張 薇， 陳 聰

(成都市第一人民醫(yī)院兒科， 四川 成都 610016)

p300介導(dǎo)組蛋白乙?；揎椣抡{(diào)PPAR-γ致妊娠期糖尿病小鼠子代心肌細(xì)胞糖脂代謝紊亂

張 薇△， 陳 聰

(成都市第一人民醫(yī)院兒科， 四川 成都 610016)

目的闡明妊娠期糖尿病(GDM)對(duì)子代心肌細(xì)胞糖脂代謝的影響，并探討其可能的調(diào)控機(jī)制。方法雌性昆明小鼠于妊娠中期給予腹腔注射鏈脲佐菌素(30 mg/kg)建立GDM模型，另設(shè)對(duì)照(control)組。分娩后F1代飼養(yǎng)至8周，測(cè)定隨機(jī)血糖和空腹血脂等相關(guān)指標(biāo)。利用CO2窒息處死F1代實(shí)驗(yàn)小鼠，剖開胸腔后分離心臟組織，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。qPCR檢測(cè)p300及p300/CBP相關(guān)因子(PCAF)的mRNA表達(dá)水平，qPCR及Western blot檢測(cè)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)及中鏈?；o酶A脫氧酶(MCAD)的mRNA和蛋白表達(dá)水平，染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)結(jié)合qPCR檢測(cè)p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平及PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3的乙?；?。結(jié)果F1代小鼠血糖和總膽固醇輕度升高(P<0.05)，甘油三酯、高密度及低密度脂蛋白無明顯改變；心肌組織中p300、PPAR-γ、GLUT-4及MCAD表達(dá)明顯降低(P<0.05)，PCAF的表達(dá)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平和PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3的乙酰化水平均明顯下降(P<0.05)。結(jié)論GDM子代小鼠中p300通過介導(dǎo)組蛋白乙酰化修飾而下調(diào)PPAR-γ表達(dá)，可能引起心肌細(xì)胞糖脂代謝紊亂。

妊娠期糖尿?。?p300； 過氧化物酶體增殖物激活受體γ； 心肌細(xì)胞； 糖脂代謝紊亂

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)系指妊娠期首次發(fā)生或診斷的任何水平的糖耐量異常，母體內(nèi)的高血糖通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，造成胎兒糖代謝紊亂，導(dǎo)致宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)、羊水過多、早產(chǎn)和難產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。流行病學(xué)研究顯示GDM子代在兒童期、成年期及老年期患肥胖、糖尿病和心血管疾病等代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[1]，對(duì)GDM子代心臟的影響也多為結(jié)構(gòu)、形態(tài)及舒縮功能的研究，然而GDM子代心肌細(xì)胞本身糖脂代謝的研究較少，同時(shí)也缺乏對(duì)該方面機(jī)制的認(rèn)識(shí)。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)與糖脂代謝和心血管疾病關(guān)系密切[2]，可通過對(duì)下游基因——葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter type 4，GLUT-4)和中鏈?；o酶A脫氫酶(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase，MCAD)調(diào)控直接影響心肌細(xì)胞能量代謝[3-4]。然而目前對(duì)PPAR-γ在GDM子代糖脂代謝中的作用無明確報(bào)道。本研究通過構(gòu)建GDM動(dòng)物模型，檢測(cè)模型小鼠子代糖脂代謝水平及PPAR-γ、GLUT-4及MCAD的表達(dá)水平。組蛋白乙?；且粋€(gè)高度動(dòng)態(tài)且可逆的過程，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮重要調(diào)控作用[5]，本研究通過觀察組蛋白乙?；揎椕竝300和p300/CBP相關(guān)因子(p300/CBP-associated factor， PCAF)表達(dá)水平及p300對(duì)PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白乙酰化水平的影響，分析組蛋白乙?；揎椩贕DM模型小鼠子代糖脂代謝紊亂中的可能機(jī)制。

材 料 和 方 法

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、造模和分組

選擇清潔級(jí)健康成年昆明小鼠60只(購于四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心)，按雄雌比1∶2合籠，次日觀察陰栓，觀察到陰栓最早之日計(jì)為孕期0.5 d(E0.5)。對(duì)孕鼠分籠飼養(yǎng)。妊娠至8.5 d時(shí)將孕鼠隨機(jī)分為GDM組及對(duì)照(control)組：GDM組給予鏈脲佐菌素(30 mg/kg)腹腔注射；對(duì)照組給予枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液腹腔注射。隨后每72 h采尾靜脈血測(cè)血糖值，3次血糖高于11.1 mmol/L者即為造模成功。本實(shí)驗(yàn)中GDM造模成功率為35%(14/40)。

2 主要試劑和儀器

鏈脲佐菌素(上海萌睿生物科技有限公司)；抗PPAR-γ抗體(工作濃度1∶500)、抗GLUT-4抗體(工作濃度1∶2 000)、抗MCAD抗體(工作濃度1∶1 000)、抗β-actin鼠單克隆抗體(工作濃度1∶1 000)、抗p300 ChIP級(jí)抗體和ChIP試劑盒(Abcam)；山羊抗兔及山羊抗小鼠帶HRP標(biāo)記的IgG(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)；BCA蛋白測(cè)定試劑盒(Pierce)；總RNA提取試劑盒(北京百泰克生物技術(shù)有限公司)；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(TaKaRa)；實(shí)時(shí)定量PCR試劑盒(天根生化技術(shù)有限公司)；抗乙?；疕3 ChIP級(jí)抗體(Merck Millipore)。凝膠圖像分析儀(Gene)；熒光定量PCR儀(Bio-Rad)。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1血脂水平檢測(cè) F1代小鼠禁食12 h后采用摘眼球取血法獲得血液組織，離心，分離血清備用。應(yīng)用日立7170A全自動(dòng)生化儀，采用總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

3.2Western blot實(shí)驗(yàn) F1代小鼠予以CO2窒息法處死，剖開胸腔，分離整個(gè)心臟放入PBS中清洗，盡量除去殘留血液，心臟凍存于液氮中備用。收集F1代心臟標(biāo)本后，24 h內(nèi)提取全蛋白，BCA蛋白濃度測(cè)定后調(diào)整上樣量為50 μg, 行12% SDS-PAGE后電轉(zhuǎn)至0.22 μm的PVDF膜上，用封閉液稀釋 I 抗后4 ℃過夜，洗膜后再孵育 II 抗(1∶2 000稀釋)，室溫下孵育2 h后再洗膜后用化學(xué)發(fā)光成像，將條帶輸入Quantity One軟件獲得其灰度值，以目的蛋白/β-actin(灰度值)來反映蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

3.3qPCR實(shí)驗(yàn) 收集F1代心臟標(biāo)本后提取組織RNA，逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA進(jìn)而以之為模版進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)。p300的上游引物序列為5’-GACGAGCTAATGGATTAGC-3’， 下游引物序列為5’-AGGCAGCTGGGTTACGACT-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)度為156 bp；PCAF的上游引物序列為5’-CATGGACTTAGGCATTCGC-3’，下游引物序列為5’-TGCCTGCTAGGATACGACG-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)度為164 bp；PPAR-γ的上游引物序列為5’-ACCTCGTGCACGATACCT-3’，下游引物序列為5’-TGCGGCCCAATTCGCTCAG-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)度為133 bp；GLUT-4的上游引物序列為5’-GACCTGCTGAACGATAACG-3’, 下游引物序列為5’-ATCCTGCGCATTCCTCTAAT-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)度154 bp；MCAD的上游引物序列為5’-TACTGCGCAGCTCGATAACG-3’，下游引物序列為5’-ACTGGTGACCGATCCGTTCGA-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)度178 bp。選取β-actin作為內(nèi)參照。所得數(shù)據(jù)用Bio-Rad CFX96 熒光定量PCR 儀自帶基于Pfaffl原理的相對(duì)定量數(shù)據(jù)分析軟件分析。

3.4染色質(zhì)免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation，ChIP)-qPCR實(shí)驗(yàn) 取F1代小鼠心肌組織50 mg，將其剪碎，預(yù)冷PBS 清洗后加入終濃度為1%的甲醛交聯(lián)15 min后勻漿。超聲破碎儀將DNA 切割至200～1 000 bp之間。加入ChIP級(jí)抗p300及抗乙?；疕3抗體4 ℃搖床過夜沉淀DNA，65 ℃逆轉(zhuǎn)交聯(lián)8～10 h，純化并回收DNA。用核酸蛋白測(cè)定儀測(cè)定A260/A280比值，以確定ChIP后DNA 的純度和濃度，于-20 ℃保存。

選取PPAR-γ基因外顯子5’端前1 000 bp序列，針對(duì)該序列設(shè)計(jì)特異性引物。引物用Primer Premier 5.0軟件設(shè)計(jì)，由寶生物公司合成。PPAR-γ的上游引物序列為5’-TCTTCCACTTCCACACGTACCAA-3’，下游引物序列為5’-CAGAGGGAGTTGGGAGACGTAG-3’，產(chǎn)物大小為158 bp。所得數(shù)據(jù)用Bio-Rad CFX96 熒光定量PCR 儀自帶基于Pfaffl原理的相對(duì)定量數(shù)據(jù)分析軟件分析。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣品t檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 子代小鼠隨機(jī)血糖及空腹血脂水平

GDM組子代小鼠生后8周隨機(jī)血糖及空腹總膽固醇均較對(duì)照組有升高(P<0.05)，而甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白在2組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見圖1。

2 心肌組織p300、PCAF、PPAR-γ、GLUT-4及MCAD mRNA表達(dá)水平的檢測(cè)

Figure 1. Blood glucose (A) and blood lipid (B) levels in GDM group and control group. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖1對(duì)照組與GDM組血糖及血脂水平的比較

GDM組F1代小鼠心肌組織中p300、PPAR-γ、GLUT-4及MCAD的mRNA均較正常組降低(P<0.05)，而PCAF的mRNA表達(dá)在2組中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見圖2。

Figure 2. The mRNA levels of p300 (A)， PCAF (B)， PPAR-γ (C)， GLUT-4 (D) and MCAD (E) in control group and GDM group. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖2GDM組與對(duì)照組各基因mRNA相對(duì)表達(dá)量的比較

3 PPAR-γ、GLUT-4、MCAD及p300蛋白水平的檢測(cè)

GDM組子代小鼠心臟中PPAR-γ、GLUT-4、MCAD及p300的蛋白表達(dá)水平均較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，見圖3。

Figure 3. The protein expression levels of PPAR-γ， MCAD， p300 and GLUT-4 in control group and GDM group. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖3對(duì)照組與GDM組PPAR-γ、GLUT-4、p300和MCAD蛋白相對(duì)表達(dá)量的比較

4 p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平及PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3乙?；降臋z測(cè)

p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平在GDM組較正常對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，見圖4A；PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3乙?；皆贕DM組較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，見圖4B。

Figure 4. The binding level of p300 with PPAR-γ promoter (A) and the acetylation level of histone H3 in PPAR-γ promoter region (B). Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖4p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平及PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3乙?；降谋容^

討 論

流行病學(xué)研究顯示GDM子代患糖尿病、肥胖、高血壓等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[6]，我們發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠成年后其血糖仍高于正常對(duì)照組，然而升高幅度并不明顯，更沒達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，GDM子代糖耐量可能出現(xiàn)異常[7]，因此我們推測(cè)實(shí)驗(yàn)小鼠血糖輕度升高亦可能與其糖耐量受損相關(guān)。關(guān)于GDM后代血脂代謝的研究多集中于新生兒時(shí)期，而且新生兒期血脂代謝與孕母孕晚期血脂水平密切相關(guān)[8]，盡管有研究提示GDM子代新生兒期TC并無明顯改變[9]，但我們研究發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠成年期TC水平輕度升高，而其對(duì)子代血清甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白無明顯影響，考慮不同年齡階段代謝差異可能，需要更加深入研究以明確。

通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ與糖脂代謝關(guān)系密切[2]。PPAR-γ調(diào)控糖脂代謝的2個(gè)重要靶基因分別是GLUT-4和MCAD[10]。GLUT-4是主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體之一，在心肌和骨骼肌中表達(dá)，其作用是將血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)以供利用，它的表達(dá)程度可以反映葡萄糖的利用水平[3]。MCAD是中鏈脂肪酸β氧化第一步的關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平可以反映脂肪酸的利用水平[4]。PPAR-γ可以調(diào)節(jié)GLUT-4的表達(dá)從而調(diào)控糖代謝；調(diào)節(jié)MCAD的表達(dá)從而調(diào)控脂代謝。我們發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠糖脂代謝紊亂的模型中，PPAR-γ在轉(zhuǎn)錄及翻譯水平均顯著降低，而其下游2個(gè)重要糖脂代謝基因也出現(xiàn)下調(diào)，提示GDM子代糖脂代謝紊亂與PPAR-γ關(guān)系密切。然而PPAR-γ低表達(dá)的機(jī)制仍不明確。

組蛋白乙酰化是表觀遺傳修飾的重要方式之一，組蛋白乙?；ㄟ^動(dòng)態(tài)調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，影響基因轉(zhuǎn)錄的活化及沉默[11]。組蛋白乙酰化修飾通過對(duì)組蛋白賴氨酸位點(diǎn)進(jìn)行修飾，使得基因染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生疏松，有利于轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動(dòng)子的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄[12]。因此我們對(duì)PPAR-γ基因啟動(dòng)子的乙?；竭M(jìn)行了檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠心肌中PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3乙?；矫黠@低于對(duì)照組，提示組蛋白乙酰化在GDM子代小鼠PPAR-γ低表達(dá)中可能發(fā)揮重要作用。組蛋白乙?；山M蛋白乙酰化酶及去乙?；腹餐閷?dǎo)，p300和PCAF均為乙酰化酶的重要亞型，我們發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠中p300表達(dá)顯著降低，而PCAF表達(dá)較對(duì)照組則無明顯差異。這提示我們p300可能在模型糖脂代謝紊亂中發(fā)揮重要作用。其它研究也發(fā)現(xiàn)p300作為重要的乙?；揎椕?，參與糖脂代謝紊亂中多種基因、蛋白的表達(dá)調(diào)控[13-14]。然而其對(duì)GDM子代糖脂代謝的影響尚無報(bào)道。有研究顯示PPAR-γ啟動(dòng)子區(qū)域存在p300結(jié)合位點(diǎn)[15]，我們檢測(cè)了模型小鼠心肌組織PPAR-γ基因啟動(dòng)子上p300的結(jié)合水平，結(jié)果提示p300與PPAR-γ啟動(dòng)子結(jié)合水平在GDM子代小鼠心肌組織中顯著低于對(duì)照組。

我們研究發(fā)現(xiàn)GDM子代小鼠存在糖脂代謝紊亂，首次證實(shí)p300介導(dǎo)的組蛋白乙?；揎椏赡芟抡{(diào)PPAR-γ表達(dá)，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞糖脂代謝相關(guān)基因表達(dá)，揭示了GDM子代成年發(fā)生糖脂代謝紊亂的可能新機(jī)制，同時(shí)組蛋白乙酰化具有動(dòng)態(tài)可逆性[5, 16]，因此也為疾病干預(yù)靶點(diǎn)的研究提供理論支持。然而除了PPAR-γ外其它如MAPK信號(hào)通路、AKT信號(hào)通路等是否也在其中發(fā)揮作用，同時(shí)組蛋白去乙?；冈谄渲凶饔萌绾危窟@些問題仍需要更加深入的研究。

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Down-regulation of PPAR-γ expression by p300-mediated histone acetylation induces glucose-lipid metabolism disorder in cardiomyocytes of GDM offspring mice

ZHANG Wei, CHEN Cong

(DepartmentofPediatrics,TheFirstHospitalofChengdu,Chengdu610016,China.E-mail: 1154981745@qq.com)

AIM: To investigate the effect of gestational diabetes mellitus (GDM) on glucose-lipid metabolism in the offspring mice and the underlying mechanisms.METHODSWild-type female mice were intraperitoneally injected with streptozotocin at 30 mg/kg in the second trimester of pregnancy to establish GDM model. Normal saline was used as control. F1 offspring mice were fed for 8 weeks after birth. The blood glucose and lipid levels were detected randomly. The mRNA levels of p300 and p300/CBP-associated factor (PCAF) were detected by qPCR. The expression of peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ), glucose transporter typer 4 (GLUT-4) and medium-chain acyl-CoA dehydroge-nase (MCAD) at mRNA and protein levels was determined by qPCR and Western blot. ChIP-qPCR was employed to analyze the binding status of p300 with the promoter ofPPAR-γand the acetylation level of histone H3 in the promoter region ofPPAR-γ.RESULTSBlood glucose and total cholesterol levels were significant increased in the offspring mice (P<0.05). The expression levels of p300, PPAR-γ, GLUT-4 and MCAD were decreased compared with the control group (P<0.05). Binding affinity of p300 with the promoter ofPPAR-γwas reduced (P<0.05). The level of acetylated histone H3 in the promoter region ofPPAR-γwas decreased significantly (P<0.05).CONCLUSIONRegulation of PPAR-γ expression by p300 may induce glucose-lipid metabolism disorder in the cardiomyocytes of GDM offspring mice.

Gestational diabetes mellitus; p300; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ; Cardiomyocytes; Glucose-lipid metabolism disorder

1000- 4718(2017)12- 2222- 05

2017- 04- 27

2017- 06- 07

△通訊作者 Tel: 028-85311856； E-mail: 1154981745@qq.com

R363.2； R714.25

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.017

(責(zé)任編輯： 盧 萍， 羅 森)