馬馬兜兜鈴鈴酸酸疑疑云云：：治治病病良良藥藥還還是是癌癌癥癥元元兇兇

“神農(nóng)嘗百草”的傳說(shuō)表明我們的祖先試圖為解決病痛付出了巨大的努力和代價(jià)，但后人不能躺在祖宗的功勞簿上沾沾自喜，止步不前。在現(xiàn)代科技條件下，只有正視傳統(tǒng)中醫(yī)藥存在的不足與短板，才是清醒的理性表現(xiàn)；相反，漠視世界性的科學(xué)爭(zhēng)議與現(xiàn)代化標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，才是文化不自信的表現(xiàn)。

“神農(nóng)嘗百草”的傳說(shuō)表明我們的祖先試圖為解決病痛付出了巨大的努力和代價(jià)，但后人不能躺在祖宗的功勞簿上沾沾自喜，止步不前。在現(xiàn)代科技條件下，只有正視傳統(tǒng)中醫(yī)藥存在的不足與短板，才是清醒的理性表現(xiàn)；相反，漠視世界性的科學(xué)爭(zhēng)議與現(xiàn)代化標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，才是文化不自信的表現(xiàn)。

10月中旬，一篇關(guān)于馬兜鈴酸的重磅論文登上了美國(guó)權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》封面。論文稱(chēng)，在中藥里廣泛存在的馬兜鈴酸成分與肝癌有關(guān)。

結(jié)論一出，隨即引發(fā)輿論對(duì)中藥安全性的擔(dān)憂。一份含馬兜鈴屬藥材的藥品名單在網(wǎng)絡(luò)熱傳，個(gè)別自媒體稱(chēng)“含馬兜鈴酸的中藥是導(dǎo)致中國(guó)人肝癌高發(fā)的罪魁禍?zhǔn)住钡奈恼乱苍谖⑿排笥讶λ⑵痢?/p>

那么，馬兜鈴酸真的會(huì)導(dǎo)致肝癌嗎？含馬兜鈴酸的藥是否都不能吃了？傳統(tǒng)中藥又是否安全？

馬兜鈴酸風(fēng)波起

引發(fā)輿論風(fēng)波的論文題為《臺(tái)灣及更廣亞洲地區(qū)的肝癌與馬兜鈴酸及其衍生物廣泛相關(guān)》（下稱(chēng)“論文”）?！犊茖W(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志編輯以“一種草藥的黑暗面”為題推薦了這篇論文。

馬兜鈴酸是一種硝基菲類(lèi)有機(jī)酸類(lèi)化合物，天然存在于諸如馬兜鈴屬及細(xì)辛屬等馬兜鈴科植物中。含有馬兜鈴酸的植物，全世界一共有600余種。

在論文發(fā)表前，科學(xué)家們就在努力尋找證據(jù)，希望在分子層面證明馬兜鈴酸的毒性。

2013年，新加坡和中國(guó)臺(tái)灣的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸會(huì)引發(fā)泌尿道上皮癌，每百萬(wàn)基因可導(dǎo)致150個(gè)突變點(diǎn)。而英國(guó)和美國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，抽煙引發(fā)肺癌的突變點(diǎn)僅為每百萬(wàn)基因8個(gè)到10個(gè)。通過(guò)對(duì)患者全基因組/轉(zhuǎn)錄組的測(cè)序，科學(xué)家們找到了與馬兜鈴酸相聯(lián)系的突變位點(diǎn)。他們指出，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫(xiě)成T核酸，使基因在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤，并逐漸演變成癌癥。

這就好比馬兜鈴酸在犯罪現(xiàn)場(chǎng)留下了指紋——如果能在某位患者的基因組上檢測(cè)到這種“標(biāo)簽”，也就能說(shuō)明他的癌癥是馬兜鈴酸導(dǎo)致的。

10月發(fā)表的論文以同樣的方法對(duì)全世界1400多個(gè)肝癌樣本進(jìn)行了檢測(cè)，并發(fā)現(xiàn)了上述突變。其中，來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的98個(gè)樣本中，78%的患者肝癌基因中帶有馬兜鈴酸特有的“基因突變指紋”。此外，越南26個(gè)樣本中19%含馬兜鈴酸“指紋”，其他東南亞國(guó)家的9個(gè)樣本中56%有馬兜鈴酸“指紋”。而論文第一作者、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的黃偉添曾對(duì)媒體表示，這種“指紋”是唯一的，“所有（其他）已知誘變物都不會(huì)產(chǎn)生這種標(biāo)簽。”

致肝癌尚無(wú)直接證據(jù)

▲馬兜鈴春蓮花蕾（新華社/越通社）

日前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局新聞發(fā)言人說(shuō)明，根據(jù)流行病學(xué)大樣本、大數(shù)據(jù)分析，我國(guó)肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關(guān)系，尚無(wú)直接有力的數(shù)據(jù)支撐。而國(guó)內(nèi)眾多專(zhuān)家對(duì)馬兜鈴酸與肝癌之間的關(guān)聯(lián)性提出質(zhì)疑。

中國(guó)人民解放軍第三〇二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心主任、全軍中醫(yī)藥研究所所長(zhǎng)肖小河認(rèn)為，該論文提示了馬兜鈴酸或?yàn)楦伟┌l(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，但目前尚缺乏直接和確鑿的證據(jù)。他具體解釋道，首先，在該研究中，病例的服藥史不明確，患者是否服用含馬兜鈴酸相關(guān)制劑及其藥物種類(lèi)、成分含量、服用劑量、時(shí)間療程、基礎(chǔ)疾病等情況都不清楚；其次，該研究的關(guān)鍵病例數(shù)較少，取樣代表性不足，難以反映不同國(guó)家和地區(qū)肝癌發(fā)生的客觀真實(shí)性；再次，相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)缺少完整的證據(jù)鏈，馬兜鈴酸及其衍生物與相關(guān)基因突變、肝癌之間的因果關(guān)系有待進(jìn)一步證實(shí)。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員梁愛(ài)華長(zhǎng)期從事中藥安全性研究。針對(duì)馬兜鈴酸的毒性，她的團(tuán)隊(duì)用大鼠進(jìn)行過(guò)比較充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但并未觀測(cè)到對(duì)肝臟的影響。也就是說(shuō)，目前馬兜鈴酸與肝癌的相關(guān)性沒(méi)有得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支撐。

梁愛(ài)華表示，除馬兜鈴酸外，還有其他致癌物能造成該論文所描述的基因突變。在我國(guó)及亞洲部分國(guó)家和地區(qū)，乙肝是導(dǎo)致肝癌的主要誘因，這是醫(yī)學(xué)界的共識(shí)。但按照該論文邏輯，馬兜鈴酸已成為亞洲地區(qū)肝癌發(fā)生的主要因素，這顯然與現(xiàn)實(shí)情況和醫(yī)學(xué)常識(shí)相悖。此外，該研究中，臺(tái)灣的98例肝癌樣本里有88例是肝炎病毒陽(yáng)性，這些病例的肝癌是否與肝炎有關(guān)，同樣有待進(jìn)一步研究。

不久前，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院謝院生教授、陳香美院士就此事發(fā)表文章。文章稱(chēng)，該研究并沒(méi)有提供馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的直接證據(jù)，更沒(méi)有中藥導(dǎo)致肝癌的直接證據(jù)。

不止一次引發(fā)爭(zhēng)議

事實(shí)上，馬兜鈴酸曾多次引起爭(zhēng)議。20世紀(jì)90年代，比利時(shí)發(fā)生馬兜鈴酸腎毒性事件。2003年，我國(guó)多家媒體報(bào)道龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通成分含馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病，當(dāng)時(shí)的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局取消了關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)。

早在2002年，世界衛(wèi)生組織下屬的國(guó)際癌癥研究中心就將馬兜鈴酸列為“一類(lèi)致癌物”。

相關(guān)人士查閱各國(guó)監(jiān)管文件發(fā)現(xiàn)，歐盟及新加坡等地2001年到2005年間開(kāi)始禁止使用含馬兜鈴酸的草藥。美國(guó)食品和藥物管理局也曾于2011年發(fā)出警告信，要求消費(fèi)者停止使用任何含馬兜鈴酸的植物產(chǎn)品。

美國(guó)斯隆－凱特林癌癥研究所分子診斷服務(wù)負(fù)責(zé)人馬克·拉達(dá)尼一直關(guān)注馬兜鈴酸。“盡管關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)還有更多問(wèn)題需要回答，比如多大量的馬兜鈴酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例會(huì)出現(xiàn)肝癌，現(xiàn)在就暫停使用已知含馬兜鈴酸的傳統(tǒng)藥物，并通過(guò)恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序確保它不污染傳統(tǒng)藥物是謹(jǐn)慎之舉?！崩_(dá)尼說(shuō)，“（馬兜鈴酸的）風(fēng)險(xiǎn)太高了，而益處并不清楚。”

中藥使用有嚴(yán)格限定

10月30日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在其官網(wǎng)發(fā)布“含馬兜鈴屬藥材的已上市中成藥品種名單”，小兒熱咳口服液、復(fù)方蛇膽川貝散等常用藥赫然在列。對(duì)此，人們紛紛提出疑問(wèn)，含有馬兜鈴酸的藥還能吃嗎？

廣東省中醫(yī)院臨床藥劑師向俊表示，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，明確或可能含馬兜鈴酸的中藥材有朱砂蓮、天仙藤、細(xì)辛、尋骨風(fēng)、馬兜鈴、漢中防己、追風(fēng)藤、淮通、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、金耳環(huán)、烏金草、威靈仙等數(shù)十種。馬兜鈴、細(xì)辛常作止咳平喘藥，故這類(lèi)中成藥常含有馬兜鈴酸。

隨著對(duì)馬兜鈴酸毒性認(rèn)識(shí)的不斷深入，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)這些藥物的限制也在不斷加強(qiáng)。2008年，當(dāng)時(shí)的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定《含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則》，要求加強(qiáng)對(duì)相關(guān)藥物的研究和管理。目前，馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己、青木香等藥材已被禁用，含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮4種藥材的中成藥品種按處方藥管理。最新版《中國(guó)藥典》僅收錄細(xì)辛、天仙藤和馬兜鈴3種含有馬兜鈴酸的中草藥，對(duì)其使用方法也有明確限制。

以細(xì)辛為例，其馬兜鈴酸含量必須低于十萬(wàn)分之一。按照規(guī)定，病人每天服用細(xì)辛的量為2克至3克，其中馬兜鈴酸的含量不超過(guò)30微克，且馬兜鈴酸水溶性差，煎煮過(guò)程可以降低其含量。因而，病人服用的藥物中馬兜鈴酸含量極低。而任何毒性都與劑量有關(guān)。梁愛(ài)華介紹，除特異質(zhì)反應(yīng)外，藥物的毒性包括致癌性與劑量和用藥時(shí)間有關(guān)，國(guó)際上通常也是通過(guò)對(duì)有毒物質(zhì)制定限量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)保證安全性。

不過(guò)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局新聞發(fā)言人提醒患者，藥品要嚴(yán)格按照醫(yī)生處方和醫(yī)囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性風(fēng)險(xiǎn)，任何藥品都不能大劑量、長(zhǎng)時(shí)間服用。

辯證看待“是藥三分毒”

盡管不能完全證明馬兜鈴酸與肝癌的必然聯(lián)系，此次事件的發(fā)酵仍然暴露了中藥安全性問(wèn)題。香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授唐金陵認(rèn)為，這篇科學(xué)研究值得引起人們對(duì)中藥毒性的警覺(jué)，但如果就此以點(diǎn)帶面來(lái)全面否定中醫(yī)，顯然不妥當(dāng)。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院一篇署名為尹璐的文章指出，中醫(yī)從未否認(rèn)中藥的毒性，《本草綱目》就有“有大毒、有小毒、不宜久服、不作內(nèi)服”等描述。就臨床比較常用的細(xì)辛，宋代就有《本草別說(shuō)》記載“細(xì)辛不過(guò)錢(qián)”的說(shuō)明。目前老百姓的用藥亂象不僅僅存在于抗生素，對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

那么是否應(yīng)該對(duì)含馬兜鈴酸的藥材、藥物完全禁用？不少中醫(yī)藥專(zhuān)家認(rèn)為應(yīng)辯證看待藥物（包含中藥）的毒副作用，不應(yīng)矯枉過(guò)正一刀切。

上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)劉成海說(shuō)，“是藥三分毒”，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)對(duì)此早有認(rèn)識(shí)，如導(dǎo)致肝損傷的千里光堿、雷公藤甲素等，通過(guò)配伍、炮制等手段，發(fā)揮其藥性抑制其毒性。“以毒攻毒”更是中醫(yī)藥的一個(gè)特色。眾所周知砒霜是毒藥，但在治療白血病中有獨(dú)特效果。即使在西藥中，毒性很強(qiáng)而仍然廣泛應(yīng)用的藥物也不少。

對(duì)馬兜鈴酸的認(rèn)識(shí)也是如此。含馬兜鈴酸的中藥材雖然有毒性，但在減重、消水腫、治療關(guān)節(jié)炎等方面有著廣泛應(yīng)用，如果合理控制劑量，對(duì)毒副作用事先告知且嚴(yán)格監(jiān)控，完全可以解決問(wèn)題、限制其毒性。

中藥安全評(píng)價(jià)應(yīng)有章可循

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，中藥的治療雖然有效，但治療過(guò)程恰如一個(gè)黑箱子。同時(shí)，其組成成分復(fù)雜，以復(fù)方制劑居多，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確。這是中藥無(wú)法明確作用機(jī)制不良反應(yīng)的關(guān)鍵痛點(diǎn)。

▲我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)對(duì)“是藥三分毒”的道理早有認(rèn)識(shí)，會(huì)通過(guò)配伍、炮制等手段，發(fā)揮某些中藥藥性抑制其毒性（圖/東方IC）

中藥臨床試驗(yàn)難度高、基礎(chǔ)差。拿藥物毒理實(shí)驗(yàn)為例，很多情況下，中藥湯劑達(dá)到最大濃度、最大容量，仍未顯示出毒性，有些雖然出現(xiàn)一些毒性但卻不是藥物毒性，而是給藥容量太多引起的物理反應(yīng)。浙江省麗水市人民醫(yī)院醫(yī)生謝雅清等曾在2011年的一篇論文中分析了30份中藥注射劑說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)僅有4份具體描述了臨床試驗(yàn)。

盡管如此，中藥的臨床評(píng)價(jià)依然有存在的必要性。

“與西藥成分、藥效數(shù)據(jù)明確相比，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論比較宏觀?！背啥贾嗅t(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥藥理系主任曾南認(rèn)為，“我們捍衛(wèi)中醫(yī)的尊嚴(yán)，就是要堅(jiān)守科學(xué)實(shí)證的精神，就是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，描述中藥或復(fù)方的有效性和安全性，為其功能主治提供科學(xué)內(nèi)涵。”

盡管中醫(yī)藥工作者在努力利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)描述中醫(yī)藥的機(jī)理，但規(guī)范的缺失仍然為研究帶來(lái)了極大困難。

天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心主任商洪才所在的天津中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)研究所曾承擔(dān)了某種中藥的安全性評(píng)價(jià)工作。商洪才表示，在評(píng)價(jià)的過(guò)程中，“有太多不足的地方”。如缺乏相關(guān)規(guī)范的指導(dǎo)，缺乏評(píng)價(jià)規(guī)范，研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)在評(píng)價(jià)工作中無(wú)章可循；不良事件的報(bào)告缺乏規(guī)范，重要信息缺失，難以準(zhǔn)確進(jìn)行不良反應(yīng)的判別及風(fēng)險(xiǎn)因素分析。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科副主任王鳳云坦言，中藥復(fù)方配伍及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中藥現(xiàn)代化的重要內(nèi)容，中藥復(fù)方各種有效成分之間的作用及其在人體內(nèi)的作用機(jī)制目前尚不完全清楚?！瓣U明復(fù)方的作用機(jī)制和復(fù)方中的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是我們不斷探索前進(jìn)的目標(biāo)，相信通過(guò)眾多中醫(yī)藥人的不斷努力，一定可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)?！蓖貘P云說(shuō)。（本刊綜合）※