李 翔 羅良平 萬以葉 姜 莉

雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床研究

李 翔 羅良平 萬以葉 姜 莉

目的探討雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法將57例老年晚期結(jié)直腸癌患者隨機分為試驗組(29例)和對照組(28例)。試驗組采用雷替曲塞單藥方案化療，對照組采用FOLFIRI方案化療，觀察并比較2組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果試驗組與對照組的客觀有效率(RR)分別為13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分別為58.6%和53.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組中位無進展生存時間(PFS)分別為4.4個月和4.9個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組在惡心、嘔吐及腹瀉方面的不良反應(yīng)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論雷替曲塞單藥方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFIRI方案相當，且安全性更高，使用更方便。

老年晚期結(jié)直腸癌；雷替曲塞；二線治療

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，全球每年有超過100萬的新發(fā)病例，其中約有50%最后發(fā)展為晚期?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌的主要治療手段。老年患者因其機體機能狀態(tài)減退，并且往往合并多種基礎(chǔ)疾病，因此不能耐受強烈化療，在其一線治療疾病進展后，二線化療用藥的選擇就亟需平衡高效和低毒的關(guān)系。雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合成酶的抗腫瘤藥物，與氟尿嘧啶相比，具有較好治療效果和較輕毒性，且與氟尿嘧啶無交叉耐藥。我科采用雷替曲塞單藥方案對比FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者，取得了較好的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準

①年齡≥65歲，經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實的晚期結(jié)直腸癌，其轉(zhuǎn)移病灶不能手術(shù)切除；②以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一線化療后進展，且距末次化療結(jié)束至少間隔4周以上；③至少有1個可測量病灶；④行為狀態(tài)(PS)評分為0～2分，預(yù)計生存期≥3個月；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查顯示無化療禁忌；⑥無其他惡性腫瘤病史。

1.2 一般資料

收集2011年2月1日至2015年12月31日我科診治的57例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象，年齡65～77歲，中位年齡68歲，其中男性31例，女性26例；30例為結(jié)腸癌，27例為直腸癌；肝轉(zhuǎn)移32例，肺轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移12例，盆腔轉(zhuǎn)移13例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例。57例患者隨機分為2組：試驗組(雷替曲塞方案)29例和對照組(FOLFIRI方案)28例。2組患者性別、年齡、病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移情況等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.3 治療方法

試驗組(雷替曲塞方案)：雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，d1，每21天為1個周期。對照組(FOLFIRI方案)：CPT-11 180 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2靜脈滴注，d1；5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46～48 h，d1，d2,每14天為1個周期。應(yīng)用伊立替康前給予阿托品0.25 mg肌注預(yù)防膽堿能綜合征，2組治療前均常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑止吐治療。試驗組患者2個周期化療后評價療效，對照組患者3個周期化療后評價療效。治療過程中如出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、疾病進展或患者拒絕時治療終止。每周期化療觀察并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標

每次化療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，試驗組每完成2個周期、對照組每完成3個周期化療后全面復(fù)查影像學(xué)，對腫瘤病灶進行評價，觀察近期療效和不良反應(yīng)。

1.5 療效和不良反應(yīng)評價

所有患者近期療效按Resist標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD，無進展生存時間(PFS)指從治療開始到第1次證實疾病進展或者死亡的時間。本研究隨訪截止至2016年12月31日。

不良反應(yīng)按抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準分為0～Ⅳ度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法進行生存資料的統(tǒng)計，用Log-rank法檢驗2組生存曲線有無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

試驗組29例患者，均可評價療效，共完成118個化療周期，中位4個周期；對照組28例患者，均可評價療效，共完成132個化療周期，中位5個周期。2組有效率分別為13.8%、17.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.003，P=0.954)；2組疾病控制率分別為58.6%、53.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.148，P=0.701)。見表1。

表1 2組近期臨床療效/例

2.2 遠期療效

無進展生存時間(PFS)：2組患者均隨訪至2016年12月31日；試驗組中位無進展生存時間為4.4個月(95% CI 3.7～5.1個月)；對照組中位無進展生存時間為4.9個月(95% CI 4.3～5.5個月)，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.275，P=0.131)，見圖1。

圖1 2組中位無進展生存比較

2.3 不良反應(yīng)

57例患者均可評價不良反應(yīng)，無化療相關(guān)性死亡發(fā)生。對照組中有2例因白細胞下降、3例因腹瀉推遲化療。2組治療中及治療后的主要不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)反應(yīng)，大多為Ⅰ～Ⅱ度。試驗組和對照組Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為17.2%(5/29)和42.9%(12/28)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035)；試驗組和對照組Ⅰ～Ⅱ度腹瀉發(fā)生率分別為10.3%(3/29)和35.7%(10/28)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)，并且對照組中有3例Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，但試驗組中無Ⅲ～Ⅳ度腹瀉發(fā)生。其他不良反應(yīng)如口腔黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制等的發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有不良反應(yīng)見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

結(jié)直腸癌的主體患病人群是老年人，70%的患者年齡大于65歲。隨著人口老齡化，老年結(jié)直腸癌患者有不斷增多的趨勢，但目前我們對老年結(jié)直腸癌的治療研究尚不充分，因此，我們應(yīng)該尤其關(guān)注老年結(jié)直腸癌的診治。老年結(jié)直腸癌患者體質(zhì)弱、基礎(chǔ)疾病較多，很多老年患者因為擔心化療的不良反應(yīng)而拒絕化療，并且老年患者惡性程度相對年經(jīng)人較低，病程相對較長，因此在選擇化療方案時應(yīng)特別注意高效性、依從性和安全性之間的平衡。

近年來針對晚期結(jié)直腸癌采用化療聯(lián)合分子靶向治療，患者生存期明顯延長，生活質(zhì)量得到改善，但由于分子靶向治療價格昂貴，目前化療仍是國人的首選治療手段。一般狀況良好的晚期老年結(jié)直腸癌患者可以從化療中獲益。美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南推薦“氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康方案”作為晚期結(jié)直腸癌的一、二線標準化療方案，并且FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案與FOLFIRI方案可互為一、二線化療方案。國內(nèi)一線化療多選擇FOLFOX方案化療，F(xiàn)OLFOX方案治療失敗后，臨床常選擇FOLFIRI方案為二線治療，但其有效率只有4%～10%，PFS為2.6～3.9個月[1]，療效并不很理想。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合成酶(TS)。與5-Fu或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS 抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸，抑制TS導(dǎo)致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發(fā)揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗腫瘤活性。

國內(nèi)外多項Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究均證實，雷替曲塞對晚期結(jié)直腸癌療效確切，與5-Fu/亞葉酸鈣方案的療效相當。并且有多項臨床研究[2-4]報道，雷替曲塞的不良反應(yīng)小于氟尿嘧啶，特別是3～4度的骨髓抑制與心臟毒性。2012年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會年會結(jié)腸癌治療指南中，推薦對有心臟病風(fēng)險不適合氟尿嘧啶治療的患者使用雷替曲塞作為標準替代治療藥物。Khouri等[5]研究顯示雷替曲塞單藥治療結(jié)直腸癌的有效率為14.3%～19.7%。余嘉文的研究[6]發(fā)現(xiàn)雷替曲塞單藥二線化療的中位PFS為6.5個月，總有效率為28.6%。王佳蕾等[7]認為，雷替曲塞是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的有效治療藥物，不良反應(yīng)可耐受，和5-Fu相比不需要深靜脈置管，也不需要藥物泵持續(xù)泵入，使用更方便。目前，雷替曲塞已經(jīng)被多個國家批準為晚期結(jié)直腸癌的一線化療用藥。

本研究比較雷替曲塞單藥與FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的治療效果和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組有效率(RR)分別為13.8%和17.9%，疾病控制率(DCR)分別為58.6%和53.6%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組與對照組中位無進展生存時間(PFS)分別為4.4個月(95% CI 3.7～5.1個月)和4.9個月(95% CI 4.3～5.5個月)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.131)。但在不良反應(yīng)方面，試驗組在惡心、嘔吐及腹瀉等方面的不良反應(yīng)明顯低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組中有2例因白細胞下降、3例因腹瀉推遲化療。 另外，因為雷替曲塞僅需15 min靜脈滴注，使用更加方便，與FOLFIRI方案對比住院周期短，患者依從性更高，生活質(zhì)量更好。從上述結(jié)果可以得出，雷替曲塞單藥與FOLFIRI方案二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效相當，但因其不良反應(yīng)更輕，相比之下更適合大多數(shù)高齡、體質(zhì)差的患者。

因此，我們認為雷替曲塞單藥方案在治療一線FLOFOX方案化療失敗的老年晚期結(jié)直腸癌患者中療效不劣于FOLFIRI方案，且使用更方便，不良反應(yīng)更輕，更適合依從性不高的老年患者。

[1] Peeters M,Price TJ,Cervantes A,et al.Randomized phase Ⅲ study of panitumumab with fluorouracil,leucovorin,and irinotecan(FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(31):4706-4713.

[2] Gravalos C,Salut A,García-Girón C,et al.A randomized phase Ⅱ study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) versusoxaliplatin plus raltitrexed(TOMOX) as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Transl Oncol,2012,14(8):606-612.

[3] Barni S,Ghidini A,Coinu A,et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2014,25(10):1122-1128.

[4] Liu Y,Wu W,Hong W,et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[5] Khouri C,Guiu B,Cercueil JP,et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer:a retrospective study〔J〕.Anticancer Drugs,2010,21(6):656-661.

[6] 余嘉文.雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6(4)：18-19.

[7] 王佳蕾，李 進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗〔J〕.臨床腫瘤雜志，2012，17(1)：6-11.

ClinicalStudyofRaltitrexedasSecond-lineChemotherapyintheTreatmentofElderlyAdvancedColorectalCancer

LIXiang,LUOLiangping,WANYiye.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of raltitrexed as second-line chemotherapy for elderly advanced colorectal cancer.Methods57 elderly patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into the experiment group(29 cases)and the control group(28 cases).Patients in the experiment group

raltitrexed,the control group received chemotherapy with FOLFIRI,treatment effectiveness and adverse reactions were observed and compared.ResultsThe effective rates of the experiment group and the control group were 13.8% and 17.9%,respectively.The disease control rates of the experiment group and the control group were 58.6% and 53.6%,respectively.The median progression free survival time(mPFS) of the experiment group was 4.4 months,and mPFS of the control group was 4.9 months.There were no significant differences in the effective rates,disease control rates and median progression free survival time between the 2 groups(P>0.05).The incidence rate of gastrointestinal and diarrhea in the experiment group was significantly less than the control group(P<0.05).ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of elderly advanced colorectal cancer has similar effect as FOLFIRI regimen,and raltitrexed treatment is safer and more convenient.

Elderly advanced colorectal cancer;Raltitrexed;Second-line treatment

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1838～1841)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

姜 莉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.029

R735.3+7

A

1001-5930(2017)11-1838-04

2017-03-06

2017-04-10)

(編輯：甘艷)