金 鑫，郭炳彥，李擁軍

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內四科，河北 石家莊 050000)

·論著·

分泌型卷曲相關蛋白5和N末端B型利鈉肽原與慢性心力衰竭的相關性研究

金 鑫，郭炳彥，李擁軍*

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內四科，河北 石家莊 050000)

目的探討分泌型卷曲相關蛋白5(secreted frizzled-related protein 5,sFRP5)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)與慢性心力衰竭的相關性。方法將103例慢性心力衰竭患者按照美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級分為NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級3組，選取同期進行健康體檢的正常者44例為對照組。于清晨空腹抽血測定sFRP5、NT-ProBNP、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，測量血壓、身高、體質量，計算體質量指數，行心臟彩色超聲檢查，測量左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。結果與對照組相比，心力衰竭組sFRP5及NT-ProBNP水平均明顯升高；隨著心功能分級逐級遞增，sFRP5、NT-ProBNP及LVEDD逐漸升高，LVEF水平逐漸下降(P<0.05)；sFRP5、NT-ProBNP水平分別與心功能分級和LVEDD呈正相關,而與LVEF呈負相關(P<0.05)。結論sFRP5和NT-ProBNP與慢性心力衰竭嚴重程度相關，二者對心力衰竭患者的早期診斷有重要意義。

心力衰竭；利鈉肽，腦；分泌型卷曲相關蛋白5

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.001

心力衰竭是目前危害我國大眾健康最重要的公共衛(wèi)生問題之一，其患病率、致殘率及致死率極高。分泌型卷曲相關蛋白5(secreted frizzled-related protein 5,sFRP5)是分泌型卷曲相關蛋白家族(secreted frizzled-related proteins,sFRPs)中的成員之一，實驗證明分泌型卷曲相關蛋白家族可以改善心功能、縮小心肌梗死面積、延緩心肌梗死后的纖維化進程，且與炎癥、細胞凋亡、動脈硬化等疾病密切相關[1]。然而，這些多見于基礎研究，臨床相關的報道則較少。本研究檢測慢性心力衰竭的sFRP5及N末端B型利鈉肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)水平，探討其與慢性心力衰竭的相關性，旨在更有效地指導臨床實踐，報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2016年5月—2017年5月在在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院院心血管內科住院確診的慢性心力衰竭患者103例為觀察組，男性54例，女性49例，年齡43～72歲，平均(63.2±11.6)歲；基礎疾病包括冠心病29例(28.2%)，高血壓性心臟病23例(22.3%)，風濕性心臟病21例(20.4%)，擴張型心肌病17例(16.5%)，肺心病13例(12.6%)。選取同期在我院進行健康體檢的正常者44例為對照組，經體檢及實驗室檢查無心臟病依據，男性24例，女性20例,年齡41～71歲，平均(60.1±7.3)歲。2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均對本研究知情，且簽署知情同意書；本研究方案經河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會審核通過后實施。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①慢性心力衰竭診斷均符合2016年歐洲心臟病學會心力衰竭診斷與治療指南相關診斷標準[2]；②年齡40～80歲；③心力衰竭病史在12個月以上;④均經過臨床癥狀、體征、胸片、心電圖、超聲心動圖檢查確診；⑤美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；⑥經心臟超聲心動圖檢查，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%，臨床上伴有呼吸困難、心悸、活動后勞累、雙下肢水腫等相關癥狀。排除標準:急性腦血管意外、肺動脈栓塞、肝腎功能不全、免疫性疾病、腫瘤、感染、創(chuàng)傷、妊娠及近期3個月內有急性心肌梗死者。

1.3方法

1.3.1血脂、血糖、BMI和血壓監(jiān)測 由專門工作人員對所有研究對象進行身高、體質量、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)測量,測量3次，選取平均值，并計算體質量指數(body mass index,BMI)，根據2013年中國肥胖診斷標準[3]：BMI≥25為超體質量，BMI≥28為肥胖，BMI<25為正常水平。所有研究對象禁食8～12 h，于次日清晨抽取肘靜脈非抗凝血5 mL，應用全自動生物化學分析儀，采用酶法檢測總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂取蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。

1.3.2sFRP5及NT-proBNP測定 所有研究對象于次日清晨空腹狀態(tài)下(禁食、水12 h以上)抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清2 mL分別測定NT-proBNP值及sFRP5含量。sFRP5檢測采用酶聯免疫吸附測定法(美國TSZ公司試劑盒，日本西門子BEP 3全自動酶標儀)。NF-Pro-BNP檢測采用電化學發(fā)光法。

1.3.3超聲心動圖檢測 對所有入選的慢性心力衰竭患者均在入院后第2天行超聲心動圖檢查。應用GEvivid 7型彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，按照美國心臟學會、美國心臟病及超聲心動學會超聲指南規(guī)范[4]進行規(guī)范操作。同時，由2位經驗豐富的超聲科醫(yī)師完成超聲心動圖檢查，各個指標均測量2次，然后取平均值。所有研究對象取左側臥位平靜呼吸，左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)在左心室長軸切面測量。采用改良的Simpson法檢測左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數據。計量資料比較分別采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；相關性采用Pearson直線相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.14組血脂、血糖、BMI和血壓比較 4組間TG、FBG、BMI和DBP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；心力衰竭心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組TC和LDL-C水平均低于對照組，心力衰竭心功能Ⅲ級組SBP高于對照組，心力衰竭心功能Ⅳ級組低于心力衰竭心功能Ⅲ級組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

組別 例數TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FBG(mmol/L)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)對照組 444.73±1.011.79±0.672.88±1.004.91±0.6621.11±2.17123±7 75±10心力衰竭心功能Ⅱ級213.61±0.27*1.79±1.122.12±0.35*4.98±1.2022.03±7.19125±14 73±11心力衰竭心功能Ⅲ級493.68±0.54*1.78±2.432.20±0.47*4.71±1.4421.95±4.87131±12*74±9心力衰竭心功能Ⅳ級333.59±0.92*1.75±1.772.07±0.71*4.85±2.1721.41±5.33120±17#73±15F 20.4210.00411.3150.2340.3145.9160.261P 0.0000.9990.0000.8730.8150.0010.854

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與心力衰竭心功能Ⅲ級比較(SNK-q檢驗)

2.24組sFRP5和NT-ProBNP比較 心力衰竭心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組sFRP5和NT-proBNP水平均明顯高于對照組(P<0.05)；心力衰竭心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組sFRP5和NT-ProBNP水平逐漸升高，各亞組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

組別 例數sFRP5NT-ProBNP對照組 4460.79±14.17 17.09±9.53 心力衰竭心功能Ⅱ級2171.77±21.66*429.44±101.22*心力衰竭心功能Ⅲ級4984.12±12.31*#2133.78±800.63*#心力衰竭心功能Ⅳ級33101.90±24.54*#△6437.75±1722.19*#△F 36.464328.765P 0.0000.000

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與心力衰竭心功能Ⅱ級比較 △P<0.05與心力衰竭心功能Ⅲ級比較(SNK-q檢驗)

2.34組LVEF和LVEDD比較 心力衰竭組LVEF水平明顯低于對照組，LVEDD水平明顯高于對照組(P<0.05)；力衰竭心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組LVEF逐漸降低，LVEDD水平逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別 例數LVEF(%)LVEDD(mm)對照組 4463.81±10.13 42.12±7.78 心力衰竭心功能Ⅱ級2153.74±9.62*48.41±6.57*心力衰竭心功能Ⅲ級4943.57±7.10*#53.17±4.98*#心力衰竭心功能Ⅳ級3335.66±6.54*#△57.88±7.19*#△F 82.63759.572P 0.0000.000

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與心力衰竭心功能Ⅱ級比較 △P<0.05與心力衰竭心功能Ⅲ級比較(SNK-q檢驗)

2.4相關性分析 Pearson相關分析顯示，慢性心力衰竭患者sFRP5及NT-ProBNP水平分別與心功能分級、LVEDD呈正相關，而與LVEF呈負相關(P<0.05)，見表4。

表4 慢性心力衰竭患者sFRP5及NT-proBNP水平與心功能指標的關系表4 Relationship between sFRP5 and NT-proBNPlevels and cardiac function in patientswith chronic heart failure

3 討 論

心力衰竭是一種進展性、不可逆性疾病，是一種由于各種心臟性疾病導致的心功能不全綜合征，也是多種心血管疾病的終末階段。目前的治療手段尚不能治愈心力衰竭，僅能延緩病情逐漸惡化。

NT-proBNP水平隨患者心功能分級程度的加重逐級升高，是目前評估心臟功能極為重要的生物學標志物之一，其水平升高與心室容量及負荷程度成正比，敏感度和特異度高[5-6]。研究顯示NT-proBNP是心力衰竭預后的獨立預測因子[7]。本研究結果顯示，慢性心力衰竭患者NT-proBNP水平較對照組升高，心力衰竭心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組NT-ProBNP水平逐漸升高，其差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NT-proBNP水平越高，表明心功能越差。

Wnt信號通路參與調控機體免疫及細胞增殖、分化、凋亡等多種疾病的病理生理過程，是近年來腫瘤學、分子和細胞生物學方面研究的熱點[8]。越來越多的證據表明，Wnt信號通路參與了心臟重構和心力衰竭進程，認為Wnt信號通路有可能成為今后心力衰竭新的防治靶點[9-10]。sFRPs屬于分泌型糖蛋白家族，共包含sFRP1～5共5個成員,該家族的蛋白與細胞表面卷曲受體(frizzled,Fz)的Wnt結合位點有高度同源。sFRPs蛋白正是通過直接與Wnt蛋白結合或是與Fz受體競爭性結合的方式抑制Wnt信號通路的開啟，調控細胞的生物學功能。新近的研究表明，sFRP5是一種新型的抗炎脂肪細胞因子，其在動脈粥樣硬化、代謝相關性等疾病過程中發(fā)揮著保護性作用[11]。

Schumann等[12]研究sFRP1～4在心肌組織中表達，心力衰竭患者sFRP3、sFRP4 mRNA表達水平均升高，這一過程可能與β-catenin表達下降及心肌細胞凋亡相關。Askevold等[13]研究發(fā)現心力衰竭患者血清sFRP3水平明顯增加，并且sFRP3的基礎水平與心血管全因病死率顯著相關。Lin等[14]研究發(fā)現sFRP2可以通過上調基質金屬蛋白酶1及基質金屬蛋白酶13調控成年大鼠心肌成纖維細胞細胞外基質的生長及重構，從而促進心肌梗死后心力衰竭心肌的纖維化過程，之后再給予抗sFRP2抗體治療，2周后LVEF明顯增加，進而降低了心力衰竭心肌纖維化進程。此外,Felkin等[15]在心力衰竭患者恢復過程中檢測到sFRP1表達減少。有研究證明sFRP5可以在肥大的心肌細胞中表達，并且隨心肌細胞肥大程度的增加而增加[16]。以上均為sFRPs在心力衰竭細胞方面的表達情況，但多數研究數據來自動物模型，尚缺少相關臨床證據。

本研究結果顯示，隨著慢性心力衰竭患者心功能水平的逐漸升高，LVEF水平逐漸下降，LVEDD水平逐漸升高，且慢性心力衰竭患者血sFRP5及NT-proBNP水平分別與心功能分級、LVEDD呈正相關，而與LVEF呈負相關(P<0.05)。表明慢性心力衰竭患者隨著心力衰竭程度的逐漸加重，sFRP5表達也增加，心功能越差，則sFRP5值越高。但sFRP5與NT-proBNP之間是否存在一定的關系尚有待于進一步研究。

總之，sFRP5和NT-proBNP檢測方便、快捷，費用相對低，其可為心力衰竭患者心力衰竭程度及預后評估提供客觀的臨床依據，可作為篩選臨床中高危心力衰竭患者的重要指標，從而有效提高心力衰竭患者的生存率，降低其病死率和再住院率，改善其預后，提高其生活質量。

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Correlativeanalysisbetweenchangesofsecretedfrizzled-relatedprotein5andN-terminalB-typenatriureticpeptideinpatientswithchronicheartfailure

JIN Xin, GUO Bing-yan, LI Yong-jun*

(TheFourthDepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China)

ObjectiveTo explore the correlation of serum levels of secreted frizzled-related protein 5(sFRP5) and N-terminal B-type natriuretic peptide(NT-ProBNP) with chronic heart failure(CHF).MethodsOne hundred and three CHF patients with New York Heart Association(NYHA) grade Ⅱ-Ⅳ and 44 healthy controls treated were summarized. The sFRP5, NT-ProBNP, fasting blood glucose，total cholesterol, triacylglycerol, low density lipoprotein cholesterol were detected，the height, weight, body mass index, blood pressure were taken and left ventricular ejection fraction(LVEF) and left ventricular end-diastolic dimension(LVEDD) were measured by echocardiography.ResultsThe levels of sFRP5 and NT-proBNP were significantly increased compared with the control group, the levels of sFRP5, NT-proBNP and LVEDD were gradually increased whereas the LVEF was decreased with NYHA classification(P<0.05). sFRP5 and NT-proBNP levels were positively correlated with NYHA grade and LVEDD respectively, and negatively correlated with LVEF(P<0.05).ConclusionsFRP5 and NT-proBNP are associated with the severity of cardiac function, and the combined application of them could be effective indexes for evaluating early diagnosis of chronic heart failure.

heart failure; natriuretic peptide, brain; secreted frizzled-related protein 5

2017-09-21；

2017-10-09

國家自然科學基金(81570345)

金鑫(1982-)，女，河北張家口人，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事心血管內科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:lyj@163.com

R541.6

A

1007-3205(2017)12-1365-05

許卓文)