曹慶威，翁意意

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

2-芳?；胚峄衔锏暮铣裳芯窟M(jìn)展

曹慶威，翁意意*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

2-芳酰基吲哚化合物作為重要的吲哚衍生物，對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性，綜述了2-芳酰基吲哚化合物的重要合成方法。

2-芳?；胚幔缓铣?；綜述

0 前言

吲哚及其衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等各方面有著廣泛應(yīng)用，而2-芳?；胚峄衔颷1-3]作為吲哚重要衍生物，對(duì)于腫瘤細(xì)胞有良好的抑制作用?；瘜W(xué)家通過(guò)改變底物和催化體系，不斷開(kāi)發(fā)出更加高效、安全、新穎的合成路線。其中主要有以下五種合成方法。

1 有機(jī)鋰試劑參與的?；磻?yīng)

2-芳酰基取代吲哚早期方法有Katritsky法等[4]（scheme 1）。1985 年，其以吲哚作為底物，利用正丁基鋰試劑進(jìn)攻吲哚1位和2位氫原子，二氧化碳保護(hù)，再與叔丁基鋰配合，加入苯甲酰氯經(jīng)歷親電加成再消除過(guò)程，最終形成2-苯甲酰吲哚。

Scheme 1

2 α-取代的苯乙酮參與的反應(yīng)

苯胺及其衍生物與α-取代的苯乙酮反應(yīng)是一種合成2-芳?；胚峄衔锏闹匾椒?。主要有以下三種取代的苯乙酮參與反應(yīng)：α-溴代苯乙酮、硫葉立德以及α-偶氮苯乙酮。

Zhao等[5]在 2011 年以 N-（2-甲酰苯基）三氟甲磺酰胺類化合物和α-溴代苯乙酮為底物，聚乙二醇（PEG-400）為溶劑，K2CO3作用下得到 2-芳?；胚幔⊿cheme 2）。該方法有以下優(yōu)勢(shì)：非過(guò)渡金屬催化，原料和溶劑簡(jiǎn)便易得，底物適用范圍廣，收率良好。

Scheme 2

Vivekanand等[6]在2015年利用鄰氨基苯甲亞胺衍生物同α-溴代苯乙酮在強(qiáng)堿的作用下得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme 3）。該反應(yīng)具有較好的底物適用性，溴取代的苯胺化合物在該體系下仍能反應(yīng)，不受K2CO3的影響，同時(shí)能得到強(qiáng)吸電子基團(tuán)的2-芳酰基吲哚化合物。

Scheme 3

Yang等[7]在2012年利用硫葉立德和鄰苯甲磺酰胺芐基氯化合物在Cs2CO3，二甲苯為溶劑作用下合成2-芳?；胚岙a(chǎn)物（Scheme 4）。該反應(yīng)能在室溫下進(jìn)行，對(duì)于芳香環(huán)的底物適用性好，同時(shí)能用于合成脂肪?；〈倪胚犷惢衔?。

Scheme 4

2013年，Reddy等[8]利用α-偶氮苯乙酮和鄰氨基苯乙酮類化合物在催化劑 Cu（OTf）2（10 mol%）作用下，高效地合成2，3-二取代的吲哚類化合物（Scheme 5）。這類反應(yīng)中，α-取代苯乙酮化合物容易合成，對(duì)于合成2-芳?；胚峄衔镉兄匾囊饬x。

3 鄰硝基苯乙烯衍生物參與的反應(yīng)

Akazome等[9]在1993年利用鄰硝基查爾酮和CO 在 PdCl2（PPh3）2（10 mol%），SnCl2（1.0 equiv）作用下合成2-芳酰基吲哚化合物（Scheme 6）。反應(yīng)收率中等，會(huì)有產(chǎn)生苯并吡啶副產(chǎn)物。1996年，Cenini課題組[10]在Motohiro的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新的催化劑，利用 Pd（TMB）2/TMPhen（2，4，6-三甲基苯甲酸鈀/3，4，7，8-四甲基-1，10-菲啰啉）催化體系，得到一系列的2-芳?；胚峄衔铮章?0%～98%，有效地避免了苯并吡啶副產(chǎn)物的形成。

Okuro等[11]在2011年利用其開(kāi)發(fā)的空氣下穩(wěn)定的 Rh 催化劑（[Rh（CO）2（Me2NCH2CH2NMe2）]+[RhCl2（CO）2]-）合成吲哚化合物，在底物拓展中，鄰硝基查爾酮能高效生成2-苯甲?；胚?，收率92%。

Arthuis等[12]在 2009 年報(bào)道了 2-（2，2-二溴乙烯基）苯胺，芳基硼酸和一氧化碳在 Pd（PPh3）4，K2CO3作用下的多米諾反應(yīng)，一鍋法直接得到2-芳?；胚峄衔铮⊿cheme 7）。在底物拓展中發(fā)現(xiàn)，苯胺上的取代基團(tuán)對(duì)反應(yīng)影響不明顯，當(dāng)苯胺底物有多取代基時(shí)，提高溫度便能獲得良好的收率；硼酸底物適用性好，雜環(huán)取代的硼酸同樣能順利反應(yīng)，但是當(dāng)苯硼酸鄰位都被甲基取代時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行。

鄰硝基查爾酮以及鄰乙烯基苯胺化合物在反應(yīng)中需要較高壓力的CO氣體參與，CO具有較大的毒性，存在一定安全風(fēng)險(xiǎn)。Yang等[13]主要研究鄰硝基苯乙烯化合物在 B2pin2（2 equiv），Na2CO3（2.5 equiv）下分子內(nèi)環(huán)合形成吲哚衍生物，其中鄰硝基查爾酮在該條件下順利生成2-苯甲?；胚幔⊿cheme 8）。收率良好。該反應(yīng)無(wú)需CO參與反應(yīng)，降低危險(xiǎn)性。

Scheme 8

4 過(guò)渡金屬催化的C-H活化反應(yīng)

過(guò)去的幾十年間，過(guò)渡金屬的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)得到巨大的發(fā)展。Zhou等[14]首次報(bào)道了Rh催化的吲哚衍生物的?；磻?yīng)。該反應(yīng)以N，N-二甲胺甲?；Ｗo(hù)的吲哚化合物與Rh金屬絡(luò)合，活化吲哚2-位的氫原子，苯甲醛作為酰基來(lái)源，生成2-芳酰基吲哚化合物（Scheme 9）。在對(duì)醛底物篩選時(shí)，芳香醛和脂肪醛均能獲得產(chǎn)物，吸電子基取代的芳香醛收率相對(duì)較低，鄰位取代的苯甲醛由于空間位阻的影響收率降低。當(dāng)吲哚環(huán)3位有甲基取代影響收率，只有47%?？傮w來(lái)說(shuō)，Rh催化的鄰位?；磻?yīng)有良好的收率，底物適用性好。

Scheme 9

Zhang等[15]在2015年開(kāi)發(fā)新的導(dǎo)向基團(tuán)，以吡啶基保護(hù)的吲哚作為底物，開(kāi)發(fā)Pd（OAc）2（5 mol%），TBHP作為新的催化體系，對(duì)吲哚的2-位進(jìn)行苯甲?；磻?yīng)（Scheme 10），有著中等到良好的反應(yīng)收率，對(duì)底物適用性也較強(qiáng)。

Scheme 10

5 碘單質(zhì)催化反應(yīng)

2013 年，Gao 等[16]利用 3-（2-（N-對(duì)甲苯磺酰胺）苯基）酮類化合物，在I2/K2CO3作用下得到2-芳酰吲哚類化合物（Scheme 11），反應(yīng)收率好，底物適用范圍廣，條件溫和。在對(duì)氨基的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行變換時(shí)，可以選擇性地得到2-?；胚岷?-?；胚徇衔?。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為磺酰基時(shí)，得到吲哚產(chǎn)物；而當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基時(shí)，則為吲哚啉化合物。但是其底物合成過(guò)程復(fù)雜，需要四步反應(yīng)。

Scheme 11

Addada等[17]報(bào)道了利用鄰氨基苯乙酮類化合物和苯乙炔類化合物反應(yīng)得到2-芳?；〈倪胚犷惢衔铮⊿cheme 12。雖然該反應(yīng)能得到中等到良好的反應(yīng)收率，但該反應(yīng)的產(chǎn)物3-位有甲基取代，不能得到2-位單取代的吲哚化合物。

Scheme 12

6 小結(jié)

綜上所述，化學(xué)家過(guò)去幾十年里致力于開(kāi)發(fā)合成2-芳?；胚岬男路椒ǎ⑷〉弥卮蟮倪M(jìn)展。早期合成2-芳?；胚峄衔锏姆椒ㄐ枰獓?yán)苛的反應(yīng)條件，操作復(fù)雜，需要有毒氣體的參與。通過(guò)底物和催化體系改變，反應(yīng)趨于安全，具有良好的收率和選擇性，并且底物適用范圍廣。2-芳酰基吲哚化合物作為重要的吲哚衍生物，具有良好的生物活性，因而開(kāi)發(fā)更加高效、溫和、環(huán)境友好的合成方法具有重要的意義，我們也將著力于2-芳酰基吲哚新合成方法的研究。

[1] Mahboobi S，Pongratz H，Hufsky H，et al.Synthetic 2-aroylindole derivatives as a new class of potent tubulin-inhibitory， antimitotic agents[J].J.Med.Chem.， 2001， 44（26）： 4535-4553.

[2]Mahboobi S，Teller S，Pongratz H，et al.Bis （1H-2-indolyl）methanones as a novel class of inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor kinase[J].J.Med.Chem.， 2002， 45（5）： 1002-1018.

[3] Mahboobi S，Sellmer A，H?cher H，et al.2-Aroylindoles and 2-aroylbenzofurans with N-hydroxyacrylamide substructures as a novel series of rationally designed histone deacetylase inhibitors[J].J.Med.Chem.， 2007， 50（18）：4405-4418.

[4] Katritsky A R，Akutagawa K.Carbon dioxide：A reagent for the protection of nucleophilic centres and the simultaneous activation of alternative locations to electrophilic attack.：Part I.A new synthetic method for the 2-substitution of 1-unsubstituted indoles[J].Tetrahedron Lett.，1985， 26（48）： 5935-5938.

[5] Zhao Y，Li D Y，Zhang J C.A practical synthesis of 2-aroylindoles from N-（2-formyl phenyl） trifluoroacetamides in PEG-400[J].Synthesis.， 2011， 2011（6）： 873-880.

[6] Vivekanand T， Sandhya T， Vinoth P， et al.N-（2-Aminobenzylidene）-4-methylanilines stable and cheap alternate for 2-aminobenzaldehydes：concise synthesis of 3-unsubstituted 2-aroyl-indoles[J].Tetrahedron Lett.， 2015，56（38）： 5291-5294.

[7] Yang Q Q，Xiao C，Lu L Q，et al.Synthesis of indoles through highly efficient cascade reactions of sulfur ylides and N-（ortho-chloromethyl）aryl amides[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2012， 51（36）： 9137-9140.

[8] Reddy B V S， Reddy M R， Rao Y G， et al.Cu （OTf）2-catalyzed synthesisof2，3-disubstituted indolesand 2，4，5-trisubstituted pyrroles from α-diazoketones[J].Org.Lett.， 2013， 15（3）： 464-467.

[9]Akazome M，Kondo T，Watanabe Y.Palladium complexcatalyzed reductive N-heterocyclization of nitroarenes：novel synthesis of indole and 2H-indazole derivatives[J].J.Org.Chem.， 1994， 59（12）：3375-3380.

[10]Cenini S，Bettettini E，F(xiàn)edele M，et al.Intramolecular amination catalysed by ruthenium and palladium.Synthesis of 2-acyl indoles and 2-aryl quinolines by carbonylation of 2-nitro chalcones[J].Journal of Molecular Catalysis A：Chemical.， 1996， 111（1）： 37-41.

[11]Okuro K， Gurnham J， Alper H.Ionic diamine rhodium complex catalyzed reductive N-heterocyclization of 2-nitrovinylarenes[J].J.Org.Chem.， 2011， 76（11）： 4715-4720.

[12]Arthuis M，Pontikis R，F(xiàn)lorent J C.Palladium catalyzed domino C，N-coupling/carbonylation/Suzuki coupling reaction：an efficient synthesis of 2-aroyl-/hetero aroylindoles[J].Org.Lett.， 2009，11（20）： 4608-4611.

[13]Yang K， Zhou F， Kuang Z J， et al.Diborane-mediated deoxygenation of o-nitro-styrenes to form indoles[J].Org.Lett.， 2016， 18（16）： 4088-4091.

[14]Zhou B，Yang Y X，Li Y C.Rhodium-catalyzed oxidative C2-acylation of indoles with aryl and alkyl aldehydes[J].Chem.Commun.， 2012， 48（42）： 5163-5165.

[15]Zhang H J， Wu Z J， Lin W D， et al.Palladium-catalyzed direct C2-and further C7-acylation of indoles with aldehydes[J].Chin.J.Chem.， 2015， 33（5）： 517-521.

[16]Gao W C，Jiang S，Wang R L，et al.Iodine-mediated intramolecular amination of ketones：the synthesis of 2-acylindoles and 2-acylindolines by tuning N-protecting groups[J].Chem.Commun.， 2013， 49（43）： 4890-4892.

[17]Addada R R，Regalla V R，Vajja M R，et al.I2-DMSO promoted metal free oxidative cyclization for the synthesis of substituted Indoles and pyrroles[J].Tetrahedron Lett.，2016.57（26）：2838-2841.

The Synthesis Development of 2-Aroylindole Compounds

CAO Qing-wei，WENG Yi-yi*
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals， College of Pharmaceutical Science， Zhejiang University of Technology， Hangzhou ， Zhejiang 310014，China）

2-Aroylindoles are important indole derivatives possessing good antitumor cytotoxic activity in many human cancer cells.This article summarized important synthetic methods for 2-aroylindoles.

2-aroylindoles；chemical synthesis；review

1006-4184（2017）11-0008-04

2017-03-22

曹慶威（1992-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：bawocqw@163.com。

* 通訊作者：翁意意，E-mail：wengyoyo@163.com。