朱永東 解 華 舒桂君 王 永

?？颂婺釋?duì)表皮生長(zhǎng)因子受體突變型晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察

朱永東 解 華 舒桂君 王 永

目的探討?？颂婺釋?duì)化療后表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變型晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法選取60例EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組采用常規(guī)化療干預(yù)，試驗(yàn)組在一線化療基礎(chǔ)上口服鹽酸?？颂婺崞?，125 mg，3次/d，觀察比較臨床總有效率、生存質(zhì)量評(píng)分及不良反應(yīng)差異，觀察血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)及腫瘤標(biāo)志物[鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)]含量差異。結(jié)果試驗(yàn)組總有效率(60.00%)及總控制率(86.67%)顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；生存質(zhì)量評(píng)分(123.84±32.63)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；VEGF水平(21.27±1.76)及ICAM-1水平(328.23±28.81)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；腫瘤標(biāo)志物SCC-Ag(2.56±0.32)、CEA(5.49±1.55)、CA125(21.37±1.87)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；不良反應(yīng)皮疹(16.67%)、骨髓抑制(3.33%)、腹瀉(16.28%)、口腔潰瘍(13.33%)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論埃克替尼能有效治療EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌，降低不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣。

?？颂婺?；非小細(xì)胞肺癌；EGFR；VEGF；ICAM-1

非小細(xì)胞肺癌約占晚期肺癌發(fā)生率的80%，是目前發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病具有隱蔽性，往往一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過最佳的手術(shù)治療時(shí)間[1]。但是關(guān)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究報(bào)道較少，本課題采用前瞻性研究設(shè)計(jì)方法，從就診于我院的EGFR狀態(tài)下的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，篩選出60例符合條件的患者，取得珍貴的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選病例為2014年1月至2017年1月就診于我院的60例EGFR過度表達(dá)狀態(tài)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，研究方案進(jìn)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與試驗(yàn)的患者皆簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《非小細(xì)胞肺癌》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)將符合以下條件的納入研究標(biāo)準(zhǔn)，①通過X射線或者CT確診為非小細(xì)胞肺癌中晚期；②病理組織學(xué)檢測(cè)EGFR呈現(xiàn)陽性突變；③胸外無合并其他原發(fā)性腫瘤；④血細(xì)胞分析、肝腎功能及心電圖未見明顯異常；⑤患者依從性好，不脫失，積極配合定期回訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染；②合并三級(jí)高血壓；③合并不穩(wěn)定性心臟??；④合并胃腸潰瘍；⑤合并血糖不穩(wěn)定的糖尿?。虎薰撬柙煅δ墚惓?。

將符合條件的60例試驗(yàn)對(duì)象，隨機(jī)均分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，一般資料數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比分析(例，%)

1.2 治療干預(yù)方法

對(duì)照組給予化療藥物干預(yù)：培美曲塞(批號(hào)：20140312，廠家：Eli Lilly and Company)，500 mg/m2，靜脈滴注，使用前配合肌肉注射維生素B12(批號(hào)：20150127，廠家：江蘇四環(huán)生物制藥有限公司)，1天1次，每21天為1個(gè)周期重復(fù)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。在應(yīng)用培美曲塞7 d前口服葉酸400 μg/d，持續(xù)到末次給藥后3周。

試驗(yàn)組在一線化療的基礎(chǔ)上給予口服鹽酸埃克替尼片(批號(hào)：20140913；廠家：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司)，125 mg，1次/片，3次/d，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者無法耐受時(shí)停藥，觀察30天后兩組用藥治療差異。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)《中國(guó)?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌專家共識(shí)》[3]對(duì)臨床療效進(jìn)行判斷，分為完全緩解(CR)；部分緩解(PR)；疾病穩(wěn)定(SD)；疾病進(jìn)展(PD)。有效率=CR+PR，控制率=CR+PR+SD。體力狀況評(píng)分按照PS標(biāo)準(zhǔn)(0～2分、3～5分)操作。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組干預(yù)治療前后總效率、總控制率、體力狀態(tài)評(píng)分、肺癌治療狀態(tài)評(píng)價(jià)量表評(píng)分及肺癌患者生存質(zhì)量量表評(píng)分的差異，觀察兩組患者VEGF、ICAM-1、腫瘤標(biāo)志物[鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)]的含量變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

兩組經(jīng)過治療干預(yù)后，對(duì)照組和試驗(yàn)組總有效率分別為33.33%和60.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；總控制率分別為63.33%和86.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者療效對(duì)比(例，%)

注：與對(duì)照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.2 兩組患者體力狀態(tài)評(píng)分、肺癌治療狀態(tài)評(píng)分及肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療干預(yù)前在體力狀態(tài)評(píng)分、肺癌治療狀態(tài)評(píng)分及肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)分方面無顯著差異，分別干預(yù)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的體力狀態(tài)評(píng)分分別為(74.53±11.62)和(86.27±9.25)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肺癌治療狀態(tài)評(píng)分分別為(111.77±32.62)和(137.13±21.58)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)分分別為(123.84±32.63)和(131.58±18.83)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者體力狀態(tài)評(píng)分、肺癌治療狀態(tài)評(píng)分及肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)分差異

注：與治療后對(duì)照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.3 兩組患者血漿VEGF、ICAM-1含量差異對(duì)比

兩組患者干預(yù)治療前，血漿VEGF、ICAM-1含量無顯著差異。干預(yù)后試驗(yàn)組與對(duì)照組血漿VEGF含量比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組與對(duì)照組血漿ICAM-1含量比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者血漿VEGF、ICAM-1含量比較

注：與對(duì)照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平差異對(duì)比

兩組患者治療干預(yù)前腫瘤標(biāo)志物(SCC-Ag、CEA、CA125)水平無顯著差異。分別干預(yù)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的SCC-Ag水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CEA水平比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；CA125水平比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者腫瘤標(biāo)志物SCC-Ag、CEA、CA125的差異變化

注：與對(duì)照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩種干預(yù)治療后，患者均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組在皮疹方面的不良反應(yīng)率分別為16.67%和36.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；在骨髓抑制方面的不良反應(yīng)率分別為3.33%和10.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；在腹瀉方面的不良反應(yīng)率分別為16.28%和26.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在口腔潰瘍方面的不良反應(yīng)率分別為13.33%和36.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表6。

3 討論

表6 兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的差異變化(例，%)

注：與對(duì)照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，致死率高，術(shù)后5年存活率低，約有80%的非小細(xì)胞肺癌一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)切除治療，通常只能采用放化療、靶向制劑及保守治療的方法[4]。放化療的治療手段，在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)自身傷害很大，而且副作用多，生存期短等缺點(diǎn)，積極尋找新的治療手段是當(dāng)下迫在眉睫的事情。靶向制劑是近些年來有效治療肺癌的一種方法[5]。通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其病理組織中的EGFR基因突變呈現(xiàn)過度表達(dá)狀態(tài)，在癌癥發(fā)生后敏感性升高，通過抑制EGFR基因的敏感性可以有效治療非小細(xì)胞肺癌，延長(zhǎng)患者的術(shù)后的生存期，降低放化療的不良反應(yīng)，是目前臨床上的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物[6]。?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的1種抑制EGFR基因敏感性的抗非小細(xì)胞肺癌的藥物，具有不良反應(yīng)低，患者耐受性良好的特征，可以有效延長(zhǎng)患者的術(shù)后生存期，而且價(jià)格低廉，更容易被患者接受[7]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)具有強(qiáng)效促進(jìn)血管生成作用，能夠直接參與腫瘤細(xì)胞的血管側(cè)支循環(huán)的建立，尤其是在肝癌細(xì)胞缺氧及炎癥的微環(huán)境中，致使VEGF的受體表達(dá)增多，促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)是位于細(xì)胞膜表面的跨膜糖蛋白，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[8-10]。試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組患者的血漿VEGF和ICAM-1水平均顯著下降，加用?？颂婺岷螅囼?yàn)組的下降幅度明顯高于對(duì)照組。非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物為SCC-Ag、CEA、CA125等，SCC-Ag存在于癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中，具有診斷惡性腫瘤的作用；CEA是癌組織細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有抗原特異性糖蛋白，是腫瘤廣譜性的標(biāo)志物；CA125最先在卵巢癌組織中分泌克隆的一類抗體，但是最近的研究表明SCC-Ag、CEA、CA125等標(biāo)志物均在肺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[11]。試驗(yàn)表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組的比較分析，積極治療后，SCC-Ag、CEA、CA125均明顯下降，在加用?？颂婺岬脑囼?yàn)組中，SCC-Ag、CEA、CA125的降低明顯高于對(duì)照組。兩組的隨訪結(jié)果顯示，治療干預(yù)后，患者的體力狀態(tài)評(píng)分、肺癌治療狀態(tài)評(píng)分及肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)分都有所下降，表明患者體力、生命情況在一定范圍內(nèi)逐步得以恢復(fù)，試驗(yàn)組的恢復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組。治療后，安全性的評(píng)價(jià)顯示，兩組患者都存在一定程度的不良反應(yīng)，表現(xiàn)在惡心嘔吐、皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、白細(xì)胞下降、腹瀉、口腔潰瘍等方面，尤其是在皮疹、骨髓抑制、腹瀉、口腔潰瘍方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，明顯低于化療所致的不良反應(yīng)。

綜上，臨床上加用鹽酸埃克替尼治療化療后中晚期非小細(xì)胞肺癌，具有良好療效，能夠顯著降低血漿中VEGF和ICAM-1含量水平，降低腫瘤標(biāo)志物SCC-Ag、CEA、CA125的含量水平，改善患者化療后的生命狀態(tài)和體力狀態(tài)，提高化療后的生存期，降低其毒副作用，具有較高的臨床價(jià)值，值得推廣使用。課題組選擇的小樣本、隨機(jī)、單盲、單中心的研究方法，未能客觀深入的探究機(jī)理，將會(huì)在以后的工作中進(jìn)一步細(xì)化研究方案，做出更多更高層次分析。

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ClinicalEfficacyofIcotinibforEGFRMutantAdvancedNon-smallCellLungCancer

ZHUYongdong,XIEHua,SHUGuijun,etal.

XuanchengPeople'sHospital,Xuancheng,242000

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of icotinib for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant advanced non-small cell lung cancer after chemotherapy.Methods60 patients with EGFR mutant advanced non -small cell lung cancer were randomly divided into the control group and the experimental group.The control group was treated with conventional chemotherapy,the experimental group on the basis of the control group

icotinib hydrochloride tablets,125mg,3 times/d,the clinical total effective rate,quality of life score and adverse reaction were observed,The VEGF level,intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and tumor markers [SCC-Ag),carcinoembryonic antigen (CEA),cancer antigen 125 (CA125)] were observed.ResultsThe total effective rate (60.00%) and the total control rate (86.67%) were significantly higher than those of the control group (P<0.01).The quality of life score (123.84±32.63) was significantly lower than that of the control group (P<0.05).VEGF levels (21.27±1.76) and ICAM-1 levels (328.23±28.81) were significantly lower than those of the control group (P<0.05).The levels of SCC-Ag (2.56±0.32),CEA (5.49±1.55) and CA125 (21.37±1.87) were significantly lower than those of the control group (P<0.05) Adverse reactions rash (16.67%),bone marrow suppression (3.33%),diarrhea (16.28%) and oral ulcer (13.33%) were significantly lower than those of the control group (P<0.01).ConclusionIcotinib can effectively treat EGFR mutant advanced non-small cell lung cancer,reduce adverse reactions and improve the quality of life of patients,it is worthy of clinical promotion.

Icotinib;Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor (EGFR);VEGF;ICAM-1

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1974～1977)

242000 安徽省宣城市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.018

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1974-04

2017-06-09

2017-10-26)

(編輯：吳小紅)