莊明鳳 馬敬斌 殷汝昌 盛方紅

?

孟魯司特咀嚼片對咳嗽變異性哮喘肺功能的影響

莊明鳳 馬敬斌 殷汝昌 盛方紅

目的 探討孟魯司特咀嚼片對咳嗽變異性哮喘肺功能的影響。方法 將72例咳嗽變異性哮喘患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組36例和對照組36例，對照組給予布地奈德霧化劑1mg/次，2次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特咀嚼片4mg/次，兩組患兒療程3個(gè)月。比較兩組患者臨床效果、肺功能及炎性因子水平變化情況。結(jié)果 治療后觀察組總有效率91.7%，顯著高于對照組77.8%(P<0.05)；與對照組比較，治療后觀察組咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及平均治療時(shí)間顯著縮短，PEF、FEV1、FVC及FEV1/FVC水平顯著提高，TNF-ɑ、IL-6、hs-CRP水平顯著降低，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；6個(gè)月后隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率5.6%顯著低于對照組22.2%(P<0.05)。結(jié)論 孟魯斯特聯(lián)合布地奈德能夠顯著提高咳嗽變異性哮喘患兒療效。

咳嗽變異性哮喘；孟魯斯特；布地奈德；肺功能；炎性細(xì)胞因子

咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma,CVA)亦稱咳嗽性哮喘，是小兒常見多發(fā)性氣道慢性炎癥疾病[1]。臨床上表現(xiàn)為不典型哮喘癥狀，是以反復(fù)性或持續(xù)性發(fā)作性慢性咳嗽為主要臨床癥狀，為一種特殊類型哮喘，易于漏診或誤診。臨床調(diào)查顯示[2]，將近55%咳嗽變異性哮喘患兒最終發(fā)展成支氣管哮喘，嚴(yán)重影響患兒的身體健康與生活質(zhì)量。由于小兒支氣管黏膜脆弱，對外界病菌感染抵抗力低，易于引起氣道炎性反應(yīng)。何邈研究證實(shí)[3]，炎性細(xì)胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在咳嗽變異性哮喘慢性炎性進(jìn)展與氣道重構(gòu)中起到重要作用。近年來，小兒咳嗽變異性哮喘發(fā)病率呈逐年上升趨勢，如何采取有效治療方法成為臨床研究的熱點(diǎn)之一[4-5]。為進(jìn)一步探討科學(xué)有效的治療方案，本研究通過應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素布地奈德治療咳嗽變異性哮喘患兒效果進(jìn)行分析，觀察肺功能及TNF-α、IL-6水、hs-CRP水平的變化情況，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)將研究成果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年1月至2015年1月于醫(yī)院收治的咳嗽變異性哮喘患兒72例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)修訂版》中關(guān)于咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②咳嗽時(shí)間持續(xù)﹥1個(gè)月，以干咳為主，常于夜間和清晨發(fā)作或加重；③最大呼氣量晝夜變異率20%以上；④患兒家屬知曉治療過程及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥；②其他原因如慢性鼻竇炎、結(jié)核、肺炎衣原體及支原體等感染引起慢性咳嗽；③嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病。將符合標(biāo)準(zhǔn)的咳嗽變異性哮喘72例患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組36例和對照組36例，其中觀察組男23例，女13例；年齡2-13歲，平均(9.1±2.3)歲；病程2個(gè)月-3年，平均(1.8±0.7)年；病因：家族過敏史11例，過敏性鼻炎5例，藥物性過敏8例，嬰兒期濕疹12例；對照組男22例，女14例；年齡3-12歲，平均(8.7±2.5)歲；病程2個(gè)月-3年，平均(1.9±0.3)年；病因：家族過敏史12例，過敏性鼻炎6例，藥物性過敏7例，嬰兒期濕疹11例。兩組患兒在性別、年齡、病程及病因等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、治療方法

入院后兩組患兒進(jìn)行相關(guān)檢查，給予吸氧、平喘、解痙、止咳、化痰、抗感染等常規(guī)治療。對照組給予布地奈德霧化劑(阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號20141015)1mg/次，2次/d，吸入治療后指導(dǎo)患兒漱口；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號20140925)4mg/次，睡前服用，1次/d。兩組患兒連續(xù)治療3個(gè)月，療程結(jié)束后，隨訪觀察6個(gè)月，住院期間指導(dǎo)患兒家長用藥方法，確保出院后持續(xù)用藥；患兒出院后定期隨訪，了解患兒用藥情況。

三、觀察指標(biāo)

①比較兩組患兒臨床癥狀改善情況，包括咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及平均治療時(shí)間；②采用英國BTL-08 SPIRO肺功能儀分別檢測治療前后兩組患兒肺功能水平變化情況，包括最大呼氣流量(PEF)、第一秒末用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC的變化情況。③兩組患兒分別于治療前后清晨空腹采集肘靜脈血5mL，室溫放置1h后以3000r/min高速離心，分離血清，取上清液，置于-70℃冰箱內(nèi)保存，待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、IL-6水平，免疫比濁法檢測hs-CRP水平，試劑盒均購自上海生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。④記錄兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生及復(fù)發(fā)情況。

四、療效評價(jià)[6]

根據(jù)臨床癥狀改善情況判定。顯效：患兒咳嗽、雙肺哮鳴音、喘息等癥狀完全消失，3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；有效：患兒咳嗽、雙肺哮鳴音、喘息等癥狀顯著改善，停藥后偶爾復(fù)發(fā)，可自行緩解；無效：患兒咳嗽、雙肺哮鳴音、喘息等癥狀無變化或加重?？傆行?顯效+有效。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者臨床療效比較

治療后觀察組總有效率91.7%顯著高于對照組77.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)院意義，P<0.05，(見表1)。

二、兩組患兒臨床癥狀改善時(shí)間比較

治療后觀察組患兒咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及平均治療時(shí)間均明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表2)。

表1 兩組患者臨床療效比較(n,%)

表2 兩組患兒臨床癥狀改善時(shí)間比較

三、兩組患兒肺功能水平變化情況

治療后兩組患兒PEF、FEV1、FVC及FEV1/FVC水平較治療前明顯提高(P<0.05)，其中觀察組PEF、FEV1、FVC及FEV1/FVC水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表3)。

四、兩組患兒治療前后TNF-ɑ、IL-6、hs-CRP水平變化情況

治療后2組患兒TNF-ɑ、IL-6、hs-CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，其中觀察組TNF-ɑ、IL-6、hs-CRP水平降低程度顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表4)。

表3 兩組患兒肺功能水平變化情況

組別n時(shí)段TNF-ɑ(μg/L)IL-6(μg/L)hs-CRP(mg/L)觀察組36治療前1.25±0.3228.07±9.022.74±0.76治療后0.73±0.2514.02±5.450.92±0.25對照組36治療前1.28±0.3526.31±9.282.77±0.65治療后0.94±0.3120.21±5.481.41±0.27t/P觀察組內(nèi)7.683/0.0007.999/0.00013.648/0.000t/P對照組內(nèi)4.363/0.0003.396/0.00011.593/0.000t/P治療后組間3.164/0.0014.468/0.0007.989/0.000

五、兩組患兒不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較

2組患者均出現(xiàn)不同程度嗜睡、惡心、口干、頭暈等不良癥狀，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；6個(gè)月后隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率5.6%顯著低于對照組22.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表5)。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

討 論

咳嗽變異性哮喘是一種以慢性咳嗽為主要臨床特征的特殊類型哮喘，為小兒慢性咳嗽的主要原因之一，發(fā)病率占小兒慢性咳嗽的28-34%左右，近年來呈逐年上升趨勢[7-8]。臨床資料調(diào)查顯示[9]，將近30%左右患兒在5年隨訪中最終發(fā)展為典型支氣管哮喘，嚴(yán)重影響患兒的身體健康，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。夏宇靖研究發(fā)現(xiàn)[10]，咳嗽變異性哮喘由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，引起氣道慢性非特異性炎癥，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。臨床研究證實(shí)[11]，多種炎性細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病過程發(fā)揮重要作用。TNF-ɑ主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌炎性因子，促進(jìn)其他炎性細(xì)胞因子分泌，加重氣道炎性反應(yīng)，誘發(fā)小兒哮喘發(fā)作。IL-6由單核巨噬細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞分泌，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化與T淋巴細(xì)胞增殖，參與氣道重塑過程。hs-CRP是肝細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，能反映炎性程度非特異性指標(biāo)?？人宰儺愋韵捎跉獾廓M窄程度、痙攣程度尚未達(dá)到引起哮喘的水平，臨床主要表現(xiàn)以持續(xù)性咳嗽為主，而無明顯喘憋、氣促等癥狀，以一種潛在的哮喘形式表現(xiàn)。在臨床實(shí)踐中常采用支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥、吸入型糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥等治療小兒咳嗽變異性哮喘，被臨床廣泛應(yīng)用，但經(jīng)治療緩解停藥后，往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)率高的缺陷[12]。

布地奈德為長效糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗過敏、抗炎作用。能有效減輕氣道炎性細(xì)胞損傷，降低氣道高反應(yīng)性；并且能阻斷花生四烯酸代謝，減少白三烯與前列腺合成，有效解除支氣管平滑肌痙攣，改善呼吸功能，緩解哮喘癥狀。但大量糖皮質(zhì)激素吸入治療后會降低患兒的依從性，而保守治療劑量往往效果不佳[13]。孟魯斯特為新一代非甾體白三烯受體拮抗劑，通過競爭性結(jié)合半胱酸受體而選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽活性，有效抑制毛細(xì)血管通透性增加與支氣管痙攣，減少氣道變應(yīng)原刺激炎性細(xì)胞因子釋放，降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能；同時(shí)還可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，療效更佳。本研究結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療總有效率91.7%顯著高于對照組77.8%(P<0.05)，提示兩者聯(lián)合治療咳嗽變異性哮喘患兒有效提高臨床療效，這與王紅娟報(bào)道相一致[14]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療咳嗽變異性哮喘患兒，臨床癥狀改善時(shí)間、肺功能改善及降低炎性細(xì)胞因子水平效果顯著。吳萍研究發(fā)現(xiàn)[15]，孟魯斯特聯(lián)合布地奈德治療小兒咳嗽變異性哮喘，能明顯改善患兒的肺功能，降低炎性細(xì)胞因子水平。此外，研究結(jié)果還表明，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，提示二者聯(lián)合治療方案具有良好的安全性；其中觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，提示孟魯斯特聯(lián)合布地奈德能有效降低咳嗽變異性哮喘患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，孟魯斯特聯(lián)合布地奈德治療咳嗽變異性哮喘患兒療效確切，有效改善臨床癥狀緩解時(shí)間，促進(jìn)肺功能改善，降低炎性因子水平，安全性好，值得推廣應(yīng)用。

[1] 冀紅,王曉浪,李曉楠，等.探討兒童咳嗽變異性哮喘的臨床特征及峰流速評估作用[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2015,36(14):40-42.

[2] Takemura M,Niimi A,Matsumoto H，et al.Clinical, physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J].Respiration，2012，83(4):308-315.

[3] 何邈,段鈞,陳光榮，等.孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒氣管炎癥的效果分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(1):43-45.

[4] Tajiri T,Niimi A,Matsumoto H，et al.Prevalence and clinical relevance of allergic rhinitis in patients with classic asthma and cough variant asthma[J].Respiration，2014，87(3):211-218.

[5] Chen D,Zhang F,Tang S，et al.A Network-Based Systematic Study for the Mechanism of the Treatment of Zhengs Related to Cough Variant Asthma[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013:595924.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.

[7] 鄔宇芬,張皓,郭艷芳，等.支氣管激發(fā)試驗(yàn)及小氣道功能檢測在咳嗽變異性哮喘診斷中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志,2015,33(4):330-333.

[8] Niimi A,Ohbayashi H,Sagara H，et al.Cough variant and cough-predominant asthma are major causes of persistent cough:a multicenter study in Japan[J].J Asthma，2013，50(9):932-937.

[9] 劉美璇,朱檸,陳小東，等.吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)對咳嗽變異性哮喘(CVA)的氣道高反應(yīng)性和誘導(dǎo)痰中炎性介質(zhì)的影響[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,40(1):76-79,87.

[10] 夏宇靖,張琴,袁艷，等.咳嗽變異性哮喘患兒氣道反應(yīng)性特點(diǎn)[J].臨床兒科雜志,2012,30(8):730-733.

[11] 馮志紅,聶秀紅.孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘的療效及誘導(dǎo)痰中炎性介質(zhì)的影響[J].臨床肺科雜志,2015,20(11):2011-2013,2014.

[12] 洪建國.咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2010,25(16):1205-1206.

[13] 鄭坤,姚欣.氨茶堿聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑在咳嗽變異性哮喘中的臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(35):3751-3752.

[14] 王紅娟,郭紅榮,鮑敏，等.孟魯司特口服聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑噴吸治療咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2015,55(31):87-89.

[15] 吳萍.肺功能檢查在小兒哮喘和咳嗽變異性哮喘中的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].河北醫(yī)學(xué),2015,21(12):2019-2021.

Effect of montelukast on lung function in treatment of children with cough variant asthma

ZHUANGMing-feng,MAJing-bin,YINRu-chang,SHENGFang-hong

PediatricsDepartment,theSecondPeople’sHospitalofLiaochengCity,Liaocheng,Shandong252600,China

Objective To investigate the effect of montelukast on lung function in treatment of children with cough variant asthma. Methods A total of 72 children with cough variant asthma were selected, and they were randomly divided into the observation group (36 cases) and the control group (36 cases). The control group was treated with budesonide atomizing agent (1mg/time, twice/d). On the basis of the control group, the observation group was treated with montelukast chewable tablets (4mg/time, bedtime, 1 time/d). The course of the two groups was all three months. The clinical results, changes of clinical symptoms, lung function and inflammatory factor were compared between the two groups. Results The observation group got a total efficiency of 91.7%, which was significantly higher than 77.8% of the control group (P<0.05). The cough relief time, cough disappeared time and average treatment time of the observation group were significantly less than those of the control group after treatment (P<0.05). The levels of PEF, FEV1, FVC and FEV1/FVC of the observation group were significantly higher than those of the control group after treatment (P<0.05). The levels of TNF-ɑ, IL-6 and hs-CRP of the observation group were significantly less than those of the control group after treatment (P<0.05). There was drowsiness, nausea, dry mouth, dizziness and other adverse symptoms occurred in the two groups during treatment, but there was no significant difference between the two groups (P>0.05). After 6 months of follow-up, the recurrence of the observation group was 5.6%, which was significantly lower than 22.2% of the control group (P<0.05). Conclusion Budesonide can significantly improve the cough variant asthma children.clinical efficacy.

cough variant asthma; montelukast; budesonide; lung function; inflammatory cytokines

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.025

252600 山東 聊城，聊城市第二人民醫(yī)院兒科

莊明鳳，E-mail：12lanleshan@163.com

2016-05-04]