李勇男，劉銘月，閆姝潔，劉 剛，滕 媛，王 茜，周 純，樓 松，王 惠，吉冰洋

·臨床研究·

成人心臟手術(shù)中應(yīng)用國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液與進(jìn)口HTK溶液心肌保護(hù)效果臨床觀察

李勇男，劉銘月，閆姝潔，劉 剛，滕 媛，王 茜，周 純，樓 松，王 惠，吉冰洋

目的在成人心臟外科手術(shù)中，觀察應(yīng)用國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液(商品名：赫特金)與德國(guó)HTK溶液Custodiol HTK-solution(商品名：康斯特)兩種心臟停搏液的心肌保護(hù)效果。方法納入本院2017年2月至2017年4月期間，需行體外循環(huán)下瓣膜手術(shù)成人患者共40例，隨機(jī)應(yīng)用心肌保護(hù)停跳液(試驗(yàn)組20例)或HTK溶液(對(duì)照組20例)。主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)為心臟直視手術(shù)體外循環(huán)期間與結(jié)束后的患者血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)濃度。次要臨床終點(diǎn)指標(biāo)為體外循環(huán)期間與結(jié)束后患者血清肌酸激酶同功酶(CKMB)濃度、術(shù)后24 h乳酸脫氫酶(LDH)濃度、心臟自動(dòng)復(fù)跳情況、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、術(shù)后機(jī)械輔助通氣時(shí)間、術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)停留時(shí)間及住院天數(shù)。結(jié)果兩組患者麻醉后10 min、主動(dòng)脈阻斷后10 min及主動(dòng)脈開(kāi)放后10 min的cTnI與CKMB濃度無(wú)差異。兩組術(shù)后24 h cTnI、CKMB及LDH濃度均無(wú)差異。兩組心臟自動(dòng)復(fù)跳率、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、術(shù)后機(jī)械輔助通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院天數(shù)均無(wú)差異。結(jié)論在成人心臟直視手術(shù)中，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液與德國(guó)HTK溶液兩種心臟停搏液心肌保護(hù)效果相近。

缺血再灌注；心肌保護(hù)；心肌保護(hù)停跳液；HTK溶液

在心臟直視手術(shù)中，心肌細(xì)胞不可避免地會(huì)發(fā)生缺血再灌注損傷。心肌保護(hù)效果欠佳是心臟手術(shù)后患者發(fā)生低心排出量綜合征(low cardiac output syndrome, LCOS)與死亡的主要原因之一[1-2]。通過(guò)冠狀動(dòng)脈灌注心臟停搏液，使心臟迅速停搏并處于舒張期，從而降低心肌細(xì)胞代謝，維持局部?jī)?nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕心肌損傷，有利于術(shù)后心功能恢復(fù)，并提供清晰的手術(shù)視野，使心臟外科醫(yī)生能夠方便地完成心臟手術(shù)操作。HTK溶液Custodiol HTK-Solution(商品名：康斯特，德國(guó)克勒化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn))簡(jiǎn)稱：HTK溶液，是臨床常用的細(xì)胞內(nèi)液型心臟停搏液，其含有Na+濃度為15 mmol/L，與細(xì)胞內(nèi)Na+濃度相似。臨床實(shí)踐證明其使用安全可靠，心肌保護(hù)效果良好。心肌保護(hù)停跳液(商品名：赫特金，福州海王福藥制藥有限公司生產(chǎn))是國(guó)內(nèi)研發(fā)生產(chǎn)的心臟停搏液，其組成成份與HTK溶液相同。本研究目的是在成人心臟外科手術(shù)中，比較國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液與德國(guó)HTK溶液的心肌保護(hù)效果，為患者提供更多的臨床選擇。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 在2017年2月至2017年4月期間，納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院需行體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)的成人患者40例。本次臨床試驗(yàn)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60周歲；②瓣膜病變需行體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)，并且預(yù)估手術(shù)時(shí)間大于60 min的患者；③體重大于40 kg的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；②心臟移植術(shù)患者；③需深低溫停循環(huán)或低流量體外循環(huán)患者。本研究方案經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(批準(zhǔn)文號(hào)：2016-796)，入組患者自愿參加本次試驗(yàn)，并已簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)碼表隨機(jī)分配患者進(jìn)入試驗(yàn)組(n=20)或?qū)φ战M(n=20)，試驗(yàn)組使用心肌保護(hù)停跳液，對(duì)照組使用HTK溶液。

1.2臨床終點(diǎn)指標(biāo)與術(shù)中標(biāo)本采集時(shí)間 主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)為心臟直視手術(shù)體外循環(huán)期間與結(jié)束后的心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)濃度。次要臨床終點(diǎn)指標(biāo)包含：心臟直視手術(shù)體外循環(huán)期間與結(jié)束后肌酸激酶同功酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)濃度、術(shù)后24 h乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)濃度、心臟自動(dòng)復(fù)跳情況、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、術(shù)后機(jī)械輔助通氣時(shí)間、術(shù)后ICU停留時(shí)間及住院天數(shù)。所有入組患者分別于麻醉誘導(dǎo)后10 min(T1)、阻斷主動(dòng)脈后10 min(T2)及開(kāi)放主動(dòng)脈后10 min(T3)，抽取動(dòng)脈血4 ml加入真空分離膠采血管，離心后血清立即檢測(cè)。

1.3體外循環(huán)與心肌保護(hù)方法 兩組患者均使用進(jìn)口人工心肺機(jī)、進(jìn)口膜式氧合器、Dideco成人血液濃縮器、寧波菲拉爾成人型動(dòng)脈微栓過(guò)濾器及阜外成人型循環(huán)管路。體外循環(huán)預(yù)充液總量為1 600 ml，其中包含1 000 ml羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉溶液與600 ml平衡鹽溶液。心臟直視手術(shù)中常規(guī)經(jīng)升主動(dòng)脈與上、下腔靜脈插管或腔房管建立體外循環(huán)，在主動(dòng)脈根部進(jìn)行順行灌注或切開(kāi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈直視灌注。順行灌注初始時(shí)，保持主動(dòng)脈根部灌注壓120～160 mm Hg。以快速達(dá)到心臟停搏，心電活動(dòng)完全靜止后，降低灌注速度維持灌注壓力60～80 mm Hg，總的灌注時(shí)間為7～8 min，保持停搏液溫度4 ℃，灌注總量30～40 ml/kg，直視灌注時(shí)灌注壓力、時(shí)間、溫度及總量同上述。

2 結(jié) 果

兩組患者術(shù)前臨床基線資料、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間及心臟自動(dòng)復(fù)跳率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。在T1、T2及T3時(shí)點(diǎn)，兩組患者cTnI與CKMB濃度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。兩組患者術(shù)后24 h cTnI、CKMB、LDH濃度、術(shù)后機(jī)械輔助通氣時(shí)間、術(shù)后ICU停留時(shí)間及住院天數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

3 討 論

在心臟外科手術(shù)中，需要心臟停跳以保證清晰的手術(shù)視野與準(zhǔn)確的外科操作。術(shù)中的心肌保護(hù)效果是人們關(guān)注的重點(diǎn)，心肌細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致術(shù)后心功能惡化，直接影響著患者的預(yù)后。目前，心臟停搏液的種類分晶體停搏液和含血停搏液，其中晶體停跳液又分為細(xì)胞內(nèi)液型、細(xì)胞外液型及其他類型等。臨床上常用的成人心肌保護(hù)液為4∶1高鉀含血停搏液，一般認(rèn)為該停搏液心肌保護(hù)的安全時(shí)限為30 min左右，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)流的手術(shù)，往往需要進(jìn)行多次灌注，不僅容易導(dǎo)致形成高鉀血癥等內(nèi)環(huán)境紊亂，還容易導(dǎo)致液體超負(fù)荷，另外頻繁灌注停搏液還會(huì)導(dǎo)致體外循環(huán)時(shí)間及阻斷時(shí)間的延長(zhǎng)。HTK溶液可以在很大程度上避免以上缺點(diǎn)，但由于進(jìn)口HTK液價(jià)格昂貴，其應(yīng)用受到限制，而國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液的出現(xiàn)，在一定程度上解決了這一問(wèn)題，為廣大患者和醫(yī)生提供了另一種選擇。本臨床觀察試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)中與術(shù)后cTnI濃度均無(wú)差異，兩種心臟停搏液的保護(hù)效果相近。

表1 兩組患者術(shù)前與術(shù)中臨床資料(n=20)

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶； AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐。

表2 兩組患者術(shù)中cTnI與CKMB含量(n=20)

表3 兩組患者術(shù)后臨床資料(n=20)

20世紀(jì)70年代，Bretschneider研制出HTK溶液，其是一種經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)液型心臟停搏液，心肌保護(hù)效果良好，并且還作為器官保存液在臨床廣泛應(yīng)用[3-4]。HTK溶液中K+濃度為9 mmol/l，既可以很好的保證心肌細(xì)胞停搏于舒張期，又減輕高鉀帶來(lái)的不利影響[5]。Na+離子濃度為15 mmol/l，低Na+可以降低心肌細(xì)胞內(nèi)、外濃度差，使動(dòng)作電位無(wú)法形成，并且還可以減少Na+與Ca2+交換，減少再灌注時(shí)出現(xiàn)的鈣超載現(xiàn)象[6-7]。HTK溶液中僅僅含有微量Ca2+，可以維持細(xì)胞膜完整性并有效減緩細(xì)胞內(nèi)Ca2+的聚積，減少心肌細(xì)胞損傷[8]。Mg2+不僅作為重要輔酶因子，還可以拮抗Ca2+內(nèi)流[9]。組氨酸強(qiáng)大的緩沖能力，保持心肌組織內(nèi)穩(wěn)定的pH水平，可以有效地降低H+蓄積，解除糖酵解的抑制，維持心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的含量。α-酮戊二酸與色氨酸可以保證心肌缺血再灌注期間能量底物的儲(chǔ)備[10]。

臨床上應(yīng)用HTK溶液通常進(jìn)行單次灌注，灌注量為30～40 ml/kg，灌注溫度4 ℃，灌注時(shí)間維持7～8 min，可維持心臟停跳時(shí)間180 min。需要再次灌注時(shí)，保持4 ℃灌注溫度，繼續(xù)灌注15～20 ml/kg，灌注3～4 min即可。HTK溶液進(jìn)行單次灌注，不僅可以滿足常規(guī)手術(shù)需要，還適用于高危患者的心肌保護(hù)，其避免多次灌注對(duì)于手術(shù)操作的影響，減少間接增加的體外循環(huán)時(shí)間與阻斷時(shí)間延長(zhǎng)[11-15]。特別需要注意的是，由于HTK溶液?jiǎn)未喂嘧┝看?，若無(wú)法將回流液體棄去，易導(dǎo)致造成血液過(guò)度稀釋及電解質(zhì)紊亂[13]。通常通過(guò)冠狀靜脈竇吸走回流液體，但無(wú)法切開(kāi)右心房吸引時(shí)，需應(yīng)用血液濃縮器排除過(guò)多液體，并及時(shí)根據(jù)監(jiān)測(cè)補(bǔ)充電解質(zhì)，調(diào)整內(nèi)環(huán)境[13-15]。

本臨床觀察試驗(yàn)研究顯示，成人心臟直視手術(shù)中應(yīng)用國(guó)產(chǎn)心肌保護(hù)停跳液心肌保護(hù)效果良好，與德國(guó)HTK溶液臨床效果相近。未來(lái)研究需要延長(zhǎng)臨床觀察期與擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步評(píng)價(jià)心肌保護(hù)停跳液的心肌保護(hù)效果。

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ObservationofthemyocardialprotectiveeffectsofCardioprotectionandHTKsolutioninadultcardiacsurgery

Li Yong-nan, Liu Ming-yue, Yan Shu-jie, Liu Gang, Teng Yuan, Wang Qian, Zhou Chun,Lou Song, Wang Hui, Ji Bing-yang

DepartmentofCardiopulmonaryBypass,FuwaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDisease,ChineseAcademyofMedicalScienceandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China

JiBing-yang,Email:jibingyang@fuwai.com

ObjectiveTo assess the effects on myocardial protection of using Cardioprotection and HTK solution for adult cardiac surgery.MethodsFrom February 2017 to April 2017, 40 valvular surgery cases were performed in our institute, including 20 cases in Cardioprotection (Hetkin) solution group and 20 cases in HTK(Custodiol) solution group. During cardiopulmonary bypass and after cardiac surgery, the primary endpoint was cardiac troponin I (cTnI) levels. The second endpoints were creatine kinase (CKMB), postoperative 24 hours' lactate dehydrogenase (LDH), automatic rebeating rate, cardiopulmonary bypass time, clamping time, mechanical ventilation time, intensive care unit time and hospital stay.ResultsThe cTnI and CKMB levels were similar between the two groups. In the two groups, the cTnI, CKMB and LDH levels were not different after cardiac surgery. There was no difference in automatic rebeating rate between the two groups. There were no differences in the cardiopulmonary bypass time and clamping time. There were no differences in the time of mechanical ventilation, the duration of ICU and the length of hospital stay.ConclusionIn adult cardiac surgery, the myocardial protective effects of Cardioprotection solution were similar to HTK solution.

Ischemia reperfusion; Myocardial protection; Cardioprotection solution; HTK solution

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.05

100032 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院 體外循環(huán)科[李勇男(研究生)、劉銘月(研究生)、閆姝潔、劉 剛、滕 媛、王 茜、周 純、樓 松、王 惠、吉冰洋]；730000 蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 心臟外科[李勇男(研究生)]

吉冰洋，E-mail:jibingyang@fuwai.com

2017-09-26)

2017-10-27)