張亮 周秋云 陸磊 王潔 于俊 丁紅梓

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霧化吸入阿米卡星在氣管支氣管結(jié)核患者體內(nèi)的藥物分布特點(diǎn)

張亮1周秋云1陸磊1王潔1于俊2丁紅梓1

目的 討論氣管支氣管結(jié)核( EBTB) 患者接受霧化吸入或靜滴阿米卡星治療后，氣道分泌物及血漿中阿米卡星的分布特點(diǎn)。方法 20例患者分為兩組( 每組10例) ，分別接受霧化吸入阿米卡星200 mg和靜滴阿米卡星200mg，1次/d；5天后，患者分別在治療結(jié)束后0、2、6、8、12、24 h 檢測(cè)氣道分泌物和血漿中阿米卡星的濃度。結(jié)果 霧化吸入組氣道分泌物中的藥物濃度峰值中位數(shù)為0.3836μg·mL-1(0.1725-0.5269μg·mL-1) ，血漿中藥物濃度峰值中位數(shù)為22.87μg·mL-1(15.53-30.12 μg·mL-1);靜脈給藥組氣道分泌物藥物濃度峰值中位數(shù)為0.3836μg·mg-1(0.1725-0.5269μg·mg-1)，血漿中藥物濃度峰值為22.87μg·mL-1(15.53-30.12 μg·mL-1)。結(jié)論 與靜滴相比霧化吸入阿米卡星氣道分泌物中的藥物濃度遠(yuǎn)高于常見(jiàn)的MIC，而血漿中藥物濃度卻遠(yuǎn)低于其毒性濃度，霧化吸入阿米卡星治療EBTB可能為一種安全有效的治療方法。

氣管支氣管結(jié)核；霧化吸入；藥物分布特點(diǎn)

氣管支氣管結(jié)核(end bronchi tuberculosis, EBTB)是支氣管、支氣管黏膜和黏膜下層受到結(jié)核分枝桿菌侵犯而發(fā)生的一致疾病。支氣管內(nèi)膜血液循環(huán)不充分，常規(guī)的全身給藥方式不能達(dá)到治療濃度，如增加給藥劑量會(huì)增高不良反應(yīng)發(fā)生率。所以，全身治療的基礎(chǔ)上結(jié)合霧化吸入是目前臨床上較常用的療法[1-2]。霧化吸入療法是呼吸系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的治療手段。它通過(guò)霧化裝置將藥液轉(zhuǎn)變?yōu)橹睆?- 5μm的霧粒, 能夠到達(dá)肺泡[3]。目前普遍認(rèn)為霧化吸入療效好的原因?yàn)椋孩凫F化吸入可能會(huì)提高局部的藥物濃度; ②肺部病灶處通常存在黏膜的充血水腫、壞死等小血管被破壞的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象造成局部的血液循環(huán)受限, 全身藥物到達(dá)局部的量有限; 而霧化吸入理論上可以解決這一問(wèn)題[4-6]。本研究觀察霧化吸入阿米卡星治療氣管支氣管結(jié)核后氣道分泌物和血漿中藥物分布的特點(diǎn)，從而闡明霧化吸入藥物在肺部的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

資料與方法

2015.1-2015.10入住我院結(jié)核科并診斷為氣管支氣管結(jié)核的20例患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：①無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥、繼發(fā)癥；②初始治療方案中包含阿米卡星的結(jié)核病住院患者；③男女不限，年齡介于20-70周歲；④評(píng)估患者氣道分泌物量>2mL/4h。排除如下患者：妊娠、肝腎功能不全、白細(xì)胞缺乏。

儀器與試劑

一、儀器 LC-20AB 高效液相色譜系統(tǒng)( 檢測(cè)器為SPD-M20A，日本島津)；WH-2 渦旋儀(上海滬西分析儀器廠有限公司)；Bioprap-24低溫組織勻漿機(jī)(杭州奧盛)；FB224 電子分析天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司，精度：0.1 mg)；TG1650-WS 高速離心機(jī)(上海盧湘儀)；微量移液器 (Eppendorf，德國(guó))。

二、試藥 阿米卡星標(biāo)準(zhǔn)品(純度為99.8%，Sigma Aldrich 公司，美國(guó))， 四氫呋喃(Merck，德國(guó)，色譜純)，庚烷磺酸鈉、無(wú)水硫酸鈉、磷酸二氫鈉(國(guó)藥集團(tuán)，均為分析純，中國(guó))。水為自制雙蒸水。

給藥與樣品采集

20例患者平均分為兩組，1組給予阿米卡星(上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司)200mg加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/天，平均滴注時(shí)間為147.8±11.2min；另一組給予阿米卡星200mg加入5mL生理鹽水中霧化吸入，1次/天，平均霧化時(shí)間為26.5±5.9min。兩組患者在治療前各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯差異。第5天后在靜脈滴注和霧化結(jié)束后 0、2、6、8、12和24 h 6個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)中心靜脈留取血樣2mL，3000r/min離心后取1mL血漿儲(chǔ)存; 同時(shí)，先用漱口溶液漱口，以清除口腔內(nèi)細(xì)菌后，深呼吸數(shù)次后用力咳出氣管深處的痰液于無(wú)菌集痰器內(nèi)，然后與血漿儲(chǔ)存于-70℃低溫下保存。

濃度檢測(cè)

一、色譜條件 色譜柱：Waters Xselect-HSS T3 (250mm×4.6mm,5μm)，流動(dòng)相：取庚烷磺酸鈉7.5mmol和無(wú)水硫酸鈉20.0g，加pH=3.0的磷酸緩沖液250mL和四氫呋喃15mL，用水稀釋至1000mL，柱溫：40℃，流速：1mL/min，進(jìn)樣體積100μL，檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm[7]。

二、血漿樣品檢測(cè) 取血漿樣品300 μL 放入2 mL 離心管中，渦旋混勻2min，加乙腈700 μL，旋渦混合3 min，16 000 r·min-1離心5 min，取上清液經(jīng)0.45 μm 濾膜過(guò)濾后轉(zhuǎn)移至自動(dòng)進(jìn)樣瓶，進(jìn)樣100μL檢測(cè)。

三、 分泌物樣品檢測(cè) 稱取分泌物樣品200mg，置于2.5mL 離心管內(nèi)，精密加入生理鹽水2mL，進(jìn)行勻漿，后吸取勻漿液1mL，旋渦混旋2min，12000r/min離心2min，取上清液500μL與等體積水混勻后放入自動(dòng)進(jìn)樣瓶中，進(jìn)樣100μL檢測(cè)。

結(jié) 果

一、氣道分泌物中的藥物分布

霧化吸入組濃度在霧化后即達(dá)到峰值，Cmax中位值為397.86μg·mg-1( 237.85-539.2μg·mg-1) ，以后隨著時(shí)間延長(zhǎng)，其濃度逐漸下降，24 h濃度達(dá)到最低，Cmin中位值為4.667μg·mg-1( 2.961-7.897μg·mg-1)，阿米卡星AUC0-24h為989.2 μ·hr·mL-1( 526.8-1512.4) ; 靜脈給藥組藥物濃度峰值出現(xiàn)在給藥后2h，Cmax中位值為0.09457μg·mg-1( 0.07987-0.1498μg·mg-1)，8h的濃度中位值0.07833μg·mg-1(0.06898-0.09858μg·mg-1)。8h后的濃度低于檢測(cè)限無(wú)法測(cè)得.阿米卡星AUC0-24h為3.43 μ · hr ·mL-1( 2.18-4.21)，(見(jiàn)圖1A、1B)。

圖1 氣道分泌物中阿米卡星濃度

A：霧化吸入(nebulized)；B：靜脈給藥(intravenous)

二、血漿中藥物藥物分布

霧化吸入組阿米卡星濃度峰值出現(xiàn)在霧化結(jié)束后，Cmax中位值為為0.3836μg·mL-1(0.1725-0.5269μg·mL-1)，以后隨著時(shí)間延長(zhǎng)其濃度逐漸下降，24 h濃度達(dá)到最低，Cmin中位值為0.1565μg·mL-1(0.09459-0.2172μg·mL-1)，阿米卡星AUC0-24h為3.97 μ · hr ·mL-1( 2.76-4.55) ; 靜脈給藥組藥物濃度峰值亦出現(xiàn)在給藥后，Cmax中位值為22.87μg·mL-1(15.53-30.12 μg·mL-1)。此后隨著時(shí)間其濃度逐漸下降，24 h左右藥物濃度達(dá)最低，Cmin中位值4.81μg·mL-1(1.36-8.53 μg·mL-1)。阿米卡星AUC0-24h為76.61μ·hr·mL-1( 47.72-97.87)，(見(jiàn)圖2A、2B)。

圖2 血漿中阿米卡星濃度

A：霧化吸入(nebulized)；B：靜脈給藥(intravenous)

討 論

霧化吸入使藥物可與局部組織直接接觸, 希望在不顯著改變?nèi)硌帩舛鹊那闆r下使局部藥物濃度顯著增高，直接增強(qiáng)殺菌效果, 從而增強(qiáng)療效，降低全身不良反應(yīng)。但迄今為止缺少霧化吸入藥物在氣道內(nèi)分布和代謝的研究。無(wú)法得知通過(guò)局部藥物濃度是否可以通過(guò)霧化吸入提高并維持較長(zhǎng)時(shí)間。

WHO將阿米卡星歸類為第二組抗結(jié)核藥，其抗結(jié)核療效肯定。但其缺點(diǎn)是組織穿透力弱。相關(guān)研宄表明靜脈使用時(shí)上皮細(xì)胞襯液中的藥物濃度僅為血清藥物濃度的12%和32%，而這一濃度僅大約為抗結(jié)核桿菌MIC(最低有效抑菌濃度，4-8μg·mL-1)的10倍以下[8-9]。這樣的濃度可能在病灶中難以發(fā)揮作用，從而增加治療的困難。如果可以使氣道中的藥物濃度維持在MIC值的20-200倍，就可以極大提高有效率和治愈率[10]。

從本試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，霧化吸入組中無(wú)論是血漿還是氣道分泌物中藥物都很快的達(dá)到峰濃度。由于霧化是局部給藥，氣道內(nèi)的藥物濃度在給藥的同時(shí)就達(dá)到了峰值397.86μg·mg-1，遠(yuǎn)高于常見(jiàn)的MIC，推測(cè)這可能會(huì)取得較好的臨床療效。通過(guò)圖1可以看出結(jié)束治療后數(shù)小時(shí)下降的也較快，分析可能是因?yàn)殡S著時(shí)間的延長(zhǎng)藥物逐漸透過(guò)黏膜進(jìn)入了血液；同時(shí)吸入了生理鹽水后可促進(jìn)排痰，使藥物被排出體外。對(duì)于血漿中的藥物分布來(lái)說(shuō)，由于肺泡擁有極大的表面積，吸收和進(jìn)行換氣的效率很高。所以通過(guò)霧化吸入的途徑幾乎不需要吸收過(guò)程就可以達(dá)到峰值，但是峰濃度只有0.3897μg·mL-1，遠(yuǎn)低于靜脈給藥途徑。雖然吸收的峰值較低，但由于長(zhǎng)時(shí)間不斷有藥物透過(guò)黏膜進(jìn)入血液，所以濃度下降的相對(duì)較慢。

靜脈給藥組中的氣道分泌物藥物峰濃度峰值0.09457μg·mg-1僅是霧化給藥組的1/4000，且8h后就幾乎沒(méi)有分布了。說(shuō)明通過(guò)靜脈給藥途徑很難在支氣管、支氣管黏膜和黏膜下層達(dá)到理想的分布濃度。而在15.53-30.12 μg·mL-1之間的血漿濃度也屬于正常范圍[11]。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以看出霧化吸入確是可以達(dá)到遠(yuǎn)高于全身藥物濃度的局部治療濃度。且霧化吸入抗生素也已經(jīng)被允許用于治療多重耐藥菌所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎[12-13]。但需要強(qiáng)調(diào)的是目前臨床使用的霧化吸入藥物都是靜脈用劑型，靜脈劑型的pH值、滲透壓、加入的藥用輔料等可能未必適合霧化。不排除在霧化過(guò)程中產(chǎn)生一定的刺激性或出現(xiàn)相關(guān)副作用。因此，必須要嚴(yán)密關(guān)注霧化吸入過(guò)程，最好能夠開(kāi)發(fā)出可供霧化吸入的新劑型。

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Characteristics of drug distribution of nebulized amikacin in patients with EBTB

ZHANGLiang,ZHOUQun-yun,LULei,WANGJie,YUJun,DINGHong-zi

DepartmentofPharmacy,NanjingChestHospital,Nanjing,Jiangsu210029,China

Objective To discuss the characteristics of drug distribution of amikacin in airway secretions and plasma, after receiving treatment of nebulized amikacin or intravenous amikacin in patients with EBTB. Methods 20 patients were randomly divided into two groups. The group A received nebulized amikacin 200mg, once a day, and the group B received intravenous amikacin 200mg, once a day. After 5 days, the concentration of amikacin in airway secretions and plasma was detected in 0, 2, 6, 8, 12, 24h when the treatment was finished. Results According to the nebuilized group, the median peak concentration of drug in air secretions was 0.3836μg·mg-1(0.1725-0.5269μg·mg-1), the median peak concentration of drug in plasma was 22.87μg·mL-1(15.53-30.12 μg·mL-1). According to the intravenous group, the median peak concentration of drug in air secretions was 0.3836μg·mg-1(0.1725-0.5269μg·mg-1). The median peak concentration of drug in plasma was 22.87μg·mL-1(15.53-30.12 μg·mL-1). Conclusion Compared with the intravenous group, the nebulized group has much higher concentration of amikacin in airway secretions than its usual MIC, meanwhile the concentration of plasma is far below its toxic concentration. Nebulized amikacin maybe is an effective treatment for EBTB.

EBTB; nebulized; characteristics of drug distribution

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.013

常州四藥醫(yī)院藥學(xué)研究基金(No 2014YX013)

210029 江蘇 南京，南京市胸科醫(yī)院1.藥學(xué)部、2.結(jié)核科

丁紅梓，E-mail:xkyydhz@163.com

2016-04-28]