湯春燕+楊斌+李麗麗+殷春錦

摘 要： 隨著醫(yī)藥行業(yè)的進(jìn)步，藥物生產(chǎn)技術(shù)得到了有效的發(fā)展。藥物合成結(jié)晶，是一類(lèi)關(guān)鍵的技術(shù)，主要是在藥物合成后，利用結(jié)晶技術(shù)，處理合成的藥物，保障藥品的醫(yī)療質(zhì)量。藥物合成結(jié)晶，一直是醫(yī)藥行業(yè)比較關(guān)注的技術(shù)項(xiàng)目，直接關(guān)系到藥物的生產(chǎn)效益。由此，本文主要探討藥物合成結(jié)晶技術(shù)中的幾點(diǎn)內(nèi)容。

關(guān)鍵詞： 藥物；合成；結(jié)晶；技術(shù)

藥物合成結(jié)晶，是醫(yī)藥制造中的核心技術(shù)，屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究重點(diǎn)。結(jié)晶處理，是指藥物在飽和溶液從高溫到低溫過(guò)程中，逐漸析出的技術(shù)處理，獲取藥物合成的晶體。正常的溫度條件下，藥物活性有著明顯的不同，而藥物活性，決定了療效，藥物合成結(jié)晶技術(shù)，有利于提高藥物活性，去除藥物中的混合雜質(zhì)，促使藥物能夠充分發(fā)揮對(duì)應(yīng)的療效。

一、藥物合成結(jié)晶分析

藥物合成結(jié)晶的技術(shù)原理是固液分離，是指在藥物合成后，采用結(jié)晶處理的方法，分離溶液中的藥物成分。藥物合成結(jié)晶技術(shù)具有精細(xì)化的特征，通過(guò)結(jié)晶，分離并提純合成的藥物，提高藥品的藥效。制藥工業(yè)對(duì)藥物純度的要求逐漸提高，與此同時(shí)也增加了藥物結(jié)晶時(shí)的技術(shù)壓力，在藥物合成結(jié)晶技術(shù)實(shí)踐的過(guò)程中，必須嚴(yán)格按照結(jié)晶技術(shù)的規(guī)范，實(shí)行藥物的結(jié)晶生產(chǎn)，保障藥品的質(zhì)量和有效性，體現(xiàn)藥物合成結(jié)晶的技術(shù)作用。

二、藥物合成結(jié)晶過(guò)程

本文以某藥物合成結(jié)晶為例，探討結(jié)晶的過(guò)程，主要從溶解度曲線(xiàn)、介穩(wěn)區(qū)寬度以及結(jié)晶動(dòng)力學(xué)3個(gè)方面進(jìn)行分析，如下：

1、測(cè)定溶解度曲線(xiàn)

藥物合成結(jié)晶技術(shù)中的溶解度曲線(xiàn)，通過(guò)測(cè)定的方法，選擇適合結(jié)晶的溶解度[1]。該案例中，需要專(zhuān)門(mén)測(cè)定出溶解度曲線(xiàn)，取三角瓶，加入溶劑，密封，在恒溫水浴條件下，實(shí)行測(cè)定。測(cè)定期間，溶劑使用過(guò)量，待固液相平衡后，靜止24h，用滴管吸取溶液上層的飽和清液，滴入到量瓶?jī)?nèi)，經(jīng)過(guò)稀釋?zhuān)ㄈ莺螅瑴y(cè)定吸光度，計(jì)算溶劑含量，繪制溶解度曲線(xiàn)。

2、測(cè)定介穩(wěn)區(qū)寬度

藥物合成結(jié)晶過(guò)程中，介穩(wěn)區(qū)寬度，用于研究結(jié)晶時(shí)溶液過(guò)飽和度和結(jié)晶體的關(guān)聯(lián)。介穩(wěn)區(qū)寬度，實(shí)際是指結(jié)晶體中，超溶解度曲線(xiàn)到溶解度曲線(xiàn)的距離，將其作為界限，可以保障結(jié)晶的穩(wěn)定性，以免藥物合成結(jié)晶出現(xiàn)不穩(wěn)定的操作，保障藥物合成結(jié)晶的質(zhì)量。藥物合成結(jié)晶的過(guò)程中，很容易受到晶體、溫度、攪拌力度等因素的影響，測(cè)定出介穩(wěn)區(qū)寬度，有利于提高藥物合成結(jié)晶的水平。測(cè)定時(shí)，選擇藥物合成結(jié)晶時(shí)使用的飽和溶液，放置到三角瓶?jī)?nèi)，同樣采用水浴的條件，調(diào)節(jié)冷卻水，控制溫度變化的速率，飽和溶液要在高于恒定溫度的條件中，恒溫維持10min，之后快速冷卻，冷卻到飽和溫度時(shí)，要把相同藥物結(jié)晶體，放入到溶液內(nèi)，待溶液溢出大量晶體時(shí)，記錄冷卻的溫度數(shù)據(jù)，該溫度與飽和溫度的最大差值，可以繪制出超溶解曲線(xiàn)，根據(jù)溶解度曲線(xiàn)，測(cè)定出介穩(wěn)區(qū)寬度。

3、研究結(jié)晶動(dòng)力學(xué)

藥物合成結(jié)晶技術(shù)中，懸浮密度、過(guò)飽和度、粒度，是研究結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的三要素，在此基礎(chǔ)上，才能保障藥物合成結(jié)晶的速率及穩(wěn)定性[2]。懸浮密度，是指在單位體積的溶液中，可析出的藥物結(jié)晶體質(zhì)量綜合，其決定著藥物合成結(jié)晶的速率，上述案例中，專(zhuān)門(mén)把懸浮密度，做為藥物合成結(jié)晶的重點(diǎn)，參考測(cè)定的數(shù)值，控制藥物合成結(jié)晶的過(guò)程，確保藥物合成結(jié)晶處于最佳的狀態(tài)。過(guò)飽和度，用于研究藥物合成晶體在結(jié)晶時(shí)的溶液體系，以此來(lái)確定結(jié)晶所用的溶液。案例內(nèi)，測(cè)定藥物合成結(jié)晶粒度參數(shù)時(shí)，采用粒度分析儀，直接檢測(cè)出藥物結(jié)晶體的力度大小，以及結(jié)晶時(shí)的分布狀態(tài)。

三、藥物合成結(jié)晶技術(shù)

1、結(jié)晶技術(shù)

制藥行業(yè)中，藥物合成結(jié)晶技術(shù)，可以分為兩種技術(shù)方法，分別是近平衡態(tài)結(jié)晶和遠(yuǎn)平衡態(tài)結(jié)晶。

近平衡態(tài)結(jié)晶，是指在近平衡態(tài)的條件下，為藥物合成提供結(jié)晶機(jī)制。在近平衡態(tài)條件下，藥物合成后，經(jīng)過(guò)結(jié)晶技術(shù)處理后，可以是非均勻的結(jié)晶體，也可以是均勻的結(jié)晶體。藥物合成結(jié)晶的空間區(qū)域中，均勻的結(jié)晶體的出現(xiàn)概率相同，能夠均勻排列，實(shí)際近平衡態(tài)條件中，藥物合成結(jié)晶受到多項(xiàng)因素的影響，很難出現(xiàn)均勻結(jié)晶，基本是不均勻的結(jié)晶狀態(tài)，藥物合成結(jié)晶時(shí)，需要借助外部質(zhì)點(diǎn)，如：容器壁，促使藥物結(jié)晶體，能夠依附到介質(zhì)表面，藥物結(jié)晶體，可以逐層排列在介質(zhì)表層。藥物合成結(jié)晶時(shí)，重點(diǎn)考慮外部質(zhì)點(diǎn)的影響，一般情況下，為了提高藥物合成結(jié)晶的技術(shù)水平，會(huì)選擇粗糙的界面體，促進(jìn)藥物結(jié)晶體的生長(zhǎng)，如果想要獲取光滑的結(jié)晶藥物，可以采用細(xì)膩的介質(zhì)。

遠(yuǎn)平衡態(tài)結(jié)晶，打破了平衡狀態(tài)的結(jié)晶體系，具有足夠的穩(wěn)定性[3]。例如：藥物合成結(jié)晶技術(shù)中，采用高飽和度的生長(zhǎng)體系，結(jié)晶前期，根據(jù)藥物合成的狀態(tài)，向生長(zhǎng)體系中，填充溶質(zhì)，溶質(zhì)會(huì)破壞原有的平衡態(tài)，溶質(zhì)的濃度變化，改變了生長(zhǎng)周期，隨著溶質(zhì)周期變動(dòng)，生長(zhǎng)體系的表層張力也出現(xiàn)了變化，產(chǎn)生了結(jié)晶的作用力，藥物結(jié)晶體，會(huì)在周期張力的作用下，向著遠(yuǎn)離生長(zhǎng)體系中心點(diǎn)的位置移動(dòng)，整體向外擴(kuò)散，在生長(zhǎng)體系范圍內(nèi)發(fā)生的擴(kuò)散，會(huì)帶動(dòng)藥物結(jié)晶后的小晶體運(yùn)動(dòng)，形成大量的結(jié)晶體。

2、技術(shù)控制

藥物合成結(jié)晶技術(shù)受到很多因素的干擾，容易破壞結(jié)晶體的藥效，采取技術(shù)控制的方法，把控藥物合成結(jié)晶的過(guò)程，從結(jié)晶技術(shù)的根本出發(fā)，優(yōu)化結(jié)晶的過(guò)程。技術(shù)控制，也就是優(yōu)化的過(guò)程，匯總影響藥物合成結(jié)晶的因素，調(diào)整并優(yōu)化此類(lèi)因素，避免其影響結(jié)晶的過(guò)程，盡量為藥物合成結(jié)晶，提供近平衡態(tài)的條件，加快結(jié)晶成核的效率，近平衡態(tài)促進(jìn)結(jié)晶成型，而遠(yuǎn)平衡態(tài)會(huì)改變?cè)O(shè)置的聚集方式，因此，采用技術(shù)調(diào)優(yōu)的方法，控制結(jié)晶的過(guò)程，提高藥物合成結(jié)晶的效率和質(zhì)量。

3、新技術(shù)應(yīng)用

藥物合成結(jié)晶的技術(shù)種類(lèi)很多，在制藥行業(yè)的發(fā)展帶動(dòng)下，藥物合成結(jié)晶中出現(xiàn)了新技術(shù)，比較常見(jiàn)的有準(zhǔn)乳化結(jié)晶技術(shù)，此類(lèi)新技術(shù)，為藥品合成結(jié)晶，提供了非均勻的成核方式，促使溶液分散后，在連續(xù)液體中，析出藥品合成的晶體。藥物合成結(jié)晶的新技術(shù)中，逐漸出現(xiàn)了微重力結(jié)晶、高通量結(jié)晶等方法，主要是提高藥物合成結(jié)晶的速率，保障藥物合成后結(jié)晶處理的效果。

結(jié)束語(yǔ)：

藥物合成后的結(jié)晶處理，屬于不能忽視的技術(shù)，在制藥過(guò)程中，應(yīng)該意識(shí)到藥物合成結(jié)晶的重要性。結(jié)晶技術(shù)在藥物合成后，有利于獲取純品藥物，在藥物合成結(jié)晶技術(shù)中，積極引入先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，以此來(lái)提高藥物合成結(jié)晶的水平，保障藥物合成結(jié)晶的高效性，滿(mǎn)足制藥行業(yè)的基本需求。

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