郭 鑫，王 靜，王 萌，路月英，賈娜娜，劉振剛，田景瑞，苑 杰

(1.華北理工大學附屬醫(yī)院神經內科，河北 唐山 063000； 2.唐山職業(yè)技術學院，河北 唐山 063000； 3.華北理工大學心理學院，河北 唐山 063000； 4.華北理工大學附屬醫(yī)院神經外科，河北 唐山 063000； 5.華北理工大學基礎醫(yī)學院，河北省慢性疾病重點實驗室，唐山市慢性病臨床基礎研究重點實驗室， 河北 唐山 063000； 6.華北理工大學精神衛(wèi)生研究所，河北 唐山 063000)

中介素與腎上腺髓質素對局灶性腦缺血大鼠腦 微循環(huán)的影響

郭 鑫1，王 靜2，王 萌1，路月英3，賈娜娜3，劉振剛4，田景瑞5，苑 杰6*

(1.華北理工大學附屬醫(yī)院神經內科，河北 唐山 063000； 2.唐山職業(yè)技術學院，河北 唐山 063000； 3.華北理工大學心理學院，河北 唐山 063000； 4.華北理工大學附屬醫(yī)院神經外科，河北 唐山 063000； 5.華北理工大學基礎醫(yī)學院，河北省慢性疾病重點實驗室，唐山市慢性病臨床基礎研究重點實驗室， 河北 唐山 063000； 6.華北理工大學精神衛(wèi)生研究所，河北 唐山 063000)

研究報告

目的探討中介素(intermedin, IMD)與腎上腺髓質素(adrenomedullin, ADM)對局灶性腦缺血大鼠腦微循環(huán)的影響。方法采用大腦中動脈閉塞法構建腦缺血(cerebral ischemia, CI)大鼠模型，將40只SPF級雄性SD大鼠隨機分為3組：腦缺血模型+生理鹽水[CI+NS(normal saline,NS)]組、CI模型+ADM處理(CI+ADM)組與CI模型+IMD處理(CI+IMD)組，采用激光多普勒測定儀監(jiān)測腦表面微循環(huán)灌注量的變化。結果CI+NS組、CI+ADM組與CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的比較，差異有顯著性(P< 0.05)，事后多重比較發(fā)現，CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量均高于CI+NS組與CI+ADM組。結論IMD可以改善局灶性腦缺血大鼠腦微循環(huán)，且療效優(yōu)于ADM。

中介素；腎上腺髓質素；腦缺血；微循環(huán)；大鼠

缺血性腦卒中是造成全球死亡和殘疾的主要原因之一，給患者及社會帶來了沉重的負擔[1]。盡管缺血性腦卒中發(fā)病原因多種多樣，但腦血流減少所致的腦微循環(huán)障礙是造成疾病發(fā)

生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。腦微循環(huán)受到諸多神經體液因素的調節(jié)，對維持中樞神經系統(tǒng)內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有重要作用。有研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后，不僅微循環(huán)先于腦組織發(fā)生損害，而且梗死灶及其周圍腦組織，甚至對側大腦半球同樣會出現不同程度的微循環(huán)障礙[2]。因此，盡早改善微循環(huán)是減輕缺血腦組織損傷的重要手段。只有盡早恢復血液供應，改善微循環(huán)，阻斷腦缺血病理過程，增加腦組織供血供氧，維持代謝水平，從而促進腦缺血患者神經功能的恢復[3,4]。目前，大量基礎研究和臨床實踐均證實，很多治療措施，除可改善缺血區(qū)局部的微循環(huán)外，還可通過改善全腦微循環(huán)代謝而緩解其神經功能缺損癥狀[5, 6]。

中介素(intermedin, IMD)[7]屬于降鈣素基因相關肽超家族的成員，其與同家族的腎上腺髓質素(adrenomedullin, ADM)[8]的氨基酸序列和功能存在一定相似性，故IMD又稱為ADM-2。IMD和ADM的分布廣泛，具有多種生物學效應，與多個系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[9]。有研究顯示，IMD和ADM可通過舒張腦血管，改善腦缺血的局部血流供應，對腦微循環(huán)和血腦屏障具有調節(jié)功能，但尚未形成統(tǒng)一定論[10,11]。因此，本研究采用大腦中動脈閉塞法構建腦缺血(cerebral ischemia, CI)大鼠模型，并分別進行IMD和ADM藥物干預，觀察并分析大鼠腦缺血側腦表面微循環(huán)灌注量的變化，從而為臨床治療腦缺血疾病提供新的實驗依據。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

SPF級雄性SD大鼠40只，10～12周齡，體重(280±20)g，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司[SCXK-(軍)2014-0001]，于華北理工大學動物實驗中心屏障實驗室[SYXK(冀)2010-0038]中飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境：清潔級，溫度維持在22～25℃，相對濕度40%～70%，自由進食進水，術前禁食12 h、不禁水。并按實驗動物使用的3R原則給予人道的關懷。

1.2 主要試劑與儀器

ADM(美國Solarbio試劑公司)；IMD(美國Solarbio試劑公司)；線栓、10%水合氯醛、碘伏、纖芯、棉簽、無菌紗布、1/2弧度頭皮縫合針、3-0縫合線等。

激光多普勒血流監(jiān)測儀(瑞典Perimed公司)；大鼠腦立體定向儀(上海奧爾科特生物科技有限公司)；顯微外科手術器械(上海醫(yī)療器械公司)；顱骨鉆、微量進樣泵、微量進樣器(100 μL)、手術固定臺等。

1.3 實驗方法

1.3.1 實驗動物分組及處理

將40只SD大鼠隨機分為3組，分別為腦缺血模型+生理鹽水[CI+NS(normal saline, NS)]組、CI模型+ADM處理(CI+ADM)組與CI模型+IMD處理(CI+IMD)組。3組大鼠均采用MCAO法制作腦缺血大鼠模型，在大鼠缺血2 h時，3組大鼠分別給予側腦室注射50 μL生理鹽水、1.0 nmol/kg IMD[13]+ 50 μL生理鹽水和1.0 nmol/kg ADM[14]+ 50 μL生理鹽水，同時采用激光多普勒測定儀監(jiān)測腦表面微循環(huán)灌注量。

1.3.2 構建腦缺血大鼠模型

圖1 激光多普勒測定儀設置與固定Fig.1 Setup and fixation of the laser Doppler tester

參照Longa[12]法，采用大腦中動脈閉塞法制作CI大鼠模型。經腹腔注射10%水合氯醛(0.3～0.4 mL/100 g)后大鼠翻正反射消失，顯示大鼠麻醉成功。將大鼠固定在實驗臺上，呈仰臥位，頸部備皮消毒后，沿頸部正中線偏右側做縱行切口，鈍性分離皮下組織，分離出頸總動脈(common carotid artery, CCA)、頸外動脈(external carotid artery, ECA)和頸內動脈(internal carotid artery, ICA)，在ECA處置兩根手術線，距分叉5 mm處結扎第1根手術線，在線結遠心端3 mm處結扎第2根手術線，于兩線結間離斷血管。此時，用動脈夾夾閉CCA近心端和ICA遠心端。然后輕輕提起ECA，用神經外科顯微剪垂直于ECA近分叉處剪口，導入浸潤生理鹽水的線栓，牽拉ECA殘端線結，使ECA與ICA近似成一直線(線栓與頸部正中線、水平面均呈30°～45°)，緩緩推進線栓至ICA關閉處，松開ICA動脈夾，快速插入線栓16～18 mm遇阻力時，輕輕退出線栓1～2 mm，調整角度后再次插入，當遇阻力后停止，此時線栓正好插至顱內的大腦前動脈，堵住大腦中動脈的開口。大鼠如出現呼吸、心跳變快，部分大鼠會出現大小便失禁，是造模成功的一個判斷方法。記錄時間，固定線栓，松開CCA動脈夾，確定無出血后縫合傷口。

1.3.3 激光多普勒測定儀監(jiān)測

用無菌紗布將大鼠頸部傷口包裹，用大鼠腦立體定向儀將大鼠頭部固定，呈俯臥位，將微量進樣器固定于大鼠腦立體定向儀上，將手術區(qū)(3 cm × 2 cm)反復消毒3次，用手術刀沿縱軸線將大鼠頭皮全層切開，暴露出顱骨骨膜，用顱骨鉆在顱骨額頂部打孔一圈，去除探測區(qū)顱骨及硬腦膜，將激光監(jiān)測探頭安裝并固定好，通過與前囪點的中間橫向距離、背腹距離及前后距離，監(jiān)測腦表面微循環(huán)灌注量(見圖1)。

1.3.4 神經功能評分(neurological severity scoring, NSS)

分別在第3天和7天對3組大鼠進行神經功能評分。使用以下參數作為評分標準，包括運動測試、感官測試、平衡測試、反射缺失和異常運動。正常為2～3分，最嚴重為18分。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 大鼠死亡情況

在實驗過程中，死亡大鼠共10 只，其中CI+NS組死亡4只，死亡率為28.6%；CI+ADM組和CI+IMD組分別死亡3只，死亡率為23.1%，并在實驗中將死亡大鼠補齊，保證每組大鼠存活10只。3組大鼠死亡率比較，差異無顯著性(χ2=0.145,P> 0.05)。

2.2 大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的檢測結果

激光多普勒監(jiān)測結果顯示：CI+NS組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量平均值為1.91 PU/S左右(見表1、圖2)，分別注射ADM與IMD后發(fā)現，ADM使大鼠腦表面微循環(huán)灌注量平均值增加至14.76 PU左右(見表1、圖3)，IMD使大鼠腦表面微循環(huán)灌注量平均值增加至81.87 PU左右(見表1、圖4)。

表1 大鼠腦表面微循環(huán)灌注Tab.1 Cerebral surface microcirculation perfusion in the rats

注：Ta：腦缺血大鼠急性期穩(wěn)定期。圖2 CI+NS組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的監(jiān)測結果Note.Ta: Stable phase of the acute phase of cerebral ischemia in a rat.Fig.2 Cerebral surface microcirculation perfusion in a rat of the CI+NS group

注：Ta：開始注射；Tb：注射結束；Tc：快速反應期；Td：穩(wěn)定期。圖3 CI+ADM組腦表面微循環(huán)灌注量的監(jiān)測結果Note.Ta: Start of injection. Tb: End of injection；Tc: Quick response period；Td: Stable period.Fig.3 Cerebral surface microcirculation perfusion in a rat of the CI+ADM group

注：Ta：開始注射；Tb：注射結束。圖4 CI+IMD組腦表面微循環(huán)灌注量的監(jiān)測結果Note.Ta: Start of injection；Tb: End of injection.Fig.4 Cerebral surface microcirculation perfusion in a rat of the CI+IMD group

2.3 3組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的比較

結果顯示，CI+NS組、CI+ADM組與CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的比較，差異有顯著性(P< 0.05)，事后多重比較發(fā)現，CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量均高于CI+NS組與CI+ADM組。(見表2、圖4)

2.4 3組大鼠NSS評分的比較

結果顯示，CI+NS組、CI+ADM組與CI+IMD組大鼠第3天和第7天NSS評分的比較，差異有顯著性(P< 0.05)，事后多重比較發(fā)現，CI+IMD組大鼠腦第3天和第7天NSS評分均低于CI+NS組與CI+ADM組。(見表3)

注：CI+IMD組與CI+NS組相比，* P< 0.05；CI+IMD組與CI+ADM組相比，#P< 0.05。圖5 3組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的比較Note.CI+IMD group compared with CI+NS group, *P< 0.05；CI+IMD group compared with CI+ADM group,#P< 0.05.Fig.5 Comparison of cerebral surface microcirculation perfusion in the 3 groups表2 3組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的比較Tab.2 Comparison of cerebral surface microcirculation perfusion in the 3 groups of rats

①CI+NS組①CI+NS②CI+ADM組②CI+ADM③CI+IMD組③CI+IMDFP事后多重比較Posthoccomparisons腦表面微循環(huán)灌注量/PU/SCerebralsurfaceperfusionvolume210±0781541±6567948±302953426<0001①<③；②<③

表3 3組大鼠第3天和第7天NSS評分的比較Tab.3 NSS scores of the 3 groups of rats on the 3rd and 7th days

注：CI+IMD組與CI+NS組相比，*P< 0.05；CI+IMD組與CI+ADM組相比，#P< 0.05。

Note.CI+IMD group compared with CI+NS group,*P< 0.05；CI+IMD group compared with CI+ADM group,#P< 0.05.

3 討論

腦缺血和再灌注損傷機制一直是基礎和臨床研究的重要課題，近年來研究發(fā)現，腦缺血損傷所引起的微循環(huán)障礙涉及一個復雜的病理生理過程，是一個快速的級聯反應。腦血流減少后，細胞處于缺血、缺氧狀態(tài)，所需能量主要依賴于葡糖糖的無氧酵解生成ATP來提供，其代謝產物為乳酸，導致腦細胞能量供應不足和酸中毒[15]。由于能量供應不足，影響膜電位的形成，電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內流，導致細胞內Ca2+超載，使自由基清清除相關的酶如超氧化物歧化酶、過氧化物酶、過氧化氫酶等活性下降，抗氧化物下降，體內自由基所處的動態(tài)平衡狀態(tài)受到破壞，氧自由基產生蓄積，損害微循環(huán)[16,17]。腦組織受損后，會產生大量炎性介質如白細胞介素、腫瘤壞死因子、血小板激活因子等，進一步加重微循環(huán)損傷[18]。此外，腦缺血后微循環(huán)障礙可能與興奮性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)毒性作用密切相關[19,20]。缺血后的神經元釋放大量的EAA，特別是谷氨酸(Glu)，同時能量減少，重攝取能力下降，導致突觸后膜Glu受體過度激活，與其偶聯的離子型通道開放，加速信號傳遞，使中樞神經系統(tǒng)出現快速代謝異常，進一步加重神經元及其所處的微環(huán)境缺血、缺氧狀態(tài)[21]。因此，盡早改善微循環(huán)，阻斷腦缺血病理過程，不僅可以減輕缺血腦組織損傷，而且對腦缺血患者神經功能的恢復具有重要意義。本研究本研究通過對腦缺血大鼠分別進行IMD和ADM藥物干預，探討IMD與ADM對局灶性腦缺血大鼠腦微循環(huán)的影響，為臨床治療腦缺血疾病提供新的實驗依據。

本研究發(fā)現，CI+NS組、CI+ADM組與CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量及NSS評分的比較，差異均有統(tǒng)計學意義，事后多重比較發(fā)現，CI+IMD組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量均高于CI+NS組與CI+ADM組，且CI+IMD組大鼠腦第3天和第7天NSS評分均低于CI+NS組與CI+ADM組即IMD可以改善局灶性腦缺血大鼠腦微循環(huán)，且療效優(yōu)于ADM。IMD在中樞神經系統(tǒng)中廣泛分布，特別是下丘腦、垂體，其可與細胞表面受體復合物 CRLR/RAMPx結合后發(fā)揮生物學效應。RAMP分為3種亞型，ADM與CRLR/RAMP2或3結合，而IMD無選擇地作用于CRLR/RAMP1、2或3，并且相對于ADM親和力更強[7]，故相比ADM，IMD的作用可能更為強大、廣泛。IMD和ADM均可促進垂體催產素(OXT)的生成[22]，有學者在大鼠中樞神經系統(tǒng)中分別給予IMD和ADM發(fā)現，IMD引起OXT上升的程度比ADM更為明顯，且?guī)缀跏茿DM的2倍，該機制可能與IMD激活交感神經系統(tǒng)有關[23]。有研究證實，IMD可以降低大鼠外周阻力，舒張容量血管，降低血壓，具有劑量依賴性，且作用比ADM強[24]。

經分析，IMD可能通過以下途徑來改善腦缺血大鼠腦微循環(huán)。首先，IMD的擴血管作用。IMD與其受體結合后，可通過激活腺苷酸活化酶(cAMP)和一氧化氮合酶(eNOS)，調節(jié)門控離子通道，發(fā)揮其擴血管作用[25,26]。其次，IMD的促血管生成作用。IMD可作為新的血管生成因子，促進血管內皮生長因子(VEGF)的合成[27]，增加其受體活性，可提高細胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK1/2)及蘇氨酸激酶(Akt)的磷酸化水平，從而促進毛細血管和微動脈的生成[28,29]。第三，IMD的抗炎、抗氧化應激作用。IMD可以通過減少活性氧產物生成，抑制炎癥因子釋放，緩解缺氧導致的炎癥和氧化應激反應[29,30]，降低氧自由基生成和鈣超載，提高細胞活性，減少細胞凋亡，從而發(fā)揮神經保護作用[31,32]，而且還可以在炎癥環(huán)境下，減少血管滲出，保護血腦屏障[33]。第四，IMD的中樞性升壓作用。有研究發(fā)現，大鼠經側腦室注射IMD后發(fā)現，心率加快，平均動脈壓升高，比IMD作用效應更為持久、明顯，而且這種作用可被酚妥拉明所阻斷，提示可能與交感神經系統(tǒng)有關[13]。此外，IMD還可以通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI-K)途徑，使蛋白激酶B激活，在磷酸化靶蛋白，進一步發(fā)揮調節(jié)糖酵解的作用[34]。

綜上所述，本研究通過對腦缺血大鼠分別進行IMD和ADM藥物干預，并觀察大鼠腦缺血側腦表面微循環(huán)灌注量的變化后發(fā)現，IMD可以改善局灶性腦缺血大鼠腦微循環(huán)，且療效優(yōu)于ADM，這對于進一步深入了解IMD和ADM的藥理作用具有重要的理論意義，同時為臨床治療腦缺血疾病提供一定的參考價值。

[1] Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics—2016 Update: A report from the American Heart Association [J]. Circulation, 2016, 133(4): 447-454.

[2] 黃如訓. 重視改善缺血性腦血管病的微循環(huán)障礙 [J]. 中國現代神經疾病雜志, 2004, 4(2): 72-74.

[3] Bragin DE, Kameneva MV, Bragina OA, et al. Rheological effects of drag-reducing polymers improve cerebral blood flow and oxygenation after traumatic brain injury in rats [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2017, 37(3): 762-775.

[4] 王媛, 趙海軍, 盧巖, 等. 針刺對MCAO大鼠神經功能恢復及腦微循環(huán)血流量的影響 [J]. 江蘇中醫(yī)藥, 2013, 45(7): 70-72.

[5] Bragin DE, Peng Z, Bragina OA, et al. Improvement of impaired cerebral microcirculation using rheological modulation by drag-reducing polymers [J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 923: 239-244.

[6] 曾兆祿, 韓繼超, 薛云, 等. 針刺結合丹紅注射液對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用 [J]. 中國比較醫(yī)學雜志, 2016, 26(2): 62-66.

[7] Roh J, Chang CL, Bhalla A,et al. Intermedin is a calcitonin/calcitonin gene-related peptide family peptide acting through the calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein receptor complexes [J]. J Biol Chem,2004, 279(8): 7264-7274.

[8] Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, et al. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma [J]. Biochem Biophys Res Commun, 1993, 192(2): 553-560.

[9] 邱淑怡, 高云. 中介素在各系統(tǒng)的研究進展 [J]. 神經解剖學雜志, 2012, 28(6): 627-630.

[10] 席聰, 安睿, 李海勛, 等. rAAV-PR39-ADM防治大鼠腦缺血/再灌注損傷的研究 [J]. 中國藥理學通報, 2015,31 (5): 641-647.

[11] 馮佳越, 陳曉平. 中介素/腎上腺髓質素-2對心血管系統(tǒng)作用的研究進展 [J]. 心血管病學進展, 2012, 33(4): 510-513.

[12] Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, et al. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats [J]. Stroke, 1989, 20(1): 84-91.

[13] Ren YS, Yang JH, Zhang J, et al. Intermedin 1-53 in central nervous system elevates arterial blood pressure in rats [J]. Peptides, 2006, 27(1): 74-79.

[14] 季淑梅, 胡圣愛, 何瑞榮. 側腦室注射腎上腺髓質素對大鼠腦內心血管相關核團兒茶酚胺神經元及c-fos表達的影響 [J]. 中國應用生理學雜志, 2005, 21(2): 146-9.

[15] 楊清麟, 李良. 缺氧對星形膠質細胞DNA甲基化及組蛋白乙酰化相關酶的表達影響 [J]. 中國比較醫(yī)學雜志, 2014, 24(1): 26-30.

[16] Lee SY, Kim JH. Mechanisms underlying presynaptic Ca2+transient and vesicular glutamate release at a CNS nerve terminal during in vitro ischemia [J]. J Physiol, 2015, 593(13): 2793-2806.

[17] 沈潔, 從長慧. 異氟烷預處理對大鼠肝缺血再灌注時腦線粒體鈣及線粒體轉運通道的影響 [J]. 中國比較醫(yī)學雜志, 2014, 26(3): 25-29.

[18] Xie W, Fang L, Gan S, et al. Interleukin-19 alleviates brain injury by anti-inflammatory effects in a mice model of focal cerebral ischemia [J]. Brain Res, 2016, 1650: 172-177.

[19] Wong AC, Ryan AF. Mechanisms of sensorineural cell damage, death and survival in the cochlea [J]. Front Aging Neurosci, 2015,7: 58.

[20] 許保磊, 王蓉. 興奮性氨基酸轉運體2在神經退行性變中的作用 [J]. 中國比較醫(yī)學雜志, 2012, 22(10): 67-71.

[21] Sakurai T, Akanuma S, Usui T, et al. Excitatory amino acid transporter 1-mediated l-glutamate transport at the inner blood-retinal barrier: possible role in L-glutamate elimination from the retina [J]. Biol Pharm Bull, 2015, 38(7): 1087-1091.

[22] Hashimoto H, Uezono Y, Ueta Y. Pathophysiological function of oxytocin secreted by neuropeptides: A mini review [J]. Pathophysiology, 2012, 19(4): 283-298.

[23] Takahashi K, Morimoto R, Hirose T, et al. Adrenomedullin 2/intermedin in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis [J]. J Mol Neurosci, 2011, 43(2): 182-192.

[24] Bell D, Gordon BJ, Lavery A, et al. Plasma levels of intermedin (adrenomedullin-2) in healthy human volunteers and patients with heart failure [J]. Peptides, 2016, 76: 19-29.

[25] Chauhan M, Balakrishnan M, Vidaeff A, et al. Adrenomedullin2 (ADM2)/Intermedin (IMD): A potential role in the pathophysiology of preeclampsia [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(11): 4478-4488.

[26] Pang Y, Li Y, Lv Y, et al. Intermedin restores hyperhomocysteinemia-induced macrophage polarization and improves insulin resistance in mice [J]. J Biol Chem, 2016, 291(23): 12336-12345.

[27] 趙海紅, 李榮山, 喬晞, 等. intermedin對腎臟缺血再灌注損傷后血管再生相關因子表達的影響 [J]. 中華腎臟病雜志, 2011, 27(12): 912-916.

[28] Wei P, Yang XJ, Fu Q, et al. Intermedin attenuates myocardial infarction through activation of autophagy in a rat model of ischemic heart failure via both cAMP and MAPK/ERK1/2 pathways [J]. Int J Clin Exp Pathol,2015,8(9):9836-9844.

[29] 齊永芬. Intermedin與血管損傷性疾病 [J]. 中國病理生理雜志, 2015,31(10): 1809.

[30] Wang Y, Tian J, Guo H, et al. Intermedin ameliorates IgA nephropathy by inhibition of oxidative stress and inflammation [J]. Clin Exp Med, 2016, 16(2): 183-92.

[31] Armstrong D, Stratton RD. Free radicals: their role in brain function and dysfunction [M]. John Wiley & Sons, Inc, 2016.

[32] Wang Y, Tian J, Qiao X, et al. Intermedin protects against renal ischemia-reperfusion injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress [J]. BMC Nephrol, 2015, 16: 169.

[33] Chen L, Kis B, Hashimoto H, et al. Adrenomedullin 2 protects rat cerebral endothelial cells from oxidative damage in vitro [J]. Brain Res, 2006, 1086(1): 42-49.

[34] Poyner DR, Sexton PM, Marshall I, et al. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors [J]. Pharmacol Rev, 2002, 54(2): 233-246.

Promotingeffectofintermedinandadrenomedullinoncerebralmicrocirculationinratmodelsofcerebralischemia

GUO Xin1， WANG Jing2， WANG Meng1, LU Yue-ying3， JIA Na-na3， LIU Zhen-gang4， TIAN Jing-rui5， YUAN Jie6*

(1.Department of Neurology, Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, China； 2.Tangshan Vocational and Technical College, Tangshan 063000； 3.School of Psychology, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000； 4.Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology, Tangshan 063000； 5.School of Basic Medical Sciences, North China University of Science and Technology，Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases, Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases, Tangshan 063000； 6.Institute of Mental Health, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000)

ObjectiveTo explore the effect of intermedin (IMD) and adrenomedullin (ADM) on cerebral microcirculation in rats with cerebral ischemia.MethodsRat cerebral ischemia (CI) model was established by middle cerebral artery occlusion. 40 SPF male adult Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into three groups: CI+NS (normal saline) group, CI+ADM group and CI+IMD group, which were used to observe the changes of brain surface microcirculatory perfusion with a laser Doppler flowmeter.ResultsThe differences of brain surface microcirculatory perfusion were statistically significant among the CI+NS group, CI+ADM group and CI+IMD group (F=53.426,P< 0.05). Multiple comparison showed that the brain surface microcirculatory perfusion in the CI+IMD group was higher than that of the CI+NS group and CI+ADM group.ConclusionsIntermedin can improve the cerebral microcirculation in rats with cerebral ischemia, and its therapeutic effect is better than adrenomedullin.

Intermedin; Adrenomedullin; Cerebral Ischemia; Microcirculation; Rats

河北省碩士研究生創(chuàng)新自助項目(CXZZSS2017072)；華北理工大學研究生創(chuàng)新項目(2017S04)；河北省中醫(yī)藥管理局2016年度中醫(yī)藥類科研計劃課題(2016079)。

郭鑫(1990-)，女，碩士研究生，專業(yè)：神經病學。E-mail： Drguoxin@126.com

苑杰(1968-)，男，教授，主任醫(yī)師，研究方向：①心腦血管病，特別是相關危險因素的防控和治療等；②軀體性疾病合并抑郁癥的診治；③抑郁癥的發(fā)病機制和影響因素研究。E-mail: tsphyj@126.com

R-33

A

1671-7856(2017) 12-0066-07

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.12.012

2017-05-19