牛丹丹，李文華，鄭迪， 張權(quán) ，王虎

冠心病研究

血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平和抗凝血酶Ⅲ活性對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者危險分層及近期風(fēng)險評估的應(yīng)用價值

牛丹丹，李文華，鄭迪， 張權(quán) ，王虎

目的：探討非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性與全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分的關(guān)系,分析二者對NSTE-ACS 患者危險分層及近期風(fēng)險評估的預(yù)測價值。 方法:選取明確診斷且予正規(guī)治療的NSTE-ACS患者260例，將同期住院且經(jīng)冠狀動脈造影排除冠心病診斷的50例患者為對照組，所有入選患者于入院后次日晨起后抽取空腹靜脈血，檢測Lp-PLA2水平及AT-Ⅲ活性；計算NSTE-ACS患者GRACE評分，并按照GRACE評分危險分層分為低?；颊撸ā?08分，n=121）、中?；颊撸?09～140分，n=73）、高?；颊撸ǎ?40分，n=66）進行比較；評價血漿Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性與GRACE評分的相關(guān)性；記錄NST-ACS患者在出院后3個月內(nèi)發(fā)生的的主要不良心血管事件（MACE）。 結(jié)果：（1） NSTE-ACS患者 Lp-PLA2水平較對照組偏高（P＜0.01），而 AT- Ⅲ活性較對照組偏低（P＜0.05）。（2）GRACE評分危險分層NSTE-ACS組低?；颊摺⒅形；颊?、高?；颊咧g兩兩比較Lp-PLA2水平依次增高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）；與低?；颊摺⒅形；颊弑容^，高危患者AT-Ⅲ活性顯著減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為P＜0.01，P＜0.05）；而中危患者與低?；颊弑容^，AT-Ⅲ活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（3）偏相關(guān)分析顯示，Lp-PLA2水平與GRACE評分呈正相關(guān)（r=0.641，P=0.000），AT-Ⅲ活性與GRACE評分呈負相關(guān)（r=-0.179，P=0.006）。（4）分別用GRACE評分、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性和患者發(fā)生MACE做受試者工作特征曲線（ROC曲線），曲線下面積分別為0.811、0.862、0.631（P均＜0.01）；多因素Logistic回歸分析顯示Lp-PLA2水平、GRACE評分、HDL-C是NSTE-ACS患者發(fā)生近期MACE的獨立預(yù)測因子。 結(jié)論：NSTE-ACS患者血漿Lp-PLA2水平較非冠心病者高，AT-Ⅲ活性較非冠心病者低；NSTE-ACS患者血漿Lp-PLA2水平與GRACE評分呈正相關(guān)，AT-Ⅲ活性與GRACE評分呈負相關(guān)；血漿Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性對NSTE-ACS患者危險分層有重要預(yù)測價值，但AT-Ⅲ活性在近期風(fēng)險評估方面價值不如Lp-PLA2水平與GRACE評分。

急性冠狀動脈綜合征;磷脂酶A2;抗凝血酶Ⅲ;GRACE評分

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTEACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），是臨床上最常見的冠心病類型之一，一直以來有著并發(fā)癥多，且病死率高的特點[1]。它在臨床表現(xiàn)、危險層次及臨床預(yù)后等多個方面均有較大的差異，因此，對其盡早進行危險分層對該類患者在個體化治療方案的選擇、預(yù)后判斷有著重要意義。而在目前的評估方法中，全球急性冠狀動脈事件注冊系統(tǒng)（GRACE）作為最有價值的方法而被推薦使用[2]；且在2015歐洲心臟病學(xué)會（ESC）NSTE-ACS指南要點中也強調(diào)，危險程度根據(jù)GRACE 危險評分來做出判斷[3]。然而，納入GRACE評分的心率、血壓、肌酐等指標(biāo)，易受外界因素的影響，有時難以反映真實情況。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為近年來熱門的心血管病危險因子也得到了證實，目前研究的主流比較肯定其與心血管疾病密切相關(guān)[4]。凝血和纖溶活性異常與冠狀動脈內(nèi)血栓形成緊密聯(lián)系，血液中70% ～80%抗凝血酶是由抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）來完成，因此，臨床上常以測定血漿AT-Ⅲ的活性作為判斷機體抗凝水平以及血栓性疾病的指標(biāo)。本研究從炎癥導(dǎo)致的斑塊不穩(wěn)定性和血栓形成兩方面著眼，旨在探討NSTE-ACS患者血漿Lp-PLA2水平及AT-Ⅲ活性與GRACE評分系統(tǒng)的關(guān)系，并進一步分析二者能否對NSTE-ACS患者危險分層及近期不良心血管事件（MACE）的發(fā)生有一定預(yù)測價值。

1 資料與方法

對象：選取2016-01至2016-12在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院，且符合中華醫(yī)學(xué)會NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者260例（NSTE-ACS組），其中男156例，女104例，行冠狀動脈造影術(shù)（CAG），對左前降支、左回旋支、右冠狀動脈中至少一支血管狹窄≥75%或左主干狹窄≥50%的所有患者行急診或擇期PCI治療（共225例），未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者（35例）采取藥物保守治療。所有患者根據(jù)情況接受阿司匹林、氫氯吡格雷或替格瑞洛、他汀類、低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、硝酸酯類等基礎(chǔ)藥物治療，合并高血壓、糖尿病者積極控制血壓、血糖。選取同期住院并經(jīng)CAG證實血管狹窄直徑＜50%且血流正常的50例非冠心病患者為對照組；計算出NSTEACS組260例患者的GRACE評分。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）嚴(yán)重肝腎疾??；（2）肺栓塞、下肢靜脈血栓等血栓性疾??；（3）未經(jīng)控制的惡性心律失?；颊?；（4） 甲狀腺或腎上腺功能紊亂患者；（5） 急慢性感染性疾病、高熱及惡性腫瘤患者；（6）既往有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史；（7）入院前長期口服他汀類藥物治療的患者。所有研究對象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書并獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

方法：收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓及糖尿病病史，是否有過心肌梗死病史及PCI或CABG術(shù)史，記錄患者入院時血壓、心率、是否出現(xiàn)心跳驟停、住院期間治療情況、左心室射血分?jǐn)?shù)等，電話隨訪至出院后3個月，并記錄發(fā)生MACE（包括全因死亡、心原性死亡、復(fù)發(fā)頑固性心絞痛、再梗死、嚴(yán)重心律失常、急性心力衰竭、需再次血運重建等）例數(shù)。

血漿Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性及其他一般指標(biāo)測定：所有入選患者均于入院后次日抽取空腹靜脈血標(biāo)本，測定Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性及肝腎功能、血糖、血脂[包括甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）]等指標(biāo)，以上指標(biāo)均由我院檢驗科測定，其中Lp-PLA2試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供，AT-Ⅲ試劑盒由德國SIEMENS公司提供。

GRACE評分計算方法：根據(jù)患者年齡、入院時心率、收縮壓、肌酐、Killip 分級，院前有無心臟驟停、心電圖有無ST段偏移及心肌標(biāo)志物是否增高等8項指標(biāo)，利用GRACE評分表對入選的NSTEACS患者進行風(fēng)險評估，其評分結(jié)果由GRACE評分計算器算出，根據(jù)評分結(jié)果分為低危患者（≤108分，n=121）、中危患者（109～140分，n=73）、高危患者（＞140分，n=66）。

統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 16.0 軟件分析。計量資料均做正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布計量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間采用t 檢驗；多組之間采用單因素方差分析，組間比較方差齊性條件下采用q 檢驗，方差不齊時采用近似法；計數(shù)資料比較，采用χ2檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料雙變量相關(guān)性采用spearman 等級相關(guān)分析；用受試者工作特征曲線（ROC曲線）及多因素Logistic回歸分析GRACE評分、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性對NSTE-ACS患者近期發(fā)生MACE的預(yù)測價值。檢驗水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

NSTE-ACS組和對照組基線資料: NSTE-ACS組與對照組性別比較，分別為：156/104，21/29（男/女，P=0.019）；HDL-C（mmol/L）分別為 1.32±0.37，1.50±0.36（P=0.002）， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組在年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、其他血脂水平及基礎(chǔ)用藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

NSTE-ACS組和對照組Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較（表1）：NSTE-ACS組Lp-PLA2水平顯著高于對照組（P=0.005），NSTE-ACS組AT-Ⅲ活性顯著低于對照組（P=0.027），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較

表1 兩組Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較

注：NSTE-ACS：非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ

GRACE評分危險分層NSTE-ACS組低?；颊?、中?；颊?、高危患者基線資料比較：低?；颊?、中危患者、高?；颊咧蠬DL-C（mmol/L）分別為，1.39±0.39，1.29±0.33，1.22±0.36，高?；颊咻^低?；颊呙黠@減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低危、中危、高?；颊咴谛詣e、吸煙、高血壓、糖尿病、其他血脂水平及基礎(chǔ)用藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

GRACE評分危險分層NSTE-ACS組低?；颊?、中?；颊?、高?；颊週p-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較（表2）：低危患者、中?；颊摺⒏呶；颊咧g兩兩比較Lp-PLA2水平依次增高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）；與低?；颊?、中?；颊弑容^，高?；颊逜T-Ⅲ活性顯著減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01～0.05）；而中?；颊吲c低危患者比較，AT-Ⅲ活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 GRACE評分危險度NSTE-ACS組低危、中危、高危患者Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較

表2 GRACE評分危險度NSTE-ACS組低危、中危、高?；颊週p-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比較

注：NSTE-ACS：非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ。與低?；颊弑容^**P＜0.01；與中?；颊弑容^△P＜0.05

Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性與GRACE評分的相關(guān)分析：分別利用NSTE-ACS組患者Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性與GRACE評分做雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示：Lp-PLA2水平與GRACE評分呈正相關(guān)（r=0.630 ，P＜0.01）；AT-Ⅲ活性與GRACE評分呈負相關(guān)（r=-0.280， P＜0.01）。在控制其他因素對GRACE評分的影響后，將Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性與GRACE評分做偏相關(guān)分析，結(jié)果分別為（r=0.641，P=0.000；r=-0.179，P=0.006）。

Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性對NSTE-ACS患者短期內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測：隨訪NSTE-ACS組260例患者出院3個月內(nèi)發(fā)生MACE情況，共有46例擇期PCI患者發(fā)生了MACE，病變程度輕而采取保守治療者未發(fā)生MACE。ROC曲線分析GRACE評分、Lp-PLA2水平預(yù)測NSTE-ACS患者住院期間發(fā)生MACE的曲線下面積（AUC）分別為0.811（P＜0.01，95%CI：0.742～0.879）；0.862（P＜0.01，95%CI：0.811～0.913）；ROC 曲線分析 AT- Ⅲ活性（規(guī)定檢驗方向為假定診斷變量值越小結(jié)果越容易發(fā)生陽性事件）對NSTE-ACS患者住院期間發(fā)生MACE預(yù)測的 AUC 為 0.631（P＜0.01，95%CI：0.546～0.715）。

NSTE-ACS組260例患者按照是否發(fā)生MACE進行終點事件因素的比較：發(fā)生MACE患者和不發(fā)生MACE患者在性別（男性）、吸煙、年齡、HDL-C、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性、GRACE評分、LVEF之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 NSTE-ACS組隨訪期間是否發(fā)生終點事件的比較

表3 NSTE-ACS組隨訪期間是否發(fā)生終點事件的比較

注：NSTE-ACS：非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征；MACE：主要不良心血管事件；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ;TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；GRACE：全球急性冠狀動脈事件注冊系統(tǒng)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。1 mmHg=0.133 kPa

將上述有差異的因素與患者近期是否發(fā)生MACE做多因素Logistic回歸分析，采用逐步后退法，以P≤0.05為選入變量標(biāo)準(zhǔn)，P＞0.1為剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，Lp-PLA2水平、GRACE評分、HDL-C是NSTE-ACS患者發(fā)生近期MACE的獨立預(yù)測因子（表4）。

表4 NSTE-ACS患者近期主要不良心血管事件Logistic回歸分析

3 討論

GRACE評分是基于真實的臨床病例中總結(jié)出來的危險因素建立的評分模型，是目前對NSTEACS患者危險分層的主要依據(jù)；一項通過回顧性研究784例NSTE-ACS患者的生存分析表明，GRACE評分低、中、高危三組的MACE發(fā)生率逐漸升高[5]。

Lp-PLA2是由炎細胞產(chǎn)生血管特異性炎性介質(zhì)，其水解產(chǎn)物在促進內(nèi)皮細胞、白細胞和巨噬細胞上調(diào)表達，以及增強細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速內(nèi)皮細胞凋亡的同時，其本身還可以水解氧化性的磷脂類物質(zhì)，并產(chǎn)生具有促炎作用的氧化性脂肪酸（oxFFA）和溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC），后二者在動脈粥樣硬化病變過程中發(fā)揮著重要的作用[6]；此外，這兩種產(chǎn)物也促使巨噬細胞表達促炎介質(zhì)諸如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，激活附近的炎癥反應(yīng)，促進泡沫細胞的形成，進一步形成壞死核，促進斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展[7]。已有研究證實，Lp-PLA2 是對疑診ACS 患者進行危險分層獨立有效的標(biāo)志物之一，且Lp-PLA2 水平與ACS患者MACE 事件發(fā)生呈正相關(guān)，可以作為ACS 危險評估的指標(biāo)之一[8,9]。因此，高的Lp-PLA2 水平可以用來識別高危ACS患者。本研究證實，NSTEACS患者有著比非冠心病人群較高的Lp-PLA2 水平，其水平與GRACE評分呈正相關(guān)，在一定程度上可以代替GRACE失真的情況下進行危險分層，且與心血管事件密切相關(guān)，可以達到有效預(yù)測MACE事件的效果，這與之前的研究結(jié)果相一致。

ACS的病理基礎(chǔ)即在粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的基礎(chǔ)上導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血栓形成。正常情況下，凝血和纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦機體處于高凝狀態(tài)時，血栓形成的機率將大大增加。而AT-Ⅲ則是人體血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物，既能抑制凝血酶，又能抑制其他凝血因子的活性，從而發(fā)揮抗凝作用，占整個機體抗凝系統(tǒng)的70%～80%[10]，研究表明，抗凝血酶活性降低與冠心病高凝狀態(tài)或血栓形成密切相關(guān)，抗凝血酶活性嚴(yán)重下降可能預(yù)示冠狀動脈急性事件[11]。本研究表明，NSTE-ACS體內(nèi)AT-Ⅲ活性較非冠心病人群偏低，且在危險分層中高危人群，AT-Ⅲ活性下降更明顯，考慮可能與冠狀動脈病變越重，AT-Ⅲ消耗越多，而機體又不能短時間內(nèi)及時補充有關(guān)。但AT-Ⅲ活性在有效預(yù)測NSTE-ACS患者短期內(nèi)MACE的發(fā)生方面，價值不如Lp-PLA2水平和GRACE評分，考慮其主要與血栓類事件相關(guān)，而與其他MACE事件關(guān)系可能不大，有待進一步分類分析。

綜上所述，Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性與GRACE評分及NSTE-ACS密切相關(guān)，臨床上若能將前三者聯(lián)合起來，更有利于早期發(fā)現(xiàn)高危患者并進行干預(yù)。本研究不足之處在于樣本量少，未對患者做遠期隨訪，仍需多中心、大樣本的長期隨訪來進行證實。

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Application Value of Plasma Lipoprotein-associated Phospholipase A2 Level and AT-ⅢActivity on Risk Stratification and Nearby Risk Assessment in Patients With Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndrome

NIU Dan-dan, LI Wen-hua, ZHENG Di, ZHANG Quan, WANG Hu.
Department of Cardiology, Xuzhou Medical University, Xuzhou (221004), Jiangsu, China

LI Wen-hua, Email: xzwenhua0202@163.com

Objective: To explore the relationship between lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) level, antithrombinⅢ (AT-Ⅲ) activity and global registry of acute coronary events (GRACE) score in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS); to analyze the predictive value of Lp-PLA2, AT-Ⅲ on risk stratification and nearby risk assessment in NSTE-ACS patients.

Methods: Our research included in 2 groups: NSTE-ACS group, n=260 patients with confirmed diagnosis and regular treatment; Control group, n=50 in-hospital patients with coronary angiography excluded coronary artery disease (CAD).plasma level of Lp-PLA2 and AT-Ⅲ activity were examined in the next morning of admission. GRACE score was calculated in NSTE-ACS patients and based on GRACE score, NSTE-ACS group was further divided into 3 subgroups as Low risk subgroup, GRACE score≤108, n=121, Middle risk subgroup, GRACE score (109-140), n=73 and High risk subgroup,GRACE score＞140, n=66. The relationships between Lp-PLA2 level, AT-Ⅲ activity and GRACE score were evaluated and the occurrence of major adverse cardiovascular events (MACE) was recorded within 3 months of discharge.

Results: ① Compared with Control group, NSTE-ACS group had increased Lp-PLA2 level, P＜0.05 and decreased AT-Ⅲ activity, P＜0.01. ② In NSTE-ACS group, Lp-PLA2 levels were elevating from Low risk subgroup to Middle risk subgroup and to High risk subgroup accordingly, all P＜0.01; compared with Low risk and Middle risk subgroups, High risk subgroup showed decreased AT-Ⅲ activity, P＜0.01 and P＜0.05; while AT-Ⅲ activity was similar between Low risk and Middle risk subgroups, P＞0.05. ③Partial correlation analysis presented that GRACE score was positively related to Lp-PLA2(r=0.641, P=0.000) and negatively related AT-III (r=-0.179, P=0.006). ④The area under ROC curve for MACE occurrence in GRACE score was 0.811, in Lp-PLA2 was 0.862 and in AT-Ⅲ was 0.631, all P＜0.01; multivariate Logistic regression analysis indicated that Lp-PLA2, GRACE score and HDL-C were the independent predictors for nearby MACE occurrence in NSTE-ACS patients.

Conclusion: Blood Lp-PLA2 level and AT-Ⅲ activity were important for risk stratification in NSTE-ACS patients;AT-Ⅲ had less value than Lp-PLA2 and GRACE score for nearby risk assessment.

Acute coronary syndrome; Phospholipase A2; Antithrombin Ⅲ; GRACE score

221004 江蘇省徐州市，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

牛丹丹 碩士研究生 研究方向為冠心病的基礎(chǔ)與臨床 Email:105848265@qq.com 通訊作者：李文華 Email:xzwenhua0202@163.com

R541

A

1000-3614（2017）12-1167-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.006

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1167.)

2017-07-17）

（編輯: 汪碧蓉）