邵素榮，張建榮，耿燕秋，張艷霞

甲狀旁腺全切術(shù)對血清FGF-23及炎性因子的影響

邵素榮1，張建榮2，耿燕秋2，張艷霞2

目的分析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperpar hyroidism,SHPT)患者行甲狀旁腺全切術(shù)(T-parathyroidectomy,T-PTX)前后血清成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor -23 ,FGF-23)及炎性因子的變化，并探討其變化的意義。方法選取2011-01至 2013-01武警總醫(yī)院腎內(nèi)科行T-PTX術(shù)成功的患者40例做為研究對象，術(shù)后均行普通血液透析治療，排除血液透析濾過及灌流對實驗的影響，收集其術(shù)前、術(shù)后1 d、1、3、6個月血清，對比不同時間點血清FGF23、全段甲狀旁腺激素(iPTH)和血清鈣、血磷、hsCRP檢測結(jié)果。結(jié)果(1)術(shù)后1 d及1、3、6個月血清FGF-23、iPTH、血清鈣、血磷水平明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(2)術(shù)后1 d血清hsCRP水平較術(shù)前無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后1、3、6個月血清hsCRP水平[(2.64±1.32vs20.31±8.56)mg/L、(2.16±1.08vs20.31±8.56)mg/L、(1.38±0.17vs20.31±8.56)mg/L]明顯低于術(shù)前的(11.72±5.21vs20.31±8.56)mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論T-PTX可有效降低患者血清FGF23、PTH及炎性因子水平，糾正鈣磷代謝紊亂，對減少遠期心血管事件及骨礦物質(zhì)代謝疾病有重要意義。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；成纖維細胞生長因子-23；甲狀旁腺全切除術(shù)

成纖維細胞生長因子-23 ( fibroblast growth factor- 23，F(xiàn)GF-23) 是一種重要的調(diào)磷因子，可增加尿磷的排泄。諸多研究表明，F(xiàn)GF-23在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)2期已經(jīng)明顯升高， FGF-23及炎性反應(yīng)狀態(tài)在心血管事件發(fā)生發(fā)展中起重要作用，心血管事件是CKD患者致死的首要原因。甲狀旁腺切除術(shù)是治療尿毒癥難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperpar hyroidism,SHPT)的一種安全和有效手段，臨床經(jīng)驗證實，甲狀旁腺切除術(shù)后血清PTH可迅速下降，甲狀旁腺切除術(shù)后血清FGF-23及炎性因子的變化已成為研究的主要方向。本研究主要分析SHPT患者行甲狀旁腺全切術(shù)(T-parathyroidectomy,T-PTX)前后血清FGF-23及炎性因子的變化，并探討其變化的意義，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取 2011-01至 2013 -01武警總醫(yī)院腎內(nèi)科行T-PTX的患者40例。入選標準:(1)年齡 18～75 歲；(2)診斷SHPT符合手術(shù)指征者。①SHPT伴嚴重的骨痛、異位鈣化、皮膚瘙癢、骨骼畸形等臨床癥狀；②iPTH持續(xù)大于800 pg/ml，且對藥物治療無效的持續(xù)性高鈣和高磷血癥；③超聲檢查證實，存在至少1個甲狀旁腺增大，直徑大于1 cm。排除標準:明顯感染、惡性腫瘤、骨骼相關(guān)疾病、嚴重肝功能、凝血異常、心血管疾患及不愿參加者。術(shù)后均給予積極補鈣治療避免低鈣血癥，同時均給予普通血液透析等腎衰一體化治療。

1.2 方法 入組患者術(shù)前8 h禁食、水，分別收集術(shù)前及術(shù)后1 d、1、3、6個月靜脈血4 ml，檢驗科送檢血清iPTH、鈣、磷，以及CRP等相關(guān)指標，采用全自動生化分析儀(日立7170A全自動生化分析儀)，人FGF-23試劑盒(美國Immutopics公司)。 3000 r/min離心，15 min取上清，放入-80 ℃冰箱保存，待標本收集完成監(jiān)測血清FGF-23。各項指標參考值范圍：FGF-23，20～50 pg/ml；iPTH，12～88 pg/ml；Ca，2.03～2.54 mmol/L；P，0.54～1.62 mmol/L；hsCRP，0～3 mg/L。

2 結(jié) 果

與術(shù)前比較，術(shù)后 1 d，1、3、6個月，血FGF-23、iPTH 、血鈣、血磷、CRP明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表 1)。

表1 T-PTX術(shù)前術(shù)后各時間段相關(guān)指標比較 (n=40；

注：與術(shù)前比較，①P<0.05；與術(shù)后1 d比較, ②P<0.05

3 討 論

SHPT是尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy,PTX)對于藥物治療無效的SHPT患者是安全有效且唯一的治療方式。張峰等[1]總結(jié)了67例尿毒癥SHPT患者手術(shù)治療效果顯著。FGF-23是由骨細胞分泌一種調(diào)磷因子，腎臟是主要的生理靶器官，可作用于腎臟抑制磷重吸收，甲狀旁腺亦是其另一個重要的靶器官[2]，提示FGF-23對PTH分泌有調(diào)節(jié)作用，生理狀態(tài)下，正常水平的FGF-23對異位鈣化和血管疾病具有保護作用，而早在慢性腎臟病(CKD)2期患者外周血FGF-23異常升高，并與磷和鈣磷乘積呈顯著正相關(guān)[3]，升高的FGF-23參與SHPT形成，并與左室肥厚及血管鈣化相關(guān)。張瑾等[4]研究提示血清FGF23 水平與中晚期慢性腎臟病患者頸動脈粥樣硬化呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。研究證實，35%～65%維持性血透患者呈現(xiàn)慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)狀態(tài)，伴有炎性因子升高, 微炎性反應(yīng)與血管疾病發(fā)生率及其他所有并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，是影響透析患者預(yù)后的重要危險因素之一[5]。因此，降低血清FGF23、PTH、糾正鈣磷代謝紊亂及改善炎性反應(yīng)狀態(tài)對緩解SHPT患者病情，提高生活質(zhì)量及降低心血管事件的發(fā)生發(fā)展具有至關(guān)重要的意義。

FGF-23是成纖維細胞生長因子(FGFs)的家族成員，通過促進尿磷排泄，調(diào)節(jié)血磷和活性維生素D在體內(nèi)的平衡。FGF-23使近端腎小管Na/PiⅡ或Na/PiⅡc表達下降，達到對尿磷的調(diào)節(jié)的作用[6]。FGF-23水平影響心血管事件(CVD)發(fā)生發(fā)展的機制目前尚未知。ArMORR研究示，去除磷、PTH水平等干擾因素，高水平FGF-23個體的病死率約是低水平個體的6倍，因此，F(xiàn)GF-23是較血PTH、血磷預(yù)測病死率更為有力的證據(jù)[7]?？梢奆GF-23水平腎臟病患者病情進展、SHPT、左心室肥厚和心血管事件發(fā)生、發(fā)展及病死率的獨立危險因素，因此，降低FGF-23水平，對于降低腎臟病患者病死率意義深遠。當(dāng)腎病患者合并SHPT后，增生的甲狀旁腺會分泌過量的甲狀旁腺激素，高水平的PTH可加重患者的鈣磷代謝紊亂，產(chǎn)生腎性骨病，導(dǎo)致異位鈣化，甚至使患者產(chǎn)生促紅細胞生成素抵抗等。有報道PTH升高與發(fā)生心力衰竭、心血管死亡增加有關(guān)[8-10]，血清PTH>600 pg/ml，全因死亡風(fēng)險增加21%[11]。本研究結(jié)果提示甲狀旁腺切除術(shù)后1 d、1、3、6個月血清FGF23、PTH水平較術(shù)前明顯下降，有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后血清PTH迅速下降原因與甲狀旁腺切除后，無甲狀旁腺細胞分泌PTH有關(guān)，血清FGF-23與PTH同時下降提示FGF23對PTH存在調(diào)節(jié)作用，具體機制不明，可能鈣磷水平變化、FGF-23與PTH負反饋調(diào)節(jié)解除及甲狀旁腺細胞對FGF23抵抗性消失相關(guān)。過低PTH水平可能出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)運功能降低或無動力性骨病。有研究報道PTH過低不僅不能提高生存率，還可能增加死亡風(fēng)險， 甲狀旁腺全切術(shù)切除所有甲狀旁腺組織后，甲狀旁腺激素合成受影響，本研究患者隨訪6個月，未見無動力性骨病和難治性骨軟化的發(fā)生，遠期發(fā)生率尚需在隨訪中進一步觀察。

SHPT發(fā)生機制復(fù)雜,主要為低血鈣、高血磷、活性維生素缺乏及其受體減少、鈣敏感受體表達下調(diào)、甲狀旁腺素作用抵抗等，鈣磷代謝在SHPT發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，高磷血癥在維持性血液透析患者中廣泛存在，患者血磷水平每增加1 mg/dl,其全因死亡風(fēng)險相應(yīng)增加18%，心血管死亡風(fēng)險增加10%[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SHPT術(shù)后1 d、1、3、6個月鈣磷水平較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后6個月與術(shù)后1 d相比血鈣升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后1 d血鈣下降明顯，有發(fā)生嚴重低鈣血癥可能，出現(xiàn)暫時的低鈣血癥，經(jīng)積極補鈣及監(jiān)測，6個月內(nèi)血鈣維持正常水平，血清磷術(shù)后1 d即降至正常，術(shù)后6個月與之相比無統(tǒng)計學(xué)差異，血磷穩(wěn)定，對于維持血鈣、PTH水平的穩(wěn)定有一定意義。微炎性反應(yīng)是一種由非病原微生物感染引起的低強度、慢性持續(xù)性、非顯性的炎性反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性反應(yīng)標志蛋白及炎性因子的輕度持續(xù)增高。慢性腎臟病可以導(dǎo)致炎性反應(yīng)應(yīng)答，使機體處于微炎性反應(yīng)狀態(tài)[13]，長期腎臟替代治療可加速炎性反應(yīng)進展[14]。文獻[15]對炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α在血液透析患者中急慢性反應(yīng)中的作用做了相關(guān)分析研究。

C-反應(yīng)蛋白作為炎性反應(yīng)蛋白，已被大多學(xué)者公認為是慢性炎性反應(yīng)產(chǎn)生的標志物。hs-CRP和CRP測定的都是C反應(yīng)蛋白，hs-CRP可使得低濃度CRP的測定更加準確，能更早更好地反映CKD患者存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)。微炎性反應(yīng)與腎衰竭患者營養(yǎng)狀態(tài)、血管疾病發(fā)生率密切相關(guān)，是決定腎衰竭患者預(yù)后的重要因素[16]。CRP是血液透析患者心血管疾病死亡的獨立危險因素[17]。本研究表明，tPTX術(shù)后1 d，血清CRP下降不明顯，可能與CRP代謝相關(guān)，術(shù)后1個月之后，血清CRP明顯下降，提示機體SHPT的發(fā)生對微炎性反應(yīng)狀態(tài)有促進作用，至于血清FGF23、PTH及鈣磷水平與炎性反應(yīng)的相關(guān)性需在以后的研究中進一步證實，白細胞介素(interleukin，IL)-I、IL-6、TNF_α參與炎性反應(yīng)急性時相反應(yīng)的因子術(shù)前術(shù)后的變化尚需進一步研究。

綜上所述，T-PTX是治療尿毒癥患者SHPT的一種有效方法，可迅速降低患者血清FGF23、PTH及血清鈣磷水平，減輕患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)，對于緩解患者臨床表現(xiàn)，提高生活質(zhì)量具有立竿見影的效果，遠期對于降低心血管事件發(fā)生，降低病死率意義重大；然而對于術(shù)后復(fù)發(fā)、低鈣血癥發(fā)生及無動力性骨病和難治性骨軟的發(fā)生還需積極預(yù)防。

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EffectsofparathyroidectomyonserumFGF-23andinflammatoryfactorsinpatientswithSHPT

SHAO Surong1,ZHANG Jianrong2,GENG Yanqiu2, and ZHANG Yanxia2.

1. Department of Nephrology, Shijingshan Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China; 2. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo analyze the changes of serum fibroblast growth factor -23 (FGF-23) and inflammatory factors of secondary hyperparathyroidism (SHPT) patients who had undergone total parathyroidectomy, and explore the significance of these changes.MethodsForty SHPT patients treated with T-PTX between January 2011 and January 2013 in the Department of Nephrology, Armed Police General Hospital, were enrolled in this study. Each patient was given hemodialysis. Serum FGF -23, parathyroid hormone (PTH), calcium(Ca), phosphorus (P) and high sensitivity reactive protein (hsCRP) obtained during the preoperative, postoperative and follow-up periods were collected and compared.Results(1)Serum levels of FGF-23, PTH, Ca, P, and hsCRP decreased significantly one day, one month, three months and 6 months after PTX (P<0.05). (2)Levels of serum hsCRP decreased one day after PTX, but not significantly. Serum hsCRP was (20.31±8.56)mg/L before PTX, and was (11.72±5.21) mg/L, (2.64±1.32) mg/L, and (2.16±1.08)mg/L respectively 1 month, 3 months, and 6 months after PTX (P<0.05).ConclusionsT-PTX can effectively reduce the levels of serum FGF-23, PTH and inflammatory factors, correct the disturbance of Ca and P metabolism, and reduce the incidence of long-term cardiovascular events and bone metabolism diseases.

secondary hyperparathyroidism; serum fibroblast growth factor -23;T-PTX

邵素榮，碩士研究生，醫(yī)師。

1.100043，首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院，北京市石景山醫(yī)院腎內(nèi)科；2.100039 北京，武警總醫(yī)院腎內(nèi)科

張建榮，E-mail:zhangjr0317@126.com

R582.1

(2017-02-12收稿 2017-08-15修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)