文 / Janet Woodcock

譯 / 甘玨

引言

Moran主席、Merkley副主席和分會的其他委員們，早上好！我是美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“FDA”或“本機構(gòu)”）的藥物評價與研究中心主任Janet Woodcock博士，感謝你們今天來這里出席此次會議，與我們一起討論FDA在美國仿制藥審評中的工作。此外，我還要感謝分會一直以來給FDA，尤其是人用藥項目上的資助。最近的一次是2016財年給我們的資助，幫我們順利完成了任務(wù)，滿足了國內(nèi)外日益增長的各種復(fù)雜多變的需求。

FDA很清楚仿制藥在美國醫(yī)療系統(tǒng)中至關(guān)重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)某類藥品出現(xiàn)兩個或兩個以上的競爭品種，特別是仿制藥出現(xiàn)后，會有助于促進(jìn)市場競爭，且能為患者提供更多的選擇。雖然FDA無權(quán)對藥品定價，但我們在確?；颊攉@得好的藥品方面，的確起到了關(guān)鍵性的作用。我們懷著這樣的信念，一直積極致力于及時為美國民眾提供新的科學(xué)有效的仿制藥。

仿制藥的增多

美國議會早在30多年前就意識到需加快低成本仿制藥的可及性，因此議會在《食品、藥品和化妝品法案》（以下簡稱FDCA）的基礎(chǔ)上，又制定了《Hatch-Waxman修正案》。該修正案是促進(jìn)安全有效和優(yōu)質(zhì)仿制藥廣泛使用的一次重大勝利。根據(jù)艾美仕公司的數(shù)據(jù)，仿制藥目前幾乎占據(jù)美國處方藥90%的市場，并且從2005年至2014年為美國醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約了近1.68萬億美元。

藥品審批的簡略途徑

《Hatch-Waxman修正案》從形式上確立了兩種簡略的藥品審評途徑，同時也為持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新藥提供了多種激勵政策。其中一種為簡略的新藥申請途徑（Abbreviated New Drug Application或ANDA）。以這種途徑獲得的藥品即稱為仿制藥。

與創(chuàng)新藥申請不同的是，仿制藥申請無需再確定該藥的安全性和有效性。只需要在如下幾方面證明它與創(chuàng)新藥一樣即可，例如活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格和標(biāo)識（除標(biāo)識上某些可允許的差異外）、在體內(nèi)作用位點被吸收的速度和程度與創(chuàng)新藥相同（通常稱為生物利用度）。此外，它還需要符合與創(chuàng)新藥相同的藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若滿足上述要求，則簡略新藥申請人可使用已被FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為申請的參考依據(jù)，而無需另做臨床試驗來確定該仿制藥的安全性和有效性。

簡略新藥申請審批意味著FDA認(rèn)為該仿制藥與創(chuàng)新藥是治療等效的。換句話說，F(xiàn)DA得出的結(jié)論是按標(biāo)識使用該仿制藥的話，在臨床上它完全可以替代創(chuàng)新藥，產(chǎn)生相同的效果。FDA發(fā)布了所有經(jīng)治療等效評價的藥品目錄，通常稱作《橙皮書》。雖然FDA并不能決定藥房應(yīng)在處方中何時使用仿制藥來替代創(chuàng)新藥，但是各州藥房法和其他法規(guī)確定仿制藥的替代性時常參考《橙皮書》中的評估結(jié)論。

《Hatch-Waxman修正案》還設(shè)立了另一種藥品審評途徑，即我們常說的“505（b）（2）途徑”。它實際上是介于完全創(chuàng)新藥申請和仿制藥的簡略新藥申請之間的一種途徑。與仿制藥不同之處在于，以505（b）（2）途徑獲批的新藥與創(chuàng)新藥不是治療等效的。如果505（b）（2）的申請人想證明與創(chuàng)新藥的治療等效性，就必須單獨提供相應(yīng)的實驗數(shù)據(jù)。

圖1 仿制藥的替代情況和每年節(jié)省的藥費

圖2 1990-2012財年每年提交的ANDA數(shù)量和FDA仿制藥項目人員數(shù)量

不斷滿足公眾的醫(yī)療需求

仿制藥市場的日益擴大也帶來了新的問題。在過去的幾十年里，仿制藥行業(yè)的規(guī)模、遞交給FDA的簡略新藥申請數(shù)量和生產(chǎn)仿制藥的國外工廠數(shù)量均大幅增加。但是，F(xiàn)DA在仿制藥工作中卻出現(xiàn)了資源短缺，主要是人力資源缺乏，跟不上仿制藥行業(yè)發(fā)展的步伐。

由于FDA內(nèi)部做仿制藥工作的人員太少，無法滿足工作需求，因此提交到FDA的ANDA開始出現(xiàn)積壓，并有擴大之勢。這使我們仿制藥工作人員疲于應(yīng)付，耽誤了仿制藥行業(yè)的發(fā)展，也產(chǎn)生了不可預(yù)見性。

仿制藥使用者付費項目

為解決積壓問題，國會于2012年頒布了《仿制藥使用者付費修正案》（Generic Drug User Fee Amendments of 2012，GDUFA I）。 仿制藥企業(yè)同意以五年為一個周期，每年支付一定費用。FDA也發(fā)布了承諾信（Commitment Letter），承諾按規(guī)定逐步解決某些問題。

FDA的承諾之一就是要在2017財年結(jié)束之前，對90%的“積壓”申請（指2012年10月1日《仿制藥使用者付費修正案》頒布之前仍等待批準(zhǔn)的ANDA）作出“初步行動（First action）”。 截至2012年10月1日，共積壓了2866個ANDA和1873個預(yù)批準(zhǔn)補充申請（Prior Approval Supplement，以下簡稱PAS）。申請的“初步行動”是指FDA對提交的申請給予批準(zhǔn)或暫緩批準(zhǔn)的決定；因缺陷不予批準(zhǔn)的話，F(xiàn)DA需給申請人發(fā)“完全回復(fù)函”（Complete Response Letter）或拒絕信，詳細(xì)說明缺陷在哪里。截至2016年7月1日，F(xiàn)DA已對90%的積壓申請做出了“初步行動”，比原計劃整整提前15個月完成了承諾信中提出的目標(biāo)。此外，GDUFA實施后，F(xiàn)DA也完成了和部分超額完成了ANDA審批的所有工作目標(biāo)。

所有的努力逐漸產(chǎn)生的結(jié)果就是我們的仿制藥工作效率得到了極大的提升。去年12月我們創(chuàng)下了單月批準(zhǔn)99個ANDA和暫緩批準(zhǔn)（編者注：“暫時批準(zhǔn)”的解釋見文后）、批準(zhǔn)702個仿制藥及暫緩批準(zhǔn)信的新紀(jì)錄。

上述積壓的申請中，有些是在GDUFA實施之前已經(jīng)等待批準(zhǔn)和審批了很長時間。為及時解決這個問題，F(xiàn)DA對積壓的申請采取了“審批時限”的辦法，即為這樣的申請審批設(shè)定并記錄時間期限，最少需要47個月（也就是說我們目前根據(jù)GDUFA的實施，是3年零11個月）。

2016財年給我們提交的申請設(shè)定的“初步行動”目標(biāo)期限是15個月。10天后就要邁入2017財年，目標(biāo)期限將設(shè)為10個月。若該申請申報的是一種有優(yōu)先權(quán)審評資格的藥品，比如首仿藥，那么審評時間將會更短。比如2016年，我們已成功創(chuàng)造了ANDA審評和第一階段批準(zhǔn)（first cycle approval）的紀(jì)錄。

FDA如何取得這些成果

重建組織機構(gòu)。這些成果得益于我們專門為仿制藥審評工作組建了機構(gòu)，建立起了一個現(xiàn)代仿制藥工作組，主要是核心機構(gòu)的改組。我們重組了仿制藥辦公室，將其升級為與新藥辦公室類似的“超級辦公室”，并在其內(nèi)部新設(shè)立了一個藥品質(zhì)量辦公組，用于審評藥品質(zhì)量。

我們還開發(fā)了一個綜合信息平臺，從各個階段支持仿制藥的審評。這個平臺比我們之前的碎片式系統(tǒng)有了顯著進(jìn)步，提高了我們的工作效率。

我們還招聘培訓(xùn)了1000多名新員工，大大提前了我們既定的GDUFA的招聘計劃。

FDA為仿制藥的發(fā)展開辟了一條新路

除與各個公司單獨溝通幫助他們開發(fā)仿制藥外，F(xiàn)DA還致力于創(chuàng)建一個公開的工作路線圖，指導(dǎo)業(yè)界如何將其不同類型的產(chǎn)品成功上市。

FDA一直在不斷的制定、頒布和更新各種指導(dǎo)原則，實際是為業(yè)界提供一種工作流程圖，來解釋FDA建議業(yè)界提供的上市申請材料的信息類型。指導(dǎo)原則可以為藥品和設(shè)備開發(fā)商提供關(guān)于某類產(chǎn)品至關(guān)重要的信息。

FDA還發(fā)現(xiàn)對更為復(fù)雜的產(chǎn)品，除了指南外，一對一的指導(dǎo)也很必要。因此，F(xiàn)DA可以為與該申請途徑有關(guān)的技術(shù)難點和法規(guī)問題提供解決辦法。目前研發(fā)的新藥和仿制藥都有類似的會議。此外，F(xiàn)DA還定期對業(yè)界在仿制藥開發(fā)階段提出的某些特定問題進(jìn)行書面答復(fù)，幫助企業(yè)撰寫仿制藥申請，這一過程稱為“受控通信”（Controlled Correspondence）。與開發(fā)復(fù)雜產(chǎn)品的仿制藥公司之間的會議已成為研發(fā)階段的一個關(guān)鍵部分，因此我們希望GDFUA二期能給FDA重新授權(quán)，擴大我們與仿制藥公司之間的合作范圍。

圖3 發(fā)布批準(zhǔn)信和暫緩批準(zhǔn)信數(shù)量圖

圖4 GDUFA招聘計劃圖

此外，F(xiàn)DA還將有限的資源優(yōu)先用于公眾健康需求緊迫的領(lǐng)域中。例如，F(xiàn)DA的仿制藥辦公室對某些仿制藥申請有專門的優(yōu)先和加速途徑，可在我們的官方網(wǎng)站上“政策與程序手冊”（Manual of Policies and Procedures）（https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedic alproductsandtobacco/cder/manualofpoliciesprocedures/ucm407849.pdf）上查詢到具體內(nèi)容。在仿制藥辦公室的優(yōu)先政策里，獲得“首位申請人（First Filer）”資格的仿制藥申請人或者有資格第一個獲得批準(zhǔn)的仿制藥申請人可享受優(yōu)先審批權(quán)以及給予加速審批的待遇。

上述種種和FDA所做的其他努力，均是為了更好地闡明我們關(guān)于某些特定產(chǎn)品的期望和優(yōu)先次序，從而使業(yè)界可以更快地開發(fā)和獲得專利藥的仿制藥審批。

雖然FDA致力于闡明工作路線圖，有效幫助復(fù)雜產(chǎn)品的開發(fā)。但是，我們不能也絕不允許不合格產(chǎn)品上市。除了確保藥品的安全性和有效性，它們的生產(chǎn)是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也是非常重要的，這樣才能確?；颊呤褂玫臅r候是安全的。為此，F(xiàn)DA的新辦公室——制劑質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality）在保證新藥和仿制藥的質(zhì)量上起到了關(guān)鍵作用。

FDA在知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)中的角色

雖然FDA可以并且也確實鼓勵了仿制藥的開發(fā)，致力于簡化仿制藥的審評審批，并且還將一直做下去。但事實上，是否要讓該仿制藥申請獲得批準(zhǔn)和是否上市銷售該藥，是由仿制藥公司決定的。進(jìn)一步說，該仿制藥申請的批準(zhǔn)推遲到何種程度取決于創(chuàng)新藥公司或其他知識產(chǎn)權(quán)所有人所掌握的知識產(chǎn)權(quán)或者市場獨占期。

關(guān)于專利，F(xiàn)DA僅僅扮演了一個“行政”角色。如上所述，《Hatch-Waxman修正案》初衷是力求在這兩個有競爭性的目標(biāo)之間達(dá)到平衡：提高仿制藥的可及性和激勵創(chuàng)新藥的研發(fā)。該修正案除了設(shè)立一些市場獨占期外，還建立了一套程序，即在批準(zhǔn)仿制藥之前，將仿制藥的審批過程與創(chuàng)新藥的專利所有人有機會聯(lián)合起來，明確創(chuàng)新藥專利權(quán)。當(dāng)然，F(xiàn)DA在此過程中起到的作用也很有限。

創(chuàng)新藥申請人必須向FDA提交《橙皮書》中關(guān)于該藥品的專利信息。ANDA和505（b）（2）申請中，如果申請資料中的信息來源于之前被FDA批準(zhǔn)的新藥申請，則申請人必須陳述他是否想在法庭上挑戰(zhàn)新藥的這些專利。尤其是申請人可告知FDA申請無沖突專利；或者申請人在創(chuàng)新藥專利失效前不要求FDA批準(zhǔn)。當(dāng)然，申請人也可以告知FDA，他想挑戰(zhàn)一個已登記的專利，說明該專利無效、不可執(zhí)行或未侵權(quán)。當(dāng)申請人要挑戰(zhàn)專利時，需要在其申請中說明挑戰(zhàn)專利的具體信息以及隨之產(chǎn)生的法律訴訟內(nèi)容。但是，申請人和專利持有人之間的法律訴訟是不屬于FDA管轄范疇的，他們之間的專利挑戰(zhàn)訴訟需在法庭上完成。因此，如果申請人要進(jìn)行專利挑戰(zhàn)，《食品、藥品和化妝品法案》詳細(xì)規(guī)定了在這樣復(fù)雜的情況下，若申請人在提出專利挑戰(zhàn)后，受到起訴，那么FDA應(yīng)何時批準(zhǔn)這類ANDA，例如可采取延長30個月批準(zhǔn)的方法。無論哪種情況，F(xiàn)DA在作出最終決定（批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)）之前，均會考慮申請人是否提出專利挑戰(zhàn)、創(chuàng)新藥申請人的應(yīng)對措施以及法庭對該專利的判定。

申請人在決定做某個藥品的研發(fā)決策之前，按慣例他們肯定會考慮涉及已批準(zhǔn)藥品知識產(chǎn)權(quán)方面的問題。雖然無論申請文件中是否涉及競爭對手的知識產(chǎn)權(quán)，F(xiàn)DA對收到的產(chǎn)品申請都一視同仁，采取相同的審批標(biāo)準(zhǔn)，但是審評的結(jié)果也有可能會受到專利信息的影響。

對腎上腺素筆市場的概述

目前市場上用得最多的腎上腺素自動注射器,又稱腎上腺素筆（Epinephrine Auto-injector）是美國邁蘭公司的產(chǎn)品，它主要針對有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者。腎上腺素筆是一種組合產(chǎn)品，因為它們是由一種藥物組分（腎上腺素）和一個裝置（自動注射器）共同組成的。當(dāng)患者需要用藥時，幾秒鐘就見效，而且每次都必須用腎上腺素筆注射。為保證筆的功能正常，藥物和裝置必須按原設(shè)計能正常發(fā)揮功能。

FDA已經(jīng)注意到目前腎上腺素筆的價格在不斷飆升，我們已經(jīng)批準(zhǔn)了4個腎上腺素筆的產(chǎn)品，用于治療過敏性反應(yīng)，其中兩個已經(jīng)上市。雖然目前還沒有一個仿制品被批準(zhǔn)，但是我們時刻等待著來自仿制藥企業(yè)和創(chuàng)新藥企業(yè)的仿制品申請。

邁蘭公司的Epipen是美國市場上腎上腺素筆的領(lǐng)導(dǎo)者，且邁蘭公司最近已宣布他們將在不久的將來提供一個授權(quán)的仿制品（編者注：“授權(quán)的仿制藥”的解釋見文后）。另外，Amedra公司也有一個腎上腺素筆的產(chǎn)品，品名是Adrenaclick。目前，雖然Amedra公司的這個產(chǎn)品并未上市，但是它將其授權(quán)的仿制品投放了市場。該公司之前曾經(jīng)上市過另一個產(chǎn)品叫Twinject， 只是Twinject后來被叫停了。FDA還批準(zhǔn)過賽諾菲公司的一個腎上腺素筆產(chǎn)品Auvi-Q，后因其會導(dǎo)致嚴(yán)重過敏于2015年被賽諾菲主動召回。雖然Auvi-Q還未回歸市場，我們已獲悉，它近期已被Kaleo公司收購。為支持各種腎上腺素筆的上市，F(xiàn)DA承諾與Amedra和Kaleo公司共同努力，提高這類產(chǎn)品的可及性。

結(jié)語

我們清楚地知道仿制藥在美國藥品市場中的重要性，因此我們也對自己在美國仿制藥事業(yè)中的角色非常慎重。希望我們堅持不懈的努力能有助于推動仿制藥的開發(fā)。從長遠(yuǎn)來看，亦希望不僅能為保護(hù)公眾健康帶來紅利，也能有效降低公眾在健康方面的支出。希望我們與其他相關(guān)部門一起協(xié)作，確保不斷提高藥品的可及性。

【相關(guān)名詞解釋】

1.暫緩批準(zhǔn):是指申請的藥品如涉及參比制劑的專利或市場獨占期問題未解決，其他方面都沒有缺陷的可以給予的批準(zhǔn)類型。FDA會給申請人發(fā)布暫緩批準(zhǔn)信，在未解決專利和市場獨占期問題之前，推遲該申請的批準(zhǔn)。也就是說，暫緩批準(zhǔn)是不允許申請人上市仿制藥的。

2.授權(quán)的仿制藥：是指經(jīng)原研藥公司同意，使用原研藥當(dāng)時報FDA時所提交的新藥申請中的處方、工藝和生產(chǎn)設(shè)施而制得的藥品。不同的是標(biāo)識上授權(quán)的仿制藥改變的是原研藥的商品名或者其他商業(yè)外觀。授權(quán)仿制藥與FDA批準(zhǔn)的仿制藥不同，后者需要提交單獨的申請以及獲得原研藥公司的許可。