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(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421001)

·小專(zhuān)論·

Wnt信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用研究進(jìn)展

劉麗，龍鼎新*

(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421001)

Wnt信號(hào)通路在調(diào)節(jié)生物體組織和器官的發(fā)育，對(duì)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、遷移、細(xì)胞極性有著重要的作用，Wnt信號(hào)通路在早期胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著關(guān)鍵角色作用。本文總結(jié)了Wnt信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的神經(jīng)發(fā)生、軸突導(dǎo)向、樹(shù)突發(fā)育三個(gè)方面的研究進(jìn)展，為今后研究Wnt信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用及機(jī)制提供基礎(chǔ)。

Wnt信號(hào)通路； 神經(jīng)發(fā)生； 軸突； 樹(shù)突

Wnt蛋白是一類(lèi)富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白家族，目前脊椎動(dòng)物中已確定有19種Wnt家族成員，可分為經(jīng)典Wnts和非經(jīng)典Wnts。經(jīng)典Wnts包括Wnt3a、wnt7a，非經(jīng)典包括Wnt5a、Wnt11a，它們分別激發(fā)不同下游信號(hào)途徑。Wnt信號(hào)通路對(duì)脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響已被世界各國(guó)學(xué)者所關(guān)注。本文擬從Wnt信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的神經(jīng)發(fā)生、軸突導(dǎo)向、樹(shù)突發(fā)育三個(gè)方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和表述。

1 Wnt信號(hào)通路的概述

1.1 Wnts蛋白的結(jié)構(gòu)1982年Nusse[1]率先在探討小鼠乳腺腫瘤病毒轉(zhuǎn)錄機(jī)制過(guò)程中發(fā)現(xiàn)Wnt基因，在鼠乳腺癌中發(fā)現(xiàn)一種在細(xì)胞間傳遞生長(zhǎng)和發(fā)育信號(hào)的蛋白，其編碼基因稱(chēng)為Int1[2]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該基因在正常的胚胎發(fā)育中可使果蠅表現(xiàn)無(wú)翅(Wingless)，于是將Wingless和Int1兩詞合并，稱(chēng)為Wnt1。Wnt蛋白是一種分泌型糖蛋白，Wnt蛋白家族由富含半胱氨酸的糖蛋白組成，高度保守，由350～400個(gè)氨基酸組成。目前為止，哺乳動(dòng)物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)19種Wnt蛋白。

1.2 Wnt信號(hào)通路的分類(lèi)及功能經(jīng)典信號(hào)通路(Canonical Wnt signal pathway)也稱(chēng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，當(dāng)經(jīng)典Wnt蛋白處于未被激活狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)形成的蛋白降解復(fù)合物(GSK-3β/APC/Axin)使β-catenin發(fā)生磷酸化而降解。當(dāng)經(jīng)典Wnt蛋白被激活時(shí)，Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的卷曲(FZD)受體、LRP5/6受體結(jié)合形成三元復(fù)合體，從而激活細(xì)胞內(nèi)的Dvl，Dvl則抑制GSK-3β的活性，從而抑制蛋白降解復(fù)合物(GSK-3β/APC/Axin)形成，從而阻斷細(xì)胞質(zhì)中β-catenin磷酸化和降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)不斷積累并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與細(xì)胞核中T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子復(fù)合物(TCF/LEF)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而激活下游靶基因的表達(dá)[3]。經(jīng)典信號(hào)通路與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，胚胎組織器官形態(tài)發(fā)生及神經(jīng)管的構(gòu)成有著重要的聯(lián)系[4](圖1)。

非經(jīng)典信號(hào)通路(Non-canonical Wnt signal pathway)包括Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。

Wnt/PCP信號(hào)通路：Wnt通過(guò)FZD和Dvl結(jié)合激活小G蛋白(RhoA和Rac)，而Rho和Rac激活Rho聯(lián)合蛋白激酶ROCK和JNK，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和細(xì)胞遷移作用。PCP信號(hào)通路對(duì)胚胎發(fā)育的匯聚延伸運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)管缺陷有密切的關(guān)系，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的遷移、增殖、分化有著重要的調(diào)控作用[5]。Wnt/Ca2+信號(hào)通路:Wnt激活Wnt/Ca2+非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，Wnt與細(xì)胞表面FZD受體結(jié)合，信號(hào)通過(guò)異源三聚體G蛋白來(lái)活化磷脂酶C(PLC)，增加IP3、DAG的生成，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的磷脂翻轉(zhuǎn)和激發(fā)細(xì)胞間鈣的釋放，而Ca2+作為Wnt的第二信使發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，從而積累并激活與Ca2+相關(guān)的酶，如鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性激酶II(calmoduin-dependent prodein kinase II,CaMKII)和蛋白激酶C(PKC)等，使活化T細(xì)胞核因子(Nuclear factor of activated T cells，NFAT)磷酸化并在核內(nèi)聚集,作用下游的信號(hào)通路，參與細(xì)胞的黏附等功能[6]。

圖1 Wnt信號(hào)通路圖

2 Wnt信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用

Wnt信號(hào)通路參與機(jī)體多種功能調(diào)節(jié)，包括對(duì)應(yīng)激、損傷、修復(fù)、免疫、代謝、胚胎發(fā)育、干細(xì)胞的分化、炎癥反應(yīng)、腫瘤發(fā)生發(fā)展、骨構(gòu)成等方面。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)高度復(fù)雜又高度協(xié)調(diào)的過(guò)程，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)發(fā)育中起著決定性的作用。Wnt信號(hào)通路在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中參與了神經(jīng)發(fā)生、軸突導(dǎo)向、樹(shù)突的發(fā)育等，一旦此過(guò)程中的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生了異常，將造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷，引起諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2.1 Wnt信號(hào)通路與神經(jīng)發(fā)生在哺乳動(dòng)物大腦的特定區(qū)域，內(nèi)源性的神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)可以分化成為功能性的神經(jīng)元，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為神經(jīng)發(fā)生。Wnt信號(hào)通路在調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化等神經(jīng)發(fā)生起著重要的作用。

Wnt3a在神經(jīng)發(fā)生中對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化有調(diào)控作用。在小鼠大腦皮質(zhì)層中過(guò)量表達(dá)Wnt3a時(shí)，誘導(dǎo)皮質(zhì)層的神經(jīng)祖細(xì)胞分化為神經(jīng)元，并在SVZ/IZ邊緣地方不斷積累。如果長(zhǎng)期過(guò)量表達(dá)Wnt3a，導(dǎo)致大神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異位引起皮質(zhì)層發(fā)育不良。相反的，在神經(jīng)干細(xì)胞分化的中后期，用Wnt信號(hào)通路抑制劑DKK1下調(diào)信號(hào)通路后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的產(chǎn)生受到抑制。當(dāng)敲除Wnt3a基因后，內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖和分化明顯受到抑制作用[8]。王永志[9]在胚胎海馬神經(jīng)干細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Wnt3a不僅可以促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞體外分化為神經(jīng)元，而且抑制向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。Wnt信號(hào)通路的激活引起β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中的積累，并進(jìn)入到細(xì)胞核中激活下游靶基因的表達(dá)，影響神經(jīng)細(xì)胞的分化。有研究表明[10]間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)分化為神經(jīng)元時(shí)，β-catenin表達(dá)明顯增加，Wnt信號(hào)通路受到抑制時(shí)，MSCs分化減少。而上調(diào)Wnt信號(hào)通路后，MSCs分化又明顯增加。對(duì)于成體干細(xì)胞，Wnt5a可以促進(jìn)NSCs向多巴胺能神經(jīng)元分化，調(diào)節(jié)腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育功能[11]，為神經(jīng)退行性病變疾病帕金森疾病(Parkinson’s Disease,PD)的治療提供依據(jù)。同樣，對(duì)于阿爾茲海默癥(Alzheimer Disease,AD)，Wnt信號(hào)通路功能的缺失與神經(jīng)元形成能力下降有直接相關(guān)，使AD病程加快[12]。激活該信號(hào)通路的上游Wnt配體或者抑制GSK-3，可以保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化而減少損傷[13]。

可以看出，Wnt3a激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，使β-catenin的表達(dá)增加，可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元細(xì)胞的分化，甚至抑制神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。在非經(jīng)典信號(hào)通路中Wnt5a的激活也能促進(jìn)并調(diào)節(jié)NSCs向多巴胺能神經(jīng)元增殖。綜上表明，Wnt信號(hào)通路這條多作用點(diǎn)的開(kāi)放性信號(hào)通路參與了神經(jīng)發(fā)生，對(duì)胚胎期、成年期的神經(jīng)干細(xì)胞的分化、神經(jīng)元的增殖有著重要的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中扮演著重要的角色[14]。在今后的研究中，通過(guò)進(jìn)一步了解Wnt信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及對(duì)相關(guān)疾病的抑制作用，對(duì)今后人類(lèi)相關(guān)疾病的治療有著重要的作用。

2.2 Wnt信號(hào)通路與軸突導(dǎo)向軸突導(dǎo)向指神經(jīng)元發(fā)出的軸突，在正確的位置形成突觸的過(guò)程，是神經(jīng)發(fā)育的一個(gè)分野。軸突的主要功能是將神經(jīng)沖動(dòng)由細(xì)胞體傳至其他神經(jīng)元或者效應(yīng)細(xì)胞，而Wnt信號(hào)通路對(duì)軸突導(dǎo)向起著重要的調(diào)控作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，神經(jīng)末梢的軸突分化在神經(jīng)元和靶細(xì)胞的功能連接中起著關(guān)鍵的作用。功能性神經(jīng)回路的產(chǎn)生始于神經(jīng)元分化為有極化作用的軸突，軸突的尖端有一個(gè)高度活動(dòng)的結(jié)構(gòu)叫做生長(zhǎng)錐，軸突的生長(zhǎng)、導(dǎo)向、延伸的過(guò)程中需要生長(zhǎng)錐應(yīng)細(xì)胞外的信號(hào)，并快速轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)。小腦的顆粒細(xì)胞表達(dá)Wnt7a，而Wnt7a與軸突的分支、生長(zhǎng)錐的生長(zhǎng)有重要的聯(lián)系。在體外培養(yǎng)大腦顆粒神經(jīng)元中Wnt7a的表達(dá)能夠促進(jìn)軸突微管的重構(gòu)，導(dǎo)致軸突的延伸和分支,提高突觸蛋白水平。其機(jī)制可能是Wnt7a通過(guò)抑制GSK-3β的活性，激活Wnt信號(hào)通路，影響核內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細(xì)胞骨架和軸突的生長(zhǎng)和導(dǎo)向[15]。GSK-3β的作用是抑制細(xì)胞骨架的重組，及生長(zhǎng)錐的面積和直徑，可能和延展區(qū)骨架的穩(wěn)定性缺乏有關(guān)[16]。Wnt非經(jīng)典信號(hào)通路在軸突的生長(zhǎng)和導(dǎo)向中也起著重要的調(diào)控作用。Stamateris等[17]人發(fā)現(xiàn)Ryk蛋白可以作為Wnt配體的非典型酪氨酸激酶受體來(lái)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Wnt蛋白在Ryk的引導(dǎo)下穿過(guò)中線參與脊髓的前后軸的軸突聯(lián)合，Wnt5a在軸突前后交聯(lián)處有高表達(dá)。Ryk對(duì)皮質(zhì)脊髓軸突導(dǎo)向起到重要的作用，在小鼠皮質(zhì)移植體外實(shí)驗(yàn)中，Wnt5a影響軸突Ryk的表達(dá)，而抑制Wnt5a和Ryk的相互作用，則導(dǎo)致軸突后交聯(lián)紊亂，而細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度也會(huì)受到波動(dòng)。當(dāng)敲除Ryk或者暴露于CaMKII抑制劑后，軸突的延伸和導(dǎo)向都出現(xiàn)缺陷[18]。則Wnt/Ca2+信號(hào)通路可調(diào)節(jié)皮質(zhì)脊髓的軸突生長(zhǎng)和導(dǎo)向。

可以看出，Wnt7a抑制GSK-3β，激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，而經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與細(xì)胞骨架的形成有密切聯(lián)系。Wnt5a激活非經(jīng)典Wnt/Ca2+信號(hào)通路，其機(jī)制可能是影響Ryk的表達(dá)，激活CaMKII。綜上表明，Wnt信號(hào)通路與生長(zhǎng)錐的生長(zhǎng)，軸突的生長(zhǎng)、導(dǎo)向、延伸有著密切的聯(lián)系。在今后的研究中可以通過(guò)進(jìn)一步了解Wnt信號(hào)通路對(duì)生長(zhǎng)錐生長(zhǎng)的影響，及生長(zhǎng)錐響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)的作用機(jī)制，對(duì)今后進(jìn)一步研究神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域有重要意義。

2.3 Wnt信號(hào)通路與樹(shù)突發(fā)育樹(shù)突屬于細(xì)胞突起的一種，每個(gè)神經(jīng)元可以有一個(gè)或者多個(gè)樹(shù)突，可以接受刺激并將沖動(dòng)傳入到細(xì)胞體的功能，由于神經(jīng)遞質(zhì)只能由突觸前膜釋放入突觸后膜上，所以神經(jīng)元之間興奮的傳遞只能單向。樹(shù)突的正常形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)在神經(jīng)回路的形成、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元的功能中都有著重要的作用，在多種神經(jīng)退行性疾病中都伴有因樹(shù)突的發(fā)育障礙而導(dǎo)致的神經(jīng)回路功能障礙。

樹(shù)突的形態(tài)對(duì)神經(jīng)功能和神經(jīng)回路的形成至關(guān)重要，有很多Wnt蛋白家族成員已經(jīng)被證明在樹(shù)突發(fā)育中發(fā)揮著重要作用[19]。在海馬神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)增加β-catenin的表達(dá)，樹(shù)突分支比例明顯增加。如果敲除小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞Dvl1后，發(fā)現(xiàn)樹(shù)突的分支減少，而相反的過(guò)量表達(dá)Wnt7a和Dvl1后樹(shù)突的分支明顯增加，其機(jī)制可能是通過(guò)Wnt/PCP信號(hào)通路，Wnt7a激活細(xì)胞內(nèi)的Dvl1，從而上調(diào)下游的Rho和JNK來(lái)影響細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)，促進(jìn)樹(shù)突的發(fā)育和生長(zhǎng)。在Wnt/Ca2+信號(hào)通路中，CaMKII抑制劑和鈣離子螯合劑可抑制Wnt7a來(lái)影響樹(shù)突的發(fā)育。在原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)中,Wnt5a激活Wnt/Ca2+信號(hào)通路后，作用下游的信號(hào)通路，促進(jìn)樹(shù)突的生長(zhǎng)。有趣的是，發(fā)現(xiàn)Wnt5a蛋白受體Frizzled4末端的合基序列對(duì)與樹(shù)突的形態(tài)形成有重要調(diào)節(jié)作用[20]。

神經(jīng)元具有形態(tài)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的樹(shù)突結(jié)構(gòu)，一個(gè)神經(jīng)元有一個(gè)或多個(gè)樹(shù)突，有收集信號(hào)的作用，樹(shù)突的長(zhǎng)度、數(shù)目、分支等發(fā)育情況都能影響信號(hào)的接收，從而影響著神經(jīng)回路的形成。綜上所述，Wnt信號(hào)通路的多作用點(diǎn)的開(kāi)放性信號(hào)通路參與了樹(shù)突的發(fā)育，通過(guò)激活上游的不同Wnt蛋白家族成員，從而激活下游的Rho和JNK影響細(xì)胞骨架、Frizzled4調(diào)節(jié)樹(shù)突的形態(tài)。通過(guò)進(jìn)一步了解Wnt信號(hào)通路各個(gè)作用點(diǎn)對(duì)樹(shù)突發(fā)育的影響，本文作者將更深入的探討神經(jīng)回路的形成，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供更廣闊的思路。

3 展 望

近年來(lái)，關(guān)于神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)回路方面的研究已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)之一。Wnt信號(hào)通路作為一條多環(huán)節(jié)、多作用位點(diǎn)的開(kāi)放性信號(hào)通路，在神經(jīng)系統(tǒng)中有著重要的調(diào)控作用。但是，在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)回路形成的不同階段，不同的Wnt蛋白激活不同的下游靶基因，發(fā)揮著不同的作用，通過(guò)相互協(xié)同，共同完成神經(jīng)系統(tǒng)的各項(xiàng)功能。然而，對(duì)于該信號(hào)通路相關(guān)分子如何實(shí)現(xiàn)上述調(diào)控，在細(xì)胞及分子水平上的機(jī)制研究還不甚清楚，所以，需要進(jìn)一步研究在神經(jīng)系統(tǒng)中，Wnt通路的每個(gè)組分各自的功能，及各組分的相互作用。對(duì)于有目的的干預(yù)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)回路形成，治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的靶點(diǎn)有重要的意義。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.022

2016-11-07；

2017-04-11

國(guó)家自然科學(xué)基金(81673227)；南華大學(xué)博士啟動(dòng)基金(2010XQD19).

*通訊作者，E-mail:dxlong99@163.com.

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蔣湘蓮)