張 燕,李 煒,高凌根

冠心病合并難治性高血壓患者臨床特征及其預(yù)后

張 燕1,李 煒1,高凌根2

目的探討冠心病合并難治性高血壓患者臨床特征及其預(yù)后。方法入選1030例合并冠心病的高血壓患者，參照難治性高血壓的診斷路徑，排除引起難治性高血壓的繼發(fā)原因，收集難治性高血壓病例，可以控制的高血壓病例為對照組，了解該人群難治性高血壓臨床特征及其預(yù)后。臨床終點(diǎn)事件包括主要心血管事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中。結(jié)果在入選的1030例合并冠心病高血壓患者中有88例符合難治性高血壓診斷，現(xiàn)患率為8.5%，冠心病合并難治性高血壓組心血管事件發(fā)生率顯著高于對照組。多因素回歸分析結(jié)果提示，在校正年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、基礎(chǔ)血壓水平、內(nèi)科合并疾病、內(nèi)科用藥等危險(xiǎn)因素后，年齡(OR1.04，95%CI：1.03～1.05)、體重指數(shù)(OR1.03，95%CI：1.02～1.04)、合并糖尿病(OR1.70，95%CI：1.52～2.11)、心功能不全(OR1.25，95%CI：1.52～2.11)為冠心病患者合并難治性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論冠心病合并難治性高血壓患者較對照組發(fā)生心腦血管事件的發(fā)病率和病死率明顯增高，明確的診斷和有效的治療至關(guān)重要。

冠心??；難治性高血壓；預(yù)后

隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，高血壓患病率日益增高，目前估計(jì)中國高血壓患者2.7億[1]，控制率低，難治性高血壓是其主要因素之一。雖然有相對詳盡的診斷流程和有效的治療方法，但對我國冠心病合并難治性高血壓患者的臨床特征和預(yù)后尚不明確，可能其對心腦血管的危害更大。因此，本研究擬對冠心病合并高血壓患者參照難治性高血壓診斷流程進(jìn)行篩查，了解其發(fā)病情況、臨床特征及心腦血管事件的發(fā)生情況。

1 對象和方法

1.1 對象 入選2012-01至2014-01解放軍總醫(yī)院和武警8630部隊(duì)醫(yī)院明確診斷為冠心病合并高血壓入院患者1030例，并參照難治性高血壓診斷流程，所有患者均接受專業(yè)心內(nèi)科臨床醫(yī)師詳細(xì)問卷調(diào)查，排除因患者依從性差引起的假性難治性高血壓，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，排除白大衣高血壓，另外排除繼發(fā)性高血壓，各種繼發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2010 年中國高血壓防治指南[2]。行睡眠呼吸監(jiān)測篩查睡眠呼吸暫停綜合征、檢測血漿醛固酮、血漿腎素或者腎素活性排除原發(fā)性醛固酮增多癥，腎實(shí)質(zhì)性高血壓，應(yīng)用CT或MRI檢查篩查腎血管性高血壓，測定24 h血漿和尿腎上腺素水平及MRI篩查嗜鉻細(xì)胞瘤，并警惕精神心理因素所導(dǎo)致的難以控制的高血壓，排除以上繼發(fā)性高血壓后篩查出真正的難治性高血壓，收集以上入選對象的臨床資料，血壓控制良好的高血壓患者為對照組。常規(guī)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)和檢查結(jié)果：血常規(guī)、凝血、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶學(xué)、C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 、肌酐、血尿酸等，心電圖、24 h動(dòng)態(tài)血壓、超聲心動(dòng)圖。口服藥物主要包括抗血小板藥物(阿司匹林和或硫酸氫氯吡格雷)、利尿藥、鈣離子拮抗藥、β受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEIs)、血管緊張受體拮抗藥(ARBs)、ɑ受體拮抗藥。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病定義為冠脈造影時(shí)左主干、前降支、回旋支、右冠脈或其主要分支的血管直徑狹窄≥50%。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中國高血壓防治指南，連續(xù)3次非同日2次收縮壓≥140 mmHg 和( 或) 舒張壓≥90 mmHg，或既往明確診斷為高血壓，現(xiàn)服用降壓藥。難治性高血壓定義為在改善生活方式的基礎(chǔ)上，足量足療程(≥3個(gè)月)合理使用≥3種降壓藥物(包括利尿藥)，血壓控制仍然不達(dá)標(biāo)(≥140/90 mmHg，糖尿病或腎臟疾病患者≥140/90 mmHg)或使用4種降壓藥物才能控制的高血壓。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7. 0 mmol /L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol /L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者存在以下任何一種情況需排除：(1)年齡<18歲；(2)合并惡性腫瘤；(3)血肌酐≥267 μmol /L或腎衰竭腎功能不全；(4)孕婦；(5)免疫系統(tǒng)疾病。

1.4 終點(diǎn)事件的判定 主要終點(diǎn)事件：冠心病所致死亡，非致命性心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛，卒中；次要終點(diǎn)事件：心功能不全，穩(wěn)定性心絞痛，全因死亡和接受冠脈血運(yùn)重建。

2 結(jié) 果

本研究入選冠心病合并高血壓患者1030例，經(jīng)正規(guī)篩查排除80例假性高血壓患者，其中20例白大衣效應(yīng)，55例治療依從性差，5例口服引起高血壓的藥物；排查繼發(fā)性高血壓患者95例(呼吸睡眠暫停35例，原發(fā)性醛固酮增多癥24例，嗜鉻細(xì)胞瘤2例，Liddle綜合征2例，腎血管性高血壓32例)，最終篩查出真正的難治性高血壓88例(10.4%)，血壓控制良好高血壓患者767例。

入選冠心病合并難治性高血壓的患者和血壓控制良好的冠心病患者臨床基線資料見表1。

難治性高血壓組患者心功能不全、心房纖顫、卒中(短暫腦缺血)發(fā)生率及體重指數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)；兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病程、尿酸水平、口服醛固酮拮抗藥、ACEI/ARB情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。鈣離子拮抗藥在冠心病合并高血壓患者使用率最高。

臨床指標(biāo)RH(n=88)Non?RH(n=767)P年齡(歲)62．3±8．565．6±9．00．342男(n；%)46(52．3)377(49．2)0．426體重指數(shù)(kg/m2)27．31±3．6025．21±3．37<0．001內(nèi)科合并癥(n；%) 2型糖尿病40(45．5)301(39．3)0．156 心功能不全28(31．8)176(22．9)0．024 心房纖顫26(29．5)169(22．0)0．048 卒中/短暫性腦缺血發(fā)作31(35．2)153(19．9)<0．001 慢性阻塞性肺病/哮喘13(14．7)9(13．5)0．487高血壓病程(年)15．1±6．814．5±7．90．79124h收縮壓(mmHg)158．5±15．6136．6±15．2<0．00124h舒張壓(mmHg)91．7±14．873．2±13．4<0．001血糖(mmol/L)7．21±1．906．39±2．140．026總膽固醇(mmol/L)4．96±1．684．26±1．690．008三酰甘油(mmol/L)2．99±1．642．04±1．660．014高密度脂蛋白(mg/dl)1．21±0．661．30±0．540．648低密度脂蛋白l(mg/dl)2．57±0．732．23±0．790．006尿酸(mg/dl)332．15±113．63352．51±78．380．639口服降壓藥物情況(%) 鈣離子拮抗藥71．670．10．046 ACEI23．419．90．185 ARB24．825．10．548 α受體拮抗藥44．921．6<0．001 β受體阻滯藥38．824．9<0．001 醛固酮拮抗藥39．536．40．368

經(jīng)Logistic回歸分析提示體重指數(shù)、年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白水平升高及合并糖尿病為冠心病患者患難治性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。冠心病難治性高血壓組發(fā)生冠心病所致死亡(HR, 1.68; 95%CI,1.20～2.33;P=0.0014)、非致命性心肌梗死(HR, 1.71;95%CI,1.38～2.17;P<0.0001)、不穩(wěn)定性心絞痛(HR,1.72; 95%CI,1.41～2.08;P<0.0001)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對照組明顯增高;次要終點(diǎn)事件穩(wěn)定性心絞痛(HR,1.59;95%CI,1.42～1.79;P<0.0001)、全因死亡(HR,1.46;95%CI,1.15～4.82;P=0.0010)、冠脈血運(yùn)重建(HR,1.52;95%CI,1.32～1.78;P<0.0001)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦顯著高于對照組。見表3。

表3 冠心病難治性高血壓組與對照組臨床終點(diǎn)事件的比較

3 討 論

隨著人們生活水平的提高和社會(huì)老齡化的進(jìn)程，高血壓發(fā)病率日益增高，然而血壓控制率仍較低，難治性高血壓越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。由于難治性高血壓的診斷篩查流程比較復(fù)雜，尚無明確的流行病學(xué)資料。雖然難治性高血壓的患病率尚無精確統(tǒng)計(jì),但臨床研究提示該類患者占高血壓患者的3%～30%[3-5]。

雖然已有較多研究報(bào)道難治性高血壓的診斷和治療[6-11]，但我國冠心病患者難治性高血壓的發(fā)病及預(yù)后情況尚未見報(bào)道。本研究結(jié)果提示冠心病人群難治性高血壓的發(fā)生率為10.4%，說明冠心病患者合并難治性高血壓在臨床是比較常見的，其發(fā)生心腦血管事件較對照組明顯增加。本研究提示體重指數(shù)、年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白水平升高及合并糖尿病為冠心病患者患難治性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此針對以上臨床危險(xiǎn)因素，清淡飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、控制體重等改善生活方式有助于控制血壓，從而改善患者預(yù)后[12]。

既往文獻(xiàn)[4，13-14]報(bào)道難治性高血壓患者較血壓控制良好的高血壓患者更易發(fā)生心、腦、腎靶器官損害，其全因死亡率及心肌梗死、慢性腎功能不全、心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦明顯高于對照組。

本研究結(jié)果顯示冠心病合并難治性高血壓患者出現(xiàn)冠心病所致死亡、非致命性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對照組明顯增高;次要終點(diǎn)事件穩(wěn)定性心絞痛、全因死亡、冠脈血運(yùn)重建的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦顯著高于對照組，因此將冠心病合并難治性高血壓患者的血壓降至正常水平對改善預(yù)后至關(guān)重要。目前有多種不同機(jī)制的降壓藥物應(yīng)用于臨床，針對每個(gè)患者不同的臨床情況采用個(gè)體化的多種降壓藥物聯(lián)合治療(包括利尿藥)是控制血壓的關(guān)鍵，其中利尿藥、螺內(nèi)酯、α-β受體阻滯藥及中樞神經(jīng)拮抗藥的應(yīng)用不容忽視。在治療的過程中，要定期監(jiān)測血壓水平，保護(hù)心腦腎靶器官，根據(jù)血壓水平調(diào)整降壓藥物的種類和劑量，對于最終難以控制的高血壓患者，可采用一些非藥物性治療方法，例如，腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，該方法主要適用于腎交感神經(jīng)過度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓，但不可能徹底治愈高血壓，且臨床應(yīng)用存在爭議[15-19]，需嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，按操作規(guī)程慎重、有序開展，目前難治性高血壓仍有許多問題懸而未決，有必要繼續(xù)進(jìn)行科學(xué)、深入研究。

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報(bào)告2014》概要 [J].中國循環(huán)雜志， 2015,30(7):617-622.

[2] 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南2010 [J].中華心血管病雜志，2011，39(7)：579-616.

[3] Egan B M, Zhao Y, Axon R N,etal. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to 2008 [J]. Circulation，2011,124(9):1046-1058.

[4] Daugherty S L, Powers J D, Magid D J,etal. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients[J]. Circulation，2012,125(13):1635-1642.

[5] Persell S D. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008[J]. Hypertension，2011, 57(6):1076-1080.

[6] 孫寧玲，霍 勇，王繼光，等.難治性高血壓診斷治療中國專家共識(shí) [J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2013,21(2)：69-74.

[7] Schmieder R E，Redon J，Grassi G，etal. ESH position paper： renal denervation-an interventional therapy of resistant hypertension [J]. J Hypertens， 2012，30(5)：837-841.

[8] Bakris G L， Townsend R R， Liu M，etal. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure：results from symplicity HTN-3 [J]. J Am Coll Cardiol，2014，64(11)： 1071-1078.

[9] Rossi G P, Seccia T M, Maniero C. Drug-related hypertension and resistance to antihypertensive treatment: a call for action [J]. J Hypertens, 2011, 29(12):2295-2309.

[10] Williams B, MacDonald T M, Morant S,etal. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2):a randomised, double-blind, crossover trial[J].Lancet,2015,386(10008):2059-2068.

[11] Sternlicht H, Bakris G L. Spironolactone for resistant hypertension--hard to resist? [J].Lancet, 2015, 386(10008):2032-2034.

[12] 牟建軍，何明俊.難治性高血壓診斷治療現(xiàn)狀[J].中華高血壓雜志 2014,22(1)；87-90.

[13] Cuspidi C, Macca G, Sampieri L,etal. High prevalence of cardiac andextracardiac target organ damage in refractory hypertension[J].J Hypertens, 2001,19(11):2063-2070.

[14] Kumbhani D J, Steg P G, Cannon C P,etal. Resistant hypertension: afrequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis[J]. Eur Heart J, 2012, 34(16):1204-1214.

[15] Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，etal. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof -of-principle cohort study [J].Lancet, 2009, 373(9671): 1275-1281.

[16] Esler M D, Krum H, Schlaich M,etal. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the symplicity HTN-2randomized, controlled trial [J] . Circulation, 2012,126(25): 2976-2982.

[17] Bhatt D L,Kandzari D E,O’Neill W W,etal. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med, 2014, 370(15):1393-1401.

[18] Vink E E, Verloop W L, Bost R B,etal. The blood pressure-lowering effect of renal denervation is inversely related to kidney function[J].J Hypertens, 2014,32(10):2045-2053.

[19] Persu A, Jin Y, Azizi M,etal. Blood pressure changes after renal denervation at 10 European expert centers [J] .J Hum Hypertens,2014, 28(3):150-156.

Clinicalcharacteristicsandprognosisofpatientswithresistanthypertensionandcoronaryarterydisease

ZHANG Yan1, LI Wei1, and GAO Linggen2.

1.Department of Medicine, Hospital of Corps 8630, Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300161，China；2. Department of Comprehensive Surgery, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and prognosis of patients with resistant hypertension and coronary artery disease.MethodsWe evaluated 1030 patients with coronary artery disease. According to the currently accepted definition of resistant hypertension, the secondary causes of resistant hypertension were excluded. The primary outcome was major cardiovascular events, including fatal coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction and stroke.ResultsAmong the 1030 patients in this study, 88 (8.5%) had apparent resistant hypertension. In a multivariable model adjusting for baseline differences, the resistant hypertension group had an increased primary outcome when compared with the no apparent resistant hypertension group. A multivariate analysis showed that older age, higher BMI, a history of diabetes and chronic heart failure were independent risk factors for resistant hypertension.ConclusionsIn patients with coronary artery disease, resistant hypertension is associated with a significant increase in the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Clear diagnoses and effective treatment are of great importance.

coronary artery disease; resistant hypertension; prognosis

張 燕，本科學(xué)歷，醫(yī)師。

1.300161 天津，武警8630部隊(duì)醫(yī)院內(nèi)科；2.100853 北京，解放軍總醫(yī)院南樓臨床部綜合外科

高凌根，E-mail: gaolinggen@163.com

R541.4，R544.1

(2016-12-17收稿 2017-08-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)