潘惠，楊忠，魏英

不同強(qiáng)度高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)慢性精神分裂癥執(zhí)行功能的影響

潘惠，楊忠，魏英

（常熟市第三人民醫(yī)院，江蘇 常熟 215500）

目的 探討不同強(qiáng)度高頻經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響。方法 將60例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，在原抗精神病藥基礎(chǔ)上，分別聯(lián)用110%或80%運(yùn)動(dòng)閾值的高頻rTMS，每周5次，療程6周。在基線期和治療末采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（SCWT）及連線測(cè)驗(yàn)B（TMT-B）評(píng)估療效，副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)估安全性。結(jié)果 在治療末，兩組中WCST正確應(yīng)答數(shù)（Rc）、完成分類數(shù)（Cc）、完成第1個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù)（Rf）、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)（Rpe）、Stroop-CW及TMT-B均低于基線期（t=-2.07、-2.42、2.30、2.15、6.92、4.60，t=-3.66、-3.00、2.64、12.29、10.45、4.39；均P＜0.05或P＜0.01）且高強(qiáng)度組Rpe低于低強(qiáng)度組（t=2.05，P＜0.05）。兩組間不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 高頻rTMS能有效治療慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能障礙，安全性好且高刺激強(qiáng)度療效更佳。

不同強(qiáng)度；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；慢性精神分裂癥；執(zhí)行功能；療效

精神分裂癥（schizophrenia）是一種由遺傳、發(fā)育和環(huán)境等多因素促發(fā)的復(fù)雜性精神疾病[1]，由于其具有高患病率和高致殘性的特點(diǎn)，目前已成為全球疾病負(fù)擔(dān)的主要影響因素之一，給整個(gè)社會(huì)和患者家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。認(rèn)知功能障礙作為精神分裂癥的核心癥狀之一，主要涉及執(zhí)行功能、注意、言語(yǔ)和工作記憶等[3]。近年來(lái)，精神分裂癥認(rèn)知功能障礙日益引起人們的關(guān)注，其不僅是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程及治療效應(yīng)的敏感指標(biāo)，也是制約精神分裂癥患者社會(huì)功能維持與康復(fù)的重要因素[4]。由于目前藥物治療對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙療效有限，包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）在內(nèi)的一系列非藥物治療策略逐漸進(jìn)入人們的視野。rTMS作為一種非侵入性大腦功能調(diào)控技術(shù)，治療參數(shù)主要包括刺激部位、頻率和強(qiáng)度等。雖然既往有文獻(xiàn)報(bào)道rTMS的刺激強(qiáng)度與抑郁癥的療效呈正相關(guān)，但在精神分裂癥領(lǐng)域，目前的研究主要聚焦于不同刺激頻率及部位的rTMS對(duì)認(rèn)知障礙的影響[5]。為此，本研究著重探討不同刺激強(qiáng)度的高頻rTMS對(duì)慢性精神分裂癥患者重要認(rèn)知領(lǐng)域-執(zhí)行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年6月～2015年6月江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院收治的年齡18～60歲、病程≥5年的精神分裂癥患者（右利手）60例，均符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除色弱、口吃及耳聾等影響測(cè)試、癲癇及腦外傷等腦器質(zhì)性疾病、妊娠、精神活性物質(zhì)依賴、入組前3月內(nèi)行無(wú)抽搐電休克等物理治療、精神發(fā)育遲滯及體內(nèi)安裝心臟起搏器等電子裝置者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為低強(qiáng)度組及高強(qiáng)度組，兩組在年齡、性別、病程、受教育年限及原有抗精神病藥折合氯丙嗪劑量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，受試者及監(jiān)護(hù)人簽署研究用知情同意書，見表1。

表1 臨床資料（x±s）Table 1 Clinical data(x±s)

1.2 方法

1.2.1 治療方法 使用中國(guó)依瑞德公司出產(chǎn)的CCY-Ⅰ型rTMS治療儀。低強(qiáng)度組選取頻率20 Hz，部位左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)（DLPFC），強(qiáng)度80%運(yùn)動(dòng)閾值（MT），40串刺激，每串刺激8 s，間隔22 s，共計(jì)1 600次刺激，每周5次，療程6周，共30次；高強(qiáng)度組除選取刺激強(qiáng)度110%MT外，其他設(shè)置同低強(qiáng)度組。治療期間兩組均維持原有藥物治療方案不變。

1.2.2 評(píng)估工具 ①威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）：共128張卡片，按照不同顏色、形狀及數(shù)量依次進(jìn)行的分類原則，每個(gè)原則涉及10張正確卡片，完成6次正確分類或用完128張卡片則測(cè)試結(jié)束。記錄正確應(yīng)答數(shù)（Rc）、完成分類數(shù)（Cc）、完成第1個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù)（Rf）及持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)（Rpe）等；②Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（SCWT）：本研究主要采用彩色文字顏色閱讀（Stroop-CW），每套測(cè)試含4種顏色、50個(gè)字。要求受試者盡快且準(zhǔn)確說(shuō)出文字的顏色，記錄耗時(shí)數(shù)；③連線測(cè)驗(yàn)B（TMT-B）：將不同的數(shù)字放置在不同顏色的圓圈內(nèi)，按照數(shù)字大小順序和不同顏色間隔連接的原則，記錄完成時(shí)間；④副反應(yīng)量表(TESS)：該量表是1973年美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所編制的劑量及不良反應(yīng)量表的一部分，主要用于安全性評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理和數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t/F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果的比較 在基線期，兩組間WCST（Rc、Cc、Rf、Rpe）、Stroop-CW及TMT-B差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療末，兩組中WCST（Rc、Cc、Rf、Rpe）、Stroop-CW及TMT-B 均低于基線期（t=-2.07、-2.42、2.30、2.15、6.92、4.60，t=-3.66、-3.00、2.64、12.29、10.45、4.39；均P＜0.05或P＜0.01）且高強(qiáng)度組Rpe低于低強(qiáng)度組（t=2.05，P＜0.05），見表2。

表2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果的比較（x±s）Table 2 Comparison of neuropsychological test(x±s)

2.2 安全性評(píng)估 研究期間因依從性差而脫落3例（低強(qiáng)度組1例、高強(qiáng)度組2例）；低強(qiáng)度組頭痛（6.90%）、失眠（3.45%）；高強(qiáng)度組頭痛（10.71%）、失眠（3.57%）?？偟牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率：低強(qiáng)度組（6.90%），高強(qiáng)度組（10.71%）。兩組間不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

執(zhí)行功能是指?jìng)€(gè)體為實(shí)現(xiàn)特定目標(biāo)而靈活地將各種不同的認(rèn)知加工過(guò)程整合起來(lái)，協(xié)調(diào)操作的高級(jí)神經(jīng)認(rèn)知功能，主要包括計(jì)劃、抑制以及行為的啟動(dòng)與監(jiān)控等[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能障礙是精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的核心之一，甚至可能是精神分裂癥素質(zhì)性標(biāo)志[7]。rTMS治療精神分裂癥執(zhí)行功能障礙的潛在機(jī)制如下：首先，高頻rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體結(jié)合力及酶的代謝，尤其是作用于多巴胺、谷氨酸、5-羥色胺及γ-氨基丁酸等，進(jìn)而改善執(zhí)行功能[8]；其次，高頻rTMS通過(guò)刺激左側(cè)DLPFC，增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性，提高代謝率，有望糾正DLPFC功能失衡而達(dá)到治療執(zhí)行功能障礙的目的[9]；最后，高頻rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)腦神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性，從而對(duì)精神分裂癥患者的執(zhí)行功能障礙產(chǎn)生一定的治療作用[10]。

WCST通過(guò)測(cè)試受試者的工作記憶、抽象概括和認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力，從而反映額葉的執(zhí)行功能[11]。Stroop-CW和TMT-B同樣需要持續(xù)的注意力，反映了抗信息干擾及選擇性注意的能力，同時(shí)也反映色彩知覺、眼-手協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知轉(zhuǎn)移等能力[12]。既往Meta分析顯示，選擇80%～110%MT、10～20HZ的高頻rTMS刺激DLPFC,能有效治療精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：首先，經(jīng)過(guò)6周的高頻rTMS治療，兩組中WCST（Rc、Cc、Rf、Rpe）、Stroop-CW及TMT-B均低于基線期（P＜0.05或P＜0.01），同樣證實(shí)了不同刺激強(qiáng)度的高頻rTMS均能有效改善精神分裂癥患者執(zhí)行功能障礙；其次，在治療末，高強(qiáng)度組Rpe低于低強(qiáng)度組（P＜0.05）。Rpe目前普遍被認(rèn)為是WCST中反映額葉功能最重要的指標(biāo)之一，而前額葉功能與執(zhí)行功能障礙關(guān)系尤為密切[14]。上述結(jié)果表明高刺激強(qiáng)度的高頻rTMS在治療精神分裂癥患者執(zhí)行功能障礙方面優(yōu)于低刺激強(qiáng)度；最后，兩組間主要不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同強(qiáng)度的高頻rTMS均具有良好的安全性，這與Muller等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，高刺激強(qiáng)度的高頻rTMS能更有效的改善慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能障礙，安全性好。同時(shí)，本研究仍存在許多不足之處，例如：研究缺乏假刺激對(duì)照，療效評(píng)估容易受到評(píng)估人員自身的期望效應(yīng)（評(píng)估偏倚）的影響以及未對(duì)療效的持續(xù)時(shí)間做進(jìn)一步縱向研究，有待深入研究。

[1] Rapoport JL,Giedd JN,Gogtay N.Neurodevelopmental model of schizophrenia:update 2012[J].Mol Psychiatry,2012,17(12):1228-1238.

[2] Knapp M,Mangalore R,Simon J.The global costs of schizophrenia[J]. Schizophr Bull, 2004,30(2):279-293.

[3] 張紀(jì)彪,王志仁,劉思佳,等.精神分裂癥認(rèn)知功能障礙功能磁共振成像研究的進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2017,17(3):216-218.

[4] Sharma T,Antonova L.Cognitive function in schizophrenia:deficits,functionalconsequences,andfuture treatment[J].Psychiatr Clin North Am,2003,26(1):25-40.

[5] Luber B,Lisanby SH.Enhancement of human cognitive performance using transcranial magnetic stimulation(TMS)[J].Neuroimage,2014,85(2):961-970.

[6] Chan RC,Shum D,Toulopoulou T,et al.Assessment ofexecutivefunctions:reviewofinstrumentsand identification of critical issues[J].Arch Clin Neuropsychol,2008,23(2):201-216.

[7] Conklin HM,Curtis CE,Calkins ME,et al.Working memory functioning in schizophrenia patients and their first-degree relatives:cognitive functioning shedding light on etiology[J]. Neuropsychologia,2005,43(6):930-942.

[8] Stanford AD, Sharif Z, Corcoran C, et al. rTMS strategies for the study and treatment of schizophrenia: areview[J].IntJNeuropsychopharmacol,2008,11(4):563-576.

[9] 朱麗娜,張瓊,張偉波,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2017,17(6):446-449.

[10] Freitas C, Farzan F, Pascualleone A. Assessing brain plasticity across the lifespan with transcranialmagneticstimulation:why,how,andwhatis the ultimate goal?[J].Front Neurosci,2013,7(7):42.

[11]Mestrovi? AH,Palmovi? M,Boji? M,et al.Electrophysiological correlates activated during the Wisconsin Card Sorting Test(WCST)[J].Coll Antropol,2012,36(2):513-520.

[12]Lópezvillalobos JA,Serranopintado I,AndrésDe Llano JM,et al.Usefulness of the Stroop test in attention deficit hyperactivity disorder[J].Rev Neurol,2010,50(6):333-340.

[13]Guse B,Falkai P,Wobrock T.Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review[J]. J Neural Transm,2010,117(1):105-122.

[14]Heyder K,Suchan B,Daum I.Cortico-subcortical contributions to executive control[J]. Acta Psychol(Amst),2004,115(2-3):271-289.

[15]Muller PA,Pascual-Leone A,Rotenberg A.Safety and tolerability of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with pathologic positive sensory phenomena: a review of literature[J].Brain Stimul,2012,5(3):320-329.

The effect of different intensity high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on executive function of chronic schizophrenia

Pan Hui,Yang Zhong,Wei Ying
(The Third People’s Hospital of Changshu City,Changshu,Jiangsu,215500,China)

Objective To explore the efficacy and safety of antipsychotics combined with different intensity high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)in the treatment of executive function of chronic schizophrenia.Methods 60 chronic schizophrenia inpatients were randomly divided into two groups for 6 weeks.One group was antipsychotics combined with 80%motor threshold(MT),the other was antipsychotics combined with 110%MT.Wisconsin card sorting test(WCST),Stroop colorword test(SCWT),Trail making test B(TMT-B)and Treatment Emergent Symptoms Scale(TESS)were used to assess the efficacy and safety at baseline and 3th,6th week after treatment.Results At the end of 6th week,total correct responses of WCST(RC),categories completed of WCST(Cc),trials to compete first category of WCST(RF),perseverative responses errors of WCST(Rpe),color word test of SCWT(Stroop-CW)and TMT-B in the two groups were lower compaired with those of the baseline assessment(t=-2.07,-2.42,2.30,2.15,6.92,4.60;t=-3.66,-3.00,2.64,12.29,10.45,4.39;all P＜0.05 or P＜0.01),and Rpe in 110%MT group were lower than those in 80%MT group(t=2.05，P＜0.05).There was no significant difference in side effects between two groups.Conclusion High-frequency rTMS is effective and safe in the treatment of executive function of chronic schizophrenia,and the high-stimulus intensity is better.

Different intensity;Repetitive transcranial magnetic stimulation;Chronic schizophrenia;Executive function;Efficacy

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.36.005

常熟市衛(wèi)生局課題（CSWS201314）

楊忠，E-Mail：doctor.yang@163.com