戴立彬，程祺，張雋，吳燦燦，宋梓祥

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重復經(jīng)顱磁刺激對精神分裂癥首次發(fā)病患者時間知覺影響的對照研究

戴立彬，程祺，張雋，吳燦燦，宋梓祥

目的探討重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對精神分裂癥首次發(fā)病患者時間知覺及精神癥狀的影響。方法60例精神分裂癥患者隨機分為rTMS組和假刺激組各30例，兩組在原抗精神病藥治療基礎上，rTMS組采用1 Hz 100%運動閾值對右背外側前額葉(rDLpFC)進行刺激，每周5次；假刺激組僅給予假刺激，療程6周。于治療前、后使用陽性與陰性癥狀量表(pANSS)評定精神癥狀；采用時距復制任務評價時間知覺，以復制時距誤差為時間知覺障礙改善的評估指標。結果治療后，兩組pANSS總分減分值(F=20.80)、陽性癥狀減分值(F=7.04)、陰性癥狀減分值(F=27.61)及一般病理減分值(F=23.42)差異有統(tǒng)計學意義(p均<0.01)。兩組600 ms復制時距誤差(F=86.04)及3 s復制時距誤差(F=116.97)差異有統(tǒng)計學意義(p均<0.01)。rTMS組治療后600 ms和3 s時距復制誤差減分值與pANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分減分值正相關(r=0.365，0.401；p=0.043，0.039)。結論低頻rTMS對精神分裂癥患者的時間知覺及精神癥狀均有改善作用，且時間知覺障礙的改善與陰性癥狀、陽性癥狀的改善呈正相關。

精神分裂癥； 重復經(jīng)顱磁刺激； 時間知覺

時間知覺是對時間信息的感知與加工，是人類感知客觀世界的一項重要認知功能，與人類的行為密切相關。腦成像研究表明背外側額葉皮質(DLpFC)在時間知覺中起重要作用，其中多數(shù)研究[1]結果提示右側DLpFC(rDLpFC)在時間知覺任務中具有單側化優(yōu)勢。精神分裂癥患者的時間知覺功能障礙可導致其認知及行為的紊亂，其臨床表現(xiàn)與精神分裂癥陽性癥狀密切相關[2]。近年來重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對精神分裂癥的研究及治療得到了國內外的重視。神經(jīng)影像學研究[3]結果提示，rDLpFC在精神分裂癥的時間知覺功能障礙中起重要作用。目前，關于rTMS對精神分裂癥癥患者時間知覺和精神癥狀的影響研究較少。本研究針對rDLpFC的rTMS治療精神分裂癥患者，觀察時間知覺及精神癥狀的變化，為rTMS刺激輔助治療精神分裂癥的價值提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 為2015年1月至2016年7月我院精神科門診患者。入組標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版精神分裂癥診斷標準(不包括單純型)；②首次發(fā)作；③入組前至少2周未用過抗精神病藥，既往未接受過電休克治療；④rTMS治療期間抗精神病藥治療方案不變(使用單一非典型抗精神病藥如奧氮平、喹硫平和阿立哌唑等)。排除標準：合并其他精神疾病、精神發(fā)育遲滯、腦部手術史、嚴重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)器質性疾病及精神活性物質依賴史、躁狂發(fā)作史。

共60例入組。采用隨機數(shù)字表法，分為rTMS組與假刺激組各30例。研究過程中，rTMS組脫落2例(1例患者改變了原治療方案，1例不配合時間知覺的測試)；最終納入28例。rTMS組：男17例，女11例；平均年齡(31.5±5.6)歲；受教育年限(9.5±2.0)年；病程(3.4±2.6)個月；所用抗精神病藥為奧氮平、喹硫平和阿立哌唑：按氯丙嗪換算，患者的日均服藥劑量為(542.7±376.4)mg。假刺激組：男17例，女13例；平均年齡(32.3±6.3)歲；受教育年限(10.2±2.0)年；病程(3.2±1.9)個月；所用抗精神病藥為奧氮平、喹硫平和阿立哌唑，按氯丙嗪換算，患者的日均服藥劑量為(528.6±382.3)mg。兩組性別、年齡、病程、受教育年限及抗精神病藥劑量差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)解放軍第102醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 rTMS治療方法 rTMS組使用武漢依瑞德YRDCCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀，磁極磁頭應用環(huán)形線圈。選取右背外側額葉為刺激部位；刺激強度為100%運動閾值；刺激頻率為1 Hz；每次治療給予50個序列，每序列30個脈沖，共計1 500個脈沖；每周治療5次，療程6周，共30次。假刺激組所有設置與rTMS組相同，但是磁極磁頭與刺激部位呈90度角，對靶腦區(qū)不起刺激作用。

1.2.2 時間知覺的測定 采用時距復制任務，應用E-prime 2.0編制實驗程序。顯示器中央呈現(xiàn)黑色矩形目標刺激，持續(xù)時間分別為600 ms和3 s(目標時距)，兩種目標刺激隨機出現(xiàn)，各30輪次。當目標刺激消失1 s后，顯示屏再次出現(xiàn)相同目標刺激，受試者根據(jù)對目標時距的估計，當主觀感覺再次出現(xiàn)的目標刺激的呈現(xiàn)時間，與目標時距相同時即按鍵，以電腦自動記錄的時長作為復制時距。在目標刺激呈現(xiàn)的同時，顯示屏右上方隨機出現(xiàn)1～9的數(shù)字，呈現(xiàn)時間300 ms，要求受試者讀出隨機數(shù)字，以排除受試者通過默數(shù)估計時間。根據(jù)600 ms和3 s目標時距各30輪次的測驗結果，電腦分別自動生成600 ms和3 s目標時距的平均復制時距。時距復制誤差=平均復制時距-目標時距。本測試于治療前、治療后4周各進行1次，測試時間固定為上午8：00～11：00。

1.2.3 量表評定 應用陰性與陽性癥狀量表(pANSS)評定兩組患者的精神癥狀。由2名精神科主治醫(yī)生于治療前及治療后4周進行評定。

2 結果

2.1 兩組治療前后pANSS評分比較 兩組pANSS總分、陽性癥狀分治療后均較治療前顯著下降(p均<0.01)；兩組間比較，rTMS組pANSS總分及各因子分均低于假刺激組。以治療前后兩組pANSS總分及各分量表分差值為因變量，治療前評分為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結果顯示，治療前后，兩組間pANSS總分減分值(F=20.80)、陽性癥狀減分值(F=7.04)、陰性癥狀減分值(F=27.61)及一般病理分減分值(F=23.42)差異有統(tǒng)計學意義(p均<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后pANSS評分比較

注：兩組比較，*p<0.01

2.2 rTMS治療對復制時距誤差的影響 rTMS組600 ms和3 s時距復制誤差治療后均較治療前下降(p均<0.01)；假刺激組3 s時距復制誤差較治療前下降(p<0.05)，而600 ms時距復制誤差與治療前無顯著變化。以治療前后兩組600 ms及3 s復制誤差為因變量，治療前復制時距為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結果顯示，治療前后，兩組600 ms復制時距誤差(F=86.04)及3 s復制時距誤差(F=116.97)差異有統(tǒng)計學意義(均p<0.01)。見表2。

表2 兩組復制時距誤差的變化比較

注：*p<0.01

2.3 相關分析 rTMS組治療后600 ms和3 s復制時距誤差與pANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分的減分值正相關(r=0.365，0.401；p=0.043，0.039)；與pANSS總分及一般病理分減分值無顯著相關性(r=0.067，0.060；p>0.05)。假刺激組治療后600 ms和3 s復制時距誤差與pANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般精神病理分的減分值均無顯著相關(r=0.039，0.023，0.041，0.015；均p>0.05)。

3 討論

本研究采用pANSS評定與時間復制任務，探究rTMS對精神分裂癥患者精神癥狀和時間知覺的影響；結果提示，針對rDLpFC低頻rTMS治療后，患者精神癥狀與時間知覺均有改善，并且rTMS組精神病理癥狀的改善更為明顯，600 ms及3 ms的時距誤差更少，且rTMS組時距復制誤差的下降與pANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分的下降值呈正相關。

刺激頻率是rTMS治療的最重要治療參數(shù)之一。既往研究[4]表明，針對左側、右側或雙側DLpFC的1～20 Hz，每天120～2 000脈沖，5～20 d的rTMS對精神分裂癥陰性癥狀有低到中等的療效。而Wassermann等[5]研究將患者隨機分為rTMS組與假刺激組，rTMS組采用1 Hz對rDLpFC進行刺激，2周后兩組療效并無明顯差異。刺激持續(xù)時間也是rTMS治療的重要變量之一，本研究刺激部位、刺激頻率與刺激強度均與Klein的研究相同，但是延長刺激時間至6周，發(fā)現(xiàn)陽性癥狀及陰性癥狀均有明顯改善。

時間認知研究中占主導地位的是梯度計時模型(Allan,1998)。該模型認為，時間知覺主要由3個加工階段構成。第1階段是內部時鐘過程，受到注意的調節(jié)；第2階段是記憶過程，形成相應的時間表征；第3階段是決策過程，即對當前的時距和記憶中的時距表征進行比較并做出判斷反應。不同的時距范圍涉及的神經(jīng)機制可能存在差異。有研究[6]認為rDLpFC對秒范圍以及毫秒范圍的時間估計、辨別均起到重要作用；也有研究[7]認為rDLpFC通過調節(jié)工作記憶影響秒范圍的時距知覺，由于毫秒范圍的時間知覺不涉及工作記憶過程，所以不受rDLpFC神經(jīng)活動改變的影響。精神分裂癥的時間知覺障礙與其他認知功能障礙和精神病理癥狀均會相互作用、相互影響[8-9]。本研究結果表明rTMS組干預后600 ms和3 s時距復制誤差均低于假刺激組，提示針對精神分裂癥rDLpFC低頻rTMS治療可能會對其時間加工模型中的3個加工階段都有影響，患者的注意、記憶等重要的認知功能均會有所改善，患者的時距復制誤差與pANSS量表陽性癥狀、陰性癥狀的減分值正相關，但其中涉及的機制還需進一步的研究。

本研究提示低頻rTMS對精神分裂癥患者的時間知覺及精神癥狀均有改善作用，對于rTMS治療不同參數(shù)設置和施加模式有待于進一步探討。

[1] Basso G,Nichelli p,Wharton CM,et al.Distributed neural systems for temporal production：a functional MRI study[J].Brain Res Bull,2003,59(5):405-411.

[2] papageorgiou C,Karanasiou IS,Kapsali F,et al.Temporal processing dysfunction in schizophrenia as measured by time interval discrimination and tempo reproduction tasks[J].prog Neuropsychopharmacol Biol psychiatry,2013,40:173-179.

[3] Wiener M,Turkeltaub p,Coslett HB.The image of time A voxel-wise meta-analysis[J].Neuroimage,2010,15:49(2):1728-1740.

[4] Hovington CL,McGirr A,Lepage M,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression and schizophrenia：a systematic review of recent meta- analyses[J].Ann Med,2013,45(4):308-321.

[5] Wassermann EM,Lisanby SH.The application of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment [J].Clinical Neruophysiology,2001,112:1367-1377.

[6] Smith,A,Taylor E,Lidzba K,et al.A right hemispheric frontocerebellar network for time discrimination of several hundred of milliseconds[J].NeuroImage,2003,20(1)：344 - 350.

[7] 任維聰,王銘維,鄭志偉,等.右側背外側前額葉皮質在時間知覺中的作用:基于經(jīng)顱磁刺激的研究[J].心理科學,2015,38(5)：1051-1057.

[8] Alústiza I,pujol N,Molero p,et al.Temporal processing in schizophrenia：Review[J].Schizophr Res Cog,2015,2(4):185-188.

[9] Bashir S,Vernet M,Najib U,et al.Enhanced motor function and its neurophysiological correlates after navigated low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the contralesional motor cortex in stroke[J].Restor Neurol Neurosci,2016,34(4):6776-6789.

Theeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationontimeperceptionandpsychoticsymptomsinschizophrenia

DAILi-bin，CHENGQi，ZHANGJun，WUCan-can，SONGZi-xiang.

MentalHealthCenterofArmy,thepLA102ndHospital，Changzhou213003，China

ObjectiveTo investigate the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on time perception and psychotic symptoms of schizophrenia patients.MethodSixty patients diagnosed with schizophrenia were randomly assigned to two groups，which were rTMS group and sham intervention group.The rTMS group subjects were exposed 6 weeks treatments at 100% of motor threshold over the right dorsolateral prefrontal cortex(rDLpFC)with a stimuli of 1 Hz.positive and negative syndrome scale(pANSS)was used to assess the psychotic symptoms,while time reproduction task applied to evaluate the time perception.ResultsAfter the intervention,the total pANSS scores(F=20.80),positive symptom scale scores(F=7.04),negative symptom scale scores(F=27.61)and common psychopathology scale scores(F=23.42)of the two groups have significant difference(allp<0.01).The replication error of 600 ms(F=86.04)and 3 s(F=116.97)of the two groups have significant difference(allp<0.01).The decrease of replication error at 600 ms and 3 s after treatment was positively correlated with the decrease of pANSS-positive symptom score and negative symptom score (r=0.365,0.401；p=0.043,0.039).ConclusionrTMS over rDLpFC can improves the time perception and psychotic symptoms of schizophrenia patients,and the improvement of the time perception disorder was positively correlated with the relief of negative symptoms and positive symptoms.

schizophrenia; repetitive transcranial magnetic stimulation; time perception

R749.3

A

1005-3220(2017)06-0412-03

213003 江蘇常州，解放軍第102醫(yī)院

宋梓祥，E-Mail：axiang952@sohu.com

2017-01-10

2017-07-05)