李 欽，蔡東霖，趙 萃，王宇光

（浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310014）

喹喏酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾及其抑菌活性研究

李 欽，蔡東霖，趙 萃，王宇光

（浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310014）

論文以2，3，4，5-四氟苯甲酰氯為原料，在三乙胺的催化下與N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯縮合，再分別與芐胺、苯胺、對氯苯胺、異丙胺置換、環(huán)合，構(gòu)建了喹諾酮類化合物骨架，并對這一骨架進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得到了一系列喹諾酮類衍生物。對這些化合物進(jìn)行了抑菌活性的研究，結(jié)果表明，化合物3～8都有較好的抑菌活性，其中，化合物6 a、6 b、6 d、7、8有較強(qiáng)的抑菌活性。

喹諾酮類化合物；合成；衍生化；抑菌圈；生物活性

喹諾酮類化合物具有非常廣泛的生物活性，是一種潛在的生物活性結(jié)構(gòu)。眾所周知，喹諾酮類藥物是20世紀(jì)70年代崛起的新藥，這類藥物有優(yōu)異的抗感染作用，殺菌譜較廣，毒副作用較小，能明顯降低危重感染病死率，已成為近10年來發(fā)展最為迅速的一類化學(xué)合成抗菌藥[1-3]。此外，有些喹諾酮類化合物還是良好的抗腦缺血劑[4]。但是隨著它們的廣泛應(yīng)用甚至濫用，使其耐藥菌迅速增加，迫切需要尋找到抗菌活性更強(qiáng)，尤其對各種耐藥菌活性更強(qiáng)的新喹諾酮類抗菌藥。所以對喹諾酮類化合物進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，以便獲得活性更強(qiáng)，活性譜更廣的新喹諾酮類抗菌藥，仍是抗感染化療領(lǐng)域近幾年的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。作為一類全合成藥物，喹諾酮類結(jié)構(gòu)中可供修飾的位點(diǎn)較多，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易于合成。結(jié)構(gòu)修飾不僅是尋找抗菌活性更強(qiáng)的新喹諾酮的重要途徑，也成為拓展其生物活性的有效手段之一。

1 喹諾酮類化合物的合成

1.1 原料3的制備

將N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯2、三乙胺加入反應(yīng)瓶中，溶劑為甲苯，50℃加熱反應(yīng)，緩慢滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯 1 的甲苯溶液，1 h 滴畢，升溫至110℃，保溫攪拌反應(yīng)2 h后，冷卻至室溫后得化合物3。投料比2，3，4，5-四氟苯甲酰氯：N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯∶三乙胺=1∶1∶1.2。 反應(yīng)3 h，反應(yīng)過程中用TLC（薄層色譜）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。

1.2 胺取代

用乙酸溶解化合物3，滴加胺4，室溫攪拌反應(yīng) 0.5 h，投料比化合物 3∶胺∶乙酸=1∶1∶1.1。反應(yīng)過程中用TLC（薄層色譜）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，加入蒸餾水，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分去水層后，再用蒸餾水洗滌1次，水層用甲苯萃取，合并有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)除去甲苯，抽濾出固體，干燥得黃色固體5，計算收率。

1.3 環(huán)合

化合物5的甲苯溶液，加入碳酸鉀，在反應(yīng)瓶中于140℃下共沸除水（用分水器）投料比為化合物 5∶碳酸鉀=1∶0.6，反應(yīng)過程中用 TLC（薄層色譜)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，7 h反應(yīng)完畢，冷卻，減壓蒸除甲苯，有黃色固體析出，抽濾，用水洗滌3次，石油醚洗滌3次，干燥，得淺黃色固體6，計算收率。

Run R-NH2 5 Yield（%） 6 Yield（%）a 88.7 70.8 b 74.6 65.8 c 70.5 /d90.2 75.8

1.4 衍生化

1.4.1 化合物6d水解

化合物6d在6 mol/L的HCl水溶液中加熱回流反應(yīng)，以TLC跟蹤，2 h反應(yīng)完畢。冷卻至室溫，用20%氫氧化鈉調(diào)至中性，冷卻過濾，濾餅用水洗，干燥后得白色固體7，產(chǎn)率71.4%。

1.4.2 制備化合物8

將DMSO（作為溶劑）、化合物7、哌嗪依次加入反應(yīng)瓶中，130℃加熱反應(yīng)6 h，投料比為化合物7∶哌嗪=1∶3，減壓蒸餾回收DMSO和過量的哌嗪，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶，得到棕色固體8。

2 喹諾酮類抗菌活性研究

2.1 試劑與儀器

材料：（1）培養(yǎng)基：牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基，半固體牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基。（2）菌種：大腸桿菌。（3）樣品藥敏紙片：樣品藥物紙片（用濾紙自制直徑1 cm），DMSO溶液對照紙片（用濾紙自制直徑1 cm）。

儀器：（1）高壓滅菌鍋 MLS-3020；（2）隔水式電熱培養(yǎng)箱 GNP-9270；（3）電子天平 FA1104。

2.2 實驗方法（紙片法）

（1）取大腸桿菌于牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基中培養(yǎng)24 h后，將菌液分別均勻涂布于瓊脂平皿上。（2）用無菌鑷子分別取含有樣品紙片，均勻放置在上述瓊脂平板中央，使其密切接觸。（3）用無菌鑷子取含有DMSO溶液樣品紙片，均勻放置在上述瓊脂平板上，使其密切接觸，作為對照。（4）置37℃培養(yǎng)24 h，觀察紙片周圍抑菌圈，測量抑菌圈直徑并記錄。

2.3 結(jié)果與討論

化合物3～8對大腸桿菌抑菌圈的測定

根據(jù)大腸桿菌對化合物敏感度測定（抑菌圈的測定），除原料3對大腸桿菌抑制效果稍低外，其余化合物均對大腸桿菌有一定的抑制效果，其中，化合物 6a、6b、6d、7、8 有較強(qiáng)的抑菌活性，且濃度越大抗菌活性越強(qiáng)。

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Study on the Structure Modification and Antibacterial Activity of Quinolone Compounds

LI Qin， CAI Dong-lin， ZHAO Cui， WANG Yu-guang
（College of Biotechology and Bioengineering ，Zhejiang University of Technology， Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this paper， 2，3，4，5-Tetrafluorobenzoyl chloride was used as raw material， condensation with ethyl N，N-dimethylaminoacrylateunder the catalysis of triethylamine， then with benzylamine， aniline p-chloroaniline and isopropylaminereplacement，cyclization，the skeleton of quinolones was constructed， and the skeleton structure was modified，a series of quinolones derivatives were obtained.The antibacterial activity of these compounds was studied， The results showthat， compound 3～8 has good antibacterial activity， among them，compounds 6a，6b，6d，7 and 8 have strong antibacterial activity.

quinolones；synthesis；derivatization;bacteriostatic circle；biological activity

1006-4184（2017）11-0012-03

2017-04-11

李欽（1991-），男，江蘇鹽城人，碩士研究生在讀，主要從事有機(jī)合成。E-mail：1049661006@qq.com。