王梅蕾,張志珺

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

·綜述·

快速抗抑郁藥物作用機制的研究進展

王梅蕾1,張志珺2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

抑郁癥是一類以情緒低落、快感缺失、自我評價低，并伴有認(rèn)知障礙以及睡眠、飲食障礙為主要癥狀的心境障礙，目前臨床上常用的抗抑郁劑存在一定的局限性，如治療有效率低、起效慢、出現(xiàn)治療抵制、副作用明顯等[1],這些現(xiàn)狀表明我們需要研制更為快速、有效、安全的抗抑郁藥物。近來研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體拮抗劑氯胺酮能夠產(chǎn)生快速持久的抗抑郁作用，然而它快速抗抑郁機制與經(jīng)典抗抑劑截然不同，其抗抑郁機制為研發(fā)新型抗抑郁藥物提出了一個全新的作用靶點。抑郁癥是一種由多因素引發(fā)的疾病，基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會使控制情緒和認(rèn)知的腦區(qū)體積減小，主要包括前額皮層(prefrontal cortex,PFC)和海馬，應(yīng)激可引起這些腦區(qū)神經(jīng)元萎縮、樹突分支減少、樹突棘丟失和突觸數(shù)目減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)元之間功能連接下降[2]。作者對抑郁癥的病理生理改變以及氯胺酮快速抗抑郁作用機制的研究進展作一綜述。

1 氯胺酮快速抗抑郁作用

2 氯胺酮快速抗抑郁作用機制

2.1 氯胺酮能促進突觸發(fā)生

2.2 氯胺酮提高細(xì)胞外谷氨酸濃度

2.3 氯胺酮激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)信號通路

突觸蛋白生成是氯胺酮快速抗抑郁作用過程中重要的步驟[20]。氯胺酮快速抗抑郁過程中一種酶稱為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，它的激活對突觸發(fā)生過程中涉及的蛋白表達(dá)起到根本的調(diào)節(jié)作用[21]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者PFC區(qū)域突觸蛋白減少的同時會伴隨著mTOR信號的減弱，這一發(fā)現(xiàn)再次強調(diào)了mTOR在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中的重要性[22]。為了直接證明mTOR在氯胺酮起效過程中的作用，實驗者給小鼠使用選擇性mTOR拮抗劑(雷帕霉素)，雷帕霉素可以與mTOR上的FKBP12位點相結(jié)合，破壞FKBP12與mTOR之間的相互作用，從而使mTOR不能被激活，結(jié)果顯示，使用雷帕霉素后，氯胺酮失去促進神經(jīng)元樹突生成作用，同時也不能促進突觸蛋白合成[23]。氯胺酮對抑郁模型小鼠行為學(xué)改變同樣需要激活mTOR信號通路，模型鼠使用雷帕霉素后，氯胺酮失去在糖水偏愛、強迫游泳、習(xí)得性無助、新奇食物抑制實驗中產(chǎn)生的抗抑郁效應(yīng)[18]。

2.4 氯胺酮快速抗抑郁作用需要腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)參與

研究證實，神經(jīng)元失去神經(jīng)營養(yǎng)因子作用是導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生萎縮的機制之一，BDNF是腦源性神經(jīng)生長因子家族中的一員，且是大腦中含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，它影響神經(jīng)元的生成、成熟以及存活，減少BDNF的釋放會產(chǎn)生抑郁樣行為[24]。動物研究表明，在強迫游泳實驗中，氯胺酮在使小鼠不動時間減少的同時也會提高小鼠海馬區(qū)域BDNF水平[18]。尸檢研究表明，抑郁患者死后大腦中BDNF表達(dá)水平下降[25]，抑郁患者血清中BDNF水平較正常群體下降，氯胺酮在改善重度抑郁患者癥狀的同時會伴有BDNF水平的升高[26]，且重度抑郁患者氯胺酮治療有效者血漿中BDNF水平比治療無效者升高明顯[27]。這些研究結(jié)果表明，BDNF在氯胺酮快速抗抑郁過程中有著重要的作用。在編碼BDNF時用蛋氨酸來取代纈氨酸會影響B(tài)DNF的轉(zhuǎn)運以及分泌[28]，攜帶有蛋氨酸等位基因的突變體小鼠表現(xiàn)出BDNF分泌受損、釋放減少，出現(xiàn)焦慮行為，對應(yīng)激的易感性增加[29]，然而研究報道在攜帶蛋氨酸編碼BDNF的小鼠中，氯胺酮不能產(chǎn)生快速抗抑郁作用[30]，還有報道證實，若抑郁患者攜帶有VAL66MET等位基因，氯胺酮的抗抑郁作用會發(fā)生明顯的降低[31]，這些結(jié)果揭示若阻礙BDNF的轉(zhuǎn)運、分泌會影響氯胺酮對突觸發(fā)生的影響以及其抗抑郁效應(yīng)。

3 其他潛在快速抗抑郁治療藥物

3.1 選擇性NMDA受體拮抗劑

3.2 增強AMPA受體功能的藥物

3.3 調(diào)節(jié)mGlu2/3受體

研究表明，NMDA受體拮抗劑產(chǎn)生抗抑郁作用的同時伴有細(xì)胞外谷氨酸濃度升高，提示調(diào)節(jié)谷氨酸代謝的藥物可能產(chǎn)生快速抗抑郁作用。mGluR2與mGluR3是Ⅱ型谷氨酸受體，主要分布于與抑郁相關(guān)的大腦邊緣系統(tǒng)，mGluR2受體位于突觸前神經(jīng)元的終端前區(qū)域，mGluR3受體位于突觸后神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞，這些受體能夠通過抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性從而抑制谷氨酸與其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[37]。抑制mGluR2/3受體能夠增加邊緣系統(tǒng)與PFC谷氨酸的含量。最近有報道證明，抑制mGluR2/3受體的藥物能夠增強mTOR信號以及促進突觸蛋白生成，mGluR2/3受體拮抗劑產(chǎn)生抗抑郁作用需要激活mTOR信號通路[38]。mGluR2/3受體拮抗劑與氯胺酮存在類似的作用機制，所以它也是快速抗抑郁的一種潛在藥物。

3.4 毒蕈堿受體拮抗劑

關(guān)于抑郁癥膽堿能假說提出至今已有一段時間，但直到最近才證實類膽堿能藥物可產(chǎn)生快速的抗抑郁作用。臨床試驗證實，類膽堿能藥物(莨菪堿)能產(chǎn)生快速抗抑郁作用，單次使用莨菪堿靜脈注射3 d后，抑郁癥狀能夠得到有效改善。另一研究發(fā)現(xiàn),莨菪堿對于女性的作用效果要優(yōu)于男性[38]?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，有研究者提出莨菪堿產(chǎn)生快速抗抑郁的機制是否會與氯胺酮快速抗抑郁作用的機制類似。研究結(jié)果表明,單次使用莨菪堿后能夠激活PFC區(qū)域mTOR信號通路以及促進突觸發(fā)生[39]。這些研究表明，增加谷氨酸釋放、刺激mTOR信號通路、促進突出發(fā)生是快速抗抑郁劑的共同作用機制。接下來需要研究M1～M5受體中的哪一型決定了快速抗抑郁作用，還需要研究是否是通過抑制GABA能神經(jīng)元從而使細(xì)胞外谷氨酸含量升高。

經(jīng)典抗抑郁藥物是以影響單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)為目標(biāo)，NMDA受體拮抗劑抗抑郁機制與經(jīng)典抗抑郁藥物作用機制截然不同。NMDA受體拮抗劑在mTOR信號通路中的作用以及其對突觸發(fā)生的影響使我們對快速抗抑郁治療機制的認(rèn)識發(fā)生了改變。谷氨酸是哺乳動物腦內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，突觸外谷氨酸濃度增高一方面可激活突觸前代謝性谷氨酸受體抑制突觸谷氨酸神經(jīng)傳遞，另一方面過度激活突觸外NMDA受體可引起樹突棘丟失和樹突大量萎縮。氯胺酮能通過抑制谷氨酸釋放，補償減少的谷氨酸能信號，從而激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，影響突觸蛋白表達(dá)，增加前額皮層錐體細(xì)胞樹突棘密度和功能，促進前額皮層突觸發(fā)生和結(jié)構(gòu)重塑，產(chǎn)生抗抑郁樣行為反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示，增強谷氨酸能傳遞、誘導(dǎo)突觸發(fā)生可能成為抗抑郁劑研發(fā)的新方向。重要的是氯胺酮引起細(xì)胞外谷氨酸濃度升高的作用是暫時的，但對突觸合成的影響是快速的，并且作用可以持續(xù)，避免了興奮性神經(jīng)毒性作用。NMDA受體拮抗劑抗抑郁機制的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型抗抑郁劑提供了新靶點。但是這些藥物存在一定的風(fēng)險的，特別是提高谷氨酸能的藥物，因為過度的提高谷氨酸含量會產(chǎn)生神經(jīng)毒害作用。接下來可以根據(jù)NMDA受體拮抗劑起效機制開發(fā)更加安全有效的抗抑郁藥物。

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(81402910)

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