周建英 劉敏知 黃 暉 黃傳生

PD-L1及TGF-β在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義

周建英 劉敏知 黃 暉 黃傳生

目的探討在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中PD-L1及TGF-β表達(dá)水平，及其與NSCLC臨床病理參數(shù)和術(shù)后無病生存期(DFS)的關(guān)系。方法收集81例NSCLC標(biāo)本，采用免疫組化方法檢測術(shù)后腫瘤組織中PD-L1、PD-1、Foxp3+和TGF-β蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果81例患者中PD-L1陽性表達(dá)為46 例(56.8%)，陰性表達(dá)35 例(43.2%)。TGF-β陽性36例(44.4%),陰性45例(55.6%)。PD-1陽性33例(40.7%),陰性48例(59.3%)；Foxp3+陽性44例(54.3%),陰性37例(45.7%)。NSCLC中PD-L1蛋白表達(dá)與各臨床病理參數(shù)無明顯相關(guān)性。單因素分析發(fā)現(xiàn)T分期、TGF-β表達(dá)、PD-L1表達(dá) 影響.SCLC術(shù)后DFS，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，多因素分析發(fā)現(xiàn)T分期、TGF-β表達(dá)、PD-L1表達(dá)是影響NSCLC術(shù)后DFS的獨立因素(P<0.05)。PD-L1陽性表達(dá)組術(shù)后DFS為(21.000±1.429)個月，陰性表達(dá)組為(14.500±1.615)個月，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=6.930,P=0.008)。TGF-β陽性組PFS為(14.500±0.813)個月，陰性組為(21.000±1.639)個月，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=8.71,P=0.003)。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌中PD-L1及TGF-β蛋白是預(yù)測NSCLC術(shù)后DFS的重要指標(biāo)，且PD-L1表達(dá)越高預(yù)示術(shù)后DFS越長，而TGF-β則表達(dá)越高，預(yù)示術(shù)后DFS越短。

PD-L1；TGF-β；非小細(xì)胞肺癌；無病生存期(DFS)

原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一。全國腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010年，我國新發(fā)肺癌病60.59萬，居惡性腫瘤首位(男性首位，女性第2位)，占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%。同期，我國肺癌死亡人數(shù)為48.66萬，占惡性腫瘤死因的24.87%。而非小細(xì)胞肺癌占所有原發(fā)性肺癌病例數(shù)的80%～85%[1]。手術(shù)仍然是早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者唯一可能治愈的方法，然而，一部分肺癌患者即使經(jīng)過完全手術(shù)切除仍會復(fù)發(fā)，但臨床工作中很難預(yù)測術(shù)后患者的復(fù)發(fā)時間。本實驗運用免疫組化方法檢測術(shù)后腫瘤組織中PD-L1、PD-1、Foxp3+和TGF-β蛋白的表達(dá)水平，分析PD-L1及TGF-β與患者各項臨床指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012至2013年期間江西省腫瘤醫(yī)院手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 81例，患者術(shù)前均未接受任何形式的化療或放療。其中男性68例，女性13 例，年齡35～77歲，中位年齡60歲，按照WHO肺癌分型標(biāo)準(zhǔn)其中腺癌34例，鱗癌47例；所有手術(shù)標(biāo)本采用10%的中性福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。

1.2 病例隨訪

所有81例病例均有完整的隨訪資料并以電話、門診、住院等形式對所有病例進行隨訪，無病生存期(DFS)的計算從手術(shù)日期到疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進展導(dǎo)致患者死亡的時間。

1.3 免疫組織化學(xué)法

兔抗人PD-L1克隆抗體、兔抗人PD-1單克隆抗體、兔抗人TGF-β單克隆抗體和兔抗人Foxp3+單克隆抗體由武漢博士德公司提供。用PBS緩沖液代替一抗做空白對照。石蠟切片，常規(guī)二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，然后石蠟切片采用檸檬酸鈉緩沖液經(jīng)過微波爐進行抗原修復(fù)10 min，再用3%H2O2溶液封閉30 min以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，蒸餾水洗滌后，5%BSA封閉非特異性結(jié)合位點，于室溫孵育15 min。然后分別加入一抗，于4 ℃冰箱過夜。取出切片，加入HRP標(biāo)記的二抗，室溫下孵育 30 min，用DAB顯色，蘇木精復(fù)染,梯度酒精脫水，中性樹脂封片，光鏡觀察。

1.4 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)

每張染色片均由兩名病理醫(yī)生進行單盲評分，以細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)黃色至棕褐色顆粒為陽性顯色。PD-L1根據(jù)染色強度和陽性細(xì)胞百分比來進行評分。每張染色片均選取5 個高倍鏡視野(400×)，根據(jù)陽性細(xì)胞百分比評分:陽性細(xì)胞數(shù)≤10%為1分，10%～50%為2分，>50%為3分。根據(jù)陽性細(xì)胞染色強度記分:無色計0分，弱陽性(淡黃色)計1 分，中度陽性(棕黃色)計2分，強陽性(棕褐色)計3 分。上述兩項得分的乘積>3分為陽性。PD-1和Foxp3+陽性細(xì)胞主要為癌間質(zhì)淋巴細(xì)胞。隨機選取5個高倍視野(×400倍)，計數(shù)陽性淋巴細(xì)胞數(shù)，求其平均值作為該例PD-1和Foxp3+陽性淋巴細(xì)胞組。TGF-β陽性判斷，隨機選取5個高倍鏡視野(400×)，計數(shù)500個細(xì)胞中染色陽性細(xì)胞數(shù)，陽性細(xì)胞<20%為陰性，陽性細(xì)胞>20%為陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用率表示，不同組間比較采用χ2檢驗和Spearman等級相關(guān)分析。 生存率的組間比較采用Kaplan-Meier生存分析法及Log-rank檢驗，用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析，研究各臨床病理因素對肺癌預(yù)后的影響。所有分析均以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD-L1、PD-1、TGF-β和Foxp3+蛋白表達(dá)的免疫組化檢測結(jié)果

PD-L1蛋白 和TGF-β蛋白主要表達(dá)于肺癌細(xì)胞上。在81例非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1陽性56.8%(46/81),陰性43.2%(35/81)；TGF-β陽性44.4%(36/81),陰性 55.6%(45/81)(表1)。PD-1蛋白和Foxp3+蛋白主要表達(dá)于癌間質(zhì)淋巴細(xì)胞。在81例非小細(xì)胞肺癌中，PD-1陽性40.7%(33/81),陰性59.3%(48/81)；Foxp3+陽性54.3%(44/81),陰性45.7%(37/81)(表1)。

2.2 NSCLC中PD-L1的表達(dá)情況及患者一般資料

本組非小細(xì)胞肺癌患者共81 例，其中≤60歲46 例，>60歲35 例，有吸煙史64例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者31例。腫瘤分期中，T1～2期 63 例，T3～4期 18 例。病理分化程度中，低分化46例，中分化32例，高分化3例。在非小細(xì)胞肺癌的81例中，PD-L1蛋白表達(dá)與患者年齡、性別、吸煙史、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度、PD-1表達(dá)、TGF-β表達(dá)和Foxp3+表達(dá)無明顯相關(guān)性(表1)。

2.3 臨床病理參數(shù)與NSCLC術(shù)后DFS的關(guān)系

單因素分析:患者T分期、TGF-β表達(dá)、PD-L1表達(dá)與NSCLC患者術(shù)后DFS相關(guān)(P<0.05)；年齡、性別、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度、PD-1表達(dá)和Foxp3+表達(dá)與患者術(shù)后DFS無關(guān)(P>0.05)。多因素分析發(fā)現(xiàn):T分期、TGF-β表達(dá)、PD-L1表達(dá)與患者術(shù)后DFS有顯著相關(guān)性(P<0.05)，是影響NSCLC術(shù)后DFS的獨立因素，而PD-1表達(dá)與Foxp3+表達(dá)無相關(guān)性(P>0.05)，與NSCLC術(shù)后DFS無明顯相關(guān)性，見表2。

2.4 PD-L1和TGF-β蛋白表達(dá)與患者術(shù)后DFS的關(guān)系

對81 例患者進行Kapalan-Meier 生存曲線分析，結(jié)果顯示PD-L1陽性表達(dá)組DFS為(21.000±1.429)個月，陰性表達(dá)組為(14.500±1.615)個月，兩組差異顯著(圖1A)(χ2=6.930,P=0.008)。TGF-β 陽性組DFS為(14.500±0.813)個月，陰性組為(21.000±1.639)個月，兩組差異顯著(圖1B)(χ2=8.71,P=0.003)。

表1 PD-L1表達(dá)情況及患者一般資料/例

3 討論

圖1 PD-L1和TGF-β不同表達(dá)水平對NSCLC術(shù)后DFS的影響

TNM分類系統(tǒng)輔以組織學(xué)和遺傳學(xué)特征是目前最重要的生存預(yù)測因子，是非小細(xì)胞肺癌治療決策的重要指南。然而，即使同一個TNM分期的非小細(xì)胞肺癌患者生存時間仍存在重大差異，阻礙其預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確性[2]。因此，目前的基于臨床和病理結(jié)果的TNM分期系統(tǒng)可能已經(jīng)達(dá)到了其有用性的極限[3]。準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤可能復(fù)發(fā)的病例不僅可有助于指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的制定，而且能夠預(yù)測哪些治療可能使患者受益[4-5]，同時因為手術(shù)本身具有一定的風(fēng)險，準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤可能復(fù)發(fā)的病例也有助于選擇完整手術(shù)切除患者[6-7]。所以目前臨床急需更好的方法來判斷患者的預(yù)后以指導(dǎo)臨床決策。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤免疫學(xué)的重要研究內(nèi)容，已有研究證實腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡配體-1(Programmed death-1-ligand PD-L1)增高，同時與活化的T細(xì)胞表面的受體 PD-1 結(jié)合，傳遞負(fù)性調(diào)控信號，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的凋亡或免疫無效，從而抑制免疫免疫，進而促使腫瘤細(xì)胞的逃逸。而TGF-β的存在則可增強其抑制T細(xì)胞的功能。在本研究中通過單因素分析發(fā)現(xiàn)患者的T分期、TGF-β的表達(dá)、PD-L1的表達(dá)影響NSCLC術(shù)后DFS，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。為了排除不同因素之間的相互影響，我們把單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理特征和可能影響NSCLC術(shù)后DFS的臨床病理特征進行COX比例風(fēng)險模型預(yù)后分析,多因素分析發(fā)現(xiàn)T分期、TGF-β的表達(dá)、PD-L1的表達(dá)對DFS影響具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，是影響NSCLC術(shù)后DFS的獨立因素。

表2 NSCLC臨床病理參數(shù)與DFS 的相關(guān)性

目前已有較多文獻關(guān)于PD-L1的表達(dá)對肺癌患者預(yù)后價值的研究，關(guān)于PD-1表達(dá)的調(diào)節(jié)機制尚未完全明了，腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)在NSCLC預(yù)后的預(yù)測價值尚存在爭議。有的研究認(rèn)為 NSCLC腫瘤細(xì)胞 PD-L1 高表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)[8-9]，同時也有多項研究認(rèn)為NSCLC腫瘤細(xì)胞 PD-L1 高表達(dá)者預(yù)后好于低表達(dá)者[10-12]，這與本研究結(jié)果一致。然而，還有一些研究[13-15]認(rèn)為二者根本沒有關(guān)系。造成實驗結(jié)果差異性可能的原因在于：①PD-L1的表達(dá)水平檢測采用免疫組化(手動和自動)方法使用的是不同抗PD-L1抗體和染色方法；②采用不同的PD-L1臨界值確定PD-L1陽性表達(dá)，1%，5%和10%是最常用的臨界值；③PD-L1的表達(dá)是腫瘤免疫編輯過程中1個動態(tài)的過程[16]。所以想要闡明PD-L1對NSCLC預(yù)后的影響，一致性檢測技術(shù)、臨界值、時間點和非小細(xì)胞肺癌特定階段的組織學(xué)是必要的。更為重要的是，以往的研究表明，腫瘤組織中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、PD-L1和Foxp3+是順鉑化療反應(yīng)的重要指標(biāo)[17-18]。而本研究中納入的病例有相當(dāng)一部分病人接受了含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療，這可能也會影響研究結(jié)果。

腫瘤微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長因子β (transform ing grow th factors-B,TGF-β) 是1種多功能的多肽類細(xì)胞因子,幾乎體內(nèi)所有細(xì)胞都能產(chǎn)生 TGF-β并存在其受體。其在體內(nèi)外具有廣泛的生物學(xué)功能,包括調(diào)控細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)細(xì)胞表型等作用，然而其在腫瘤進展中的機制尚未完全闡明[19]。腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一是由于免疫系統(tǒng)抑制，而TGF-β在免疫系統(tǒng)的抑制中起著至關(guān)重要的作用，在TGF-β1基因敲除小鼠身上產(chǎn)生的嚴(yán)重自身免疫性疾病證明了這一點[20]。T細(xì)胞被認(rèn)為是TGF-β免疫抑制活性的主要靶細(xì)胞，因為TGF-β選擇性和特異性的T細(xì)胞TGFBR2切除導(dǎo)致了與TGF-β1基因敲除動物相似的自身免疫性疾病[21]，由此可以認(rèn)為T細(xì)胞中的TGF-β信號能抑制T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞分化程度。除了降低T細(xì)胞的效應(yīng)功能，TGF-β同時被認(rèn)為能有效的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和炎癥。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育及功能均在叉頭家族轉(zhuǎn)錄因子Foxp3+的控制下[22]。本研究表明TGF-β與術(shù)后NSCLC患者DFS呈負(fù)相關(guān)，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)Foxp3+與術(shù)后NSCLC患者DFS的相關(guān)性，這可能是由于Foxp3+本身并不能提示非細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，若腫瘤組織中低Foxp3+/高CD8+的患者往往有長期PFS[23]。

通過本實驗研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌中PD-L1及TGF-β蛋白是預(yù)測NSCLC術(shù)后DFS的重要指標(biāo)，PD-L1表達(dá)越高預(yù)示術(shù)后DFS越長，而TGF-β則表達(dá)越高，預(yù)示術(shù)后DFS越短,二者聯(lián)合檢測可用于預(yù)測肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)可能性，不僅可有助于指導(dǎo)輔助治療方案的制定，同時也可幫助選擇完整手術(shù)切除機會的患者，帶來生存獲益。

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ExpressionofPD-L1andTGF-βinNon-smallCellLungCancerandItsClinicalSignificance

ZHOUJianying,LIUMinzhi,HUANGHui,etal.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the expression of PD-L1 and TGF-β in non-small cell lung cancer (NSCLC)，and its relationship with clinical pathological parameters and disease free survival (DFS) of NSCLC after operation.Methods81 specimens of NSCLC were collected,Immunohistochemical method was used to detect the levels of PD-L1,PD-1,Foxp3+and TGF-β protein in tumor tissues after operation.ResultsIn 81 patients,the positive expression of PD-L1 was 46 cases(56.8%),and the negative expression was 35 cases(43.2%).TGF-β positive in 36 cases (44.4%),negative in 45 cases (55.6%).PD-1 positive in 33 cases (40.7%),negative in 48 cases (59.3%),Foxp3+positive in 44 cases (54.3%),negative in 37 cases (45.7%).The expression of PD-L1 protein in NSCLC was not significantly correlated with clinicopathological parameters.Single factor analysis Indicate that the T staging,the expression of TGF-β,and the expression of PD-L1 influenced the postoperative DFS of NSCLC,and there was a statistical difference (P<0.05),Multivariate analysis showed that the T stage,the expression of TGF-β and the expression of PD-L1 were independent factors influencing the postoperative DFS of NSCLC (P<0.05).The postoperative DFS in the PD-L1 positive expression group was (21+1.429) months,and the negative expression group was (14.500+1.615) months,and the difference between the 2 groups was statistically significant (χ2=6.930,P=0.008).In the TGF-β positive group,DFS was (14.500+0.813) months,and the negative group was (21+1.639) months,and the difference between the 2 groups was statistically significant (χ2=8.71,P=0.003).ConclusionPD-L1 and TGF-β protein in NSCLC are important indexes to predict the DFS of NSCLC,and the higher the expression of PD-L1,the longer the postoperative DFS,the higher the expression of TGF-β,the shorter the postoperative DFS.

PD-L1;TGF-beta;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Disease free survival(DFS)

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1922～1927)

江西省科技支撐計劃項目(編號：20141BBG70049)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

劉敏知

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.003

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1922-06

2017-09-15

2017-10-31)

(編輯：吳小紅)