賀政，李光，張宏偉，張碩

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射治療科，沈陽 110001）

1H磁共振波譜在非小細胞肺癌腦轉移放療療效評價中的預測價值

賀政，李光，張宏偉，張碩

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射治療科，沈陽 110001）

目的探討1H磁共振波譜（1H-MRS）在非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移放療療效評價中的預測價值。方法接受立體定向放療（SRT）聯(lián)合全腦照射（WBRT）的56例NSCLC腦轉移患者在治療前應用1H-MRS進行檢查，測量Cho/Cr的比值，比較治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組間療效的差異，分析1H-MRS在NSCLC腦轉移放療療效評價中的預測價值。結果治療前Cho/Cr比值中位值為1.989。治療前Cho/Cr比值高組（＞1.989）1、3、5年生存率分別為29.3% （95%CI：11.3%～47.3%）、0%、0%，平均生存時間為9.77個月（95%CI：7.50～12.04個月）。Cho/Cr比值低組（＜1.989）1、3、5年生存率分別為70.5%（95%CI：53.3%～87.7%）、22.3%（95%CI：6.6%～38.0%）、1.8% （95%CI：0～8.1%），平均生存時間為24.67個月（95%CI：17.69～31.66個月）。治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組比較平均生存時間有統(tǒng)計學差異（P ＜ 0.05）。結論1H-MRS對NSCLC腦轉移放療的療效評價具有預測價值，治療前Cho/Cr比值高組預后差。

1H磁共振波譜； 非小細胞肺癌； 腦轉移； 放射療法； 預后

隨著惡性腫瘤系統(tǒng)性治療的進步和神經影像診斷技術水平的提高，腦轉移瘤的發(fā)生率及檢出率明顯增高。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是較容易發(fā)生腦轉移的實體瘤，文獻［1］報道腦轉移的發(fā)生率在28.2%～39.2%之間。由于手術治療的局限性和血腦屏障的存在，使得包括全腦照射（whole brain radiotherapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）在內的放射治療成為腦轉移瘤的主要治療手段［2］。1H磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）能夠定量反映中樞神經系統(tǒng)內主要代謝物的水平，常用于顱內腫瘤的分級以及顱內病變的鑒別診斷等方面［3-4］。但1H-MRS在NSCLC腦轉移放療療效評價中是否具有預測價值尚無研究報道。本研究以接受SRT聯(lián)合WBRT的NSCLC腦轉移患者為研究對象，在治療前應用1H-MRS進行檢查，測量膽堿（choline，Cho）峰/肌酸（creatine，Cr）峰的比值，比較治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組間療效的差異，旨在分析1H-MRS在NSCLC腦轉移放療療效評價中的預測價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年1月在我院接受SRT聯(lián)合WBRT的NSCLC腦轉移患者56例。所有患者肺部原發(fā)病灶均經病理學診斷為NSCLC，腦部病灶經增強磁共振（magnetic resonance image，MRI）檢查臨床診斷為腦轉移。臨床資料及隨訪資料完整。其中男37例，女19例，年齡（54.36±6.25）歲。所有患者每例選取一個較大的非囊性病灶行1H-MRS檢查。本研究經中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 1H-MRS檢查方法及數據處理

所有患者在治療前采用1.5T超導磁共振機（美國GE公司）行1H-MRS掃描檢查。采用Function Tool 2000軟件對采集的波譜數據進行處理，對相位、頻率編碼、基線進行自動校正后，把代謝圖和定位MRI圖像融合，測量腫瘤區(qū)域的Cho峰、Cr峰的峰下面積，計算Cho/Cr比值。

1.3 治療方法

SRT采用立體定向治療計劃系統(tǒng)（Brain LAB，SCAN4.0版本），無創(chuàng)面膜進行固定，置定位框后以3 mm間距進行全腦連續(xù)計算機體層成像（computed tomography，CT）及MRI增強掃描。圖像數據傳入治療計劃系統(tǒng)，進行CT與MRI圖像融合，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）靶區(qū)（不包括水腫帶），GTV外擴2 mm為計劃靶體積（planning target volume，PTV）。采用6 MV X線進行非共面旋轉照射，劑量率2 Gy/min，準直器直徑7.5～40.0 mm，80%等劑量曲線包繞98%以上的腫瘤體積，6 Gy/F或8 Gy/F，隔日1次，4次完成，腫瘤周邊劑量24～32 Gy。SRT治療前或治療后間隔1周時間給予WBRT，劑量率2 Gy/min，2 Gy/次，5次/周，中平面劑量40 Gy。

1.4 隨訪

所有患者放療后接受隨訪，隨訪截至2016年7月。生存時間的始點為放療開始日期，每3個月門診或電話隨訪1次。生存時間的終點為患者死亡。截尾數據為患者存活或死于其他疾病或失訪。以Cho/Cr比值中位值為臨界值，采用Kaplan-Meier法分析Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組2組的預后情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。生存率估計采用Kaplan-Meier法，治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組平均生存時間的差異采用Logrank檢驗進行比較，預后因素檢驗采用COX模型，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 根據治療前Cho/Cr比值進行分組及各組臨床特點分析

治療前全部56例患者Cho/Cr比值的平均值為2.011±0.866，中位值為1.989。根據治療前的Cho/Cr比值進行分組，將患者分為Cho/Cr比值大于中位值的高組（＞1.989）和Cho/Cr比值小于中位值的低組（＜1.989），治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組在性別、年齡、卡式評分（Karnofsky performance status，KPS）、原發(fā)腫瘤控制情況、是否只有腦轉移、腦轉移數目、原發(fā)灶病理類型、遞歸分區(qū)分析（recursive partitioning analysis，RPA）分級、治療模式以及SRT放療劑量各個因素上的分布情況一致（P 均＞0.05）。見表1。

2.2 Cho/Cr比值高組和Cho/Cr比值低組的預后差異

患者隨訪時間為3～66個月（中位隨訪時間為14個月），隨訪率為100%。死亡55例，死亡率為98.2%。患者的1、3、5年生存率分別為50.7%（95%CI：37.2%～64.2%）、12.4%（95%CI：3.2%～21.6%）、1.8%（95%CI：0%～8.1%），平均生存時間為17.82個月（95% CI：13.35～22.28個月）。治療前Cho/Cr比值高組1、3、5年生存率分別為29.3% （95%CI：11.3%～47.3%）、0%、0%，平均生存時間為9.77個月（95%CI：7.50～12.04個月）；治療前Cho/Cr比值低組1、3、5年生存率分別為70.5% （95%CI：53.3%～87.7%）、 22.3% （95%CI：6.6%～38.0%）、1.8%（95%CI：0%～8.1%），平均生存時間為 24.67 個月（95%CI：17.69～31.66個月）。2組比較平均生存時間的差異有統(tǒng)計學意義（χ2=17.706，P ＜ 0.05）。生存曲線見圖1。

表1 治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組的臨床特點分析Tab.1 Analysis of clinical characteristics in patients with higher and lower pretreatment Cho/Cr

2.3 單因素及多因素預后分析

將患者的性別、年齡、KPS評分、原發(fā)腫瘤的控制情況、是否伴有其他部位轉移、腦轉移的數目、原發(fā)灶的病理類型、RPA分級、治療模式、SRT的放療劑量以及治療前Cho/Cr比值分組進行COX單因素分析，結果顯示，性別、KPS評分、原發(fā)灶的病理類型、RPA分級、治療前Cho/Cr比值與預后相關（P 均＜0.05），而患者的年齡、原發(fā)腫瘤的控制情況、是否伴有其他部位轉移、腦轉移的數目、治療模式、SRT的放療劑量與預后不相關（P 均＞0.05）。見表2。COX多因素分析結果顯示，KPS評分、RPA分級和治療前Cho/Cr比值是NSCLC腦轉移患者的獨立預后因素（P均＜0.05）。見表3。

3 討論

圖1 治療前Cho/Cr比值高組與Cho/Cr比值低組的生存曲線Fig.1 Survival curves for patients with higher or lower pretreatment Cho/Cr

NSCLC是最常見的肺癌病理類型，預后不佳，5年生存率在15%以下［5］。NSCLC在診治過程中，較容易發(fā)生遠處轉移。BAJARD等［6］發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ期的305例NSCLC患者診治過程中有77例（25.2%）發(fā)生了腦轉移，并且診斷腦轉移后的中位生存時間僅為6個月。GASPAR等［7］回顧了西南腫瘤協(xié)作組的統(tǒng)計數據，在所有入組的422例Ⅲ期NSCLC患者的診治過程中共有268例出現(xiàn)疾病進展，其中71例（26.5%）發(fā)生了腦轉移，43例（60.6%）腦轉移發(fā)生在確診肺癌的6個月以內。由此可見，NSCLC惡性程度極高，對人類健康危害巨大。

腦轉移發(fā)生后，放射治療作為最主要的治療手段，發(fā)揮重要作用。放射治療方式包括WBRT和SRT 2種。WBRT是針對整個腦組織給予照射，控制已經發(fā)生、臨床可見的轉移灶以及潛在的、臨床不可見的亞臨床轉移灶。WBRT的劑量分割方式有多種，包括 30 Gy/10 F、 25 Gy/10 F、 40 Gy/20 F、 20 Gy/5 F等，但具體哪種劑量分割模式能夠使患者最大程度獲益，目前暫無定論［8］。但RADES等［9］研究認為，對于年齡超過65歲的老年腦轉移患者，20 Gy/5 F的短療程放療分割方案患者更容易接受。SRT針對腦轉移瘤局部給予大劑量照射，能獲得類似手術切除病變的治療效果。對于可手術切除的單發(fā)腦轉移瘤，AUCHTER等［10］的研究取得了令人欣喜的結果，他們證實SRT聯(lián)合WBRT取得了86%的局部控制率、56周的中位生存時間、53%的1年生存率和30%的2年生存率。治療結果與手術聯(lián)合WBRT治療單發(fā)腦轉移瘤的結果相當。SPERDUTO等［11］認為，AUCHTER等［10］的研究為單發(fā)可手術切除的腦轉移瘤建立了無需手術、更加經濟的金標準。另外，SRT不受轉移瘤部位的限制，腦干轉移是手術治療的絕對禁忌，但SRT可以作為有效的治療手段，并且能夠取得不錯的治療效果［12］。對于WBRT后是否需要針對局部病變給予SRT推量治療，美國腫瘤放射治療協(xié)作組 （radiation therapy oncology group，RTOG） 9508號試驗的結論是WBRT加用SRT推量治療能夠延長不可手術切除單發(fā)腦轉移瘤患者的生存期，而2～3個腦轉移瘤的患者WBRT后是否加用SRT需要謹慎考慮［13］。然而10年之后，RTOG 9508號試驗的補充分析認為，分級預后評估（graded prognostic assessment，GPA）分級是影響NSCLC腦轉移患者生存的獨立預后因素，而與患者腦轉移的數目無關［14］。腦轉移一旦發(fā)生，患者即進展至臨床Ⅳ期，總體生存率急劇降低。MA等［15］研究認為，影響腦轉移瘤患者預后的因素包括患者的年齡、KPS評分、原發(fā)腫瘤的控制情況、從診斷原發(fā)病變到腦轉移發(fā)生的時間間隔、RPA分級和GPA分級等。本研究結果顯示，KPS評分、RPA分級和治療前Cho/Cr比值是NSCLC腦轉移患者的獨立預后因素，首次發(fā)現(xiàn)1H-MRS的檢測指標在評價NSCLC腦轉移的放療療效中具有預測價值。為治療前篩選出預后不佳的患者，從而給予更加積極有效的治療奠定了基礎。

表2 56例NSCLC腦轉移患者的COX單因素分析結果Tab.2 Univariate analysis of 56 patients with brain metastasis from NSCLC

表3 56例NSCLC腦轉移患者的COX多因素分析結果Tab.3 Multivariate analysis of 56 patients with brain metastasis from NSCLC

1H-MRS是目前唯一可以用在活體檢測細胞代謝水平、生化改變和進行化合物定量分析的一種非侵襲性核磁成像技術。1H-MRS能夠檢測多種微量代謝物的濃度，主要包括Cho、Cr、N-乙酰-天門冬氨酸（N-Acetyl-aspartic acid，NAA）等，并根據這些代謝物的含量變化來評價腫瘤的生物學行為［16-17］。其中Cho波峰位于3.22 ppm，代表腦內總膽堿量，參與細胞膜的合成與分解，反映細胞膜的轉運功能，通常認為它是惡性腫瘤的標志物之一；Cr波峰位于3.03 ppm，存在于神經元和膠質細胞中，是能量儲存和利用的重要化合物，在腦組織中相對穩(wěn)定，因此經常被作為計算比值的標準［18］。1H-MRS的檢測指標在治療后早期就能夠發(fā)生變化，CHERNOV等［19］對81例腦轉移瘤患者伽馬刀治療后早期行單體素MRS檢查，發(fā)現(xiàn)在治療后16～18 h，病灶體積無變化，但NAA/Cr比值、Cho/Cr比值均降低，在不均勻強化的病灶中，Cho/Cr比值下降更明顯。腦轉移瘤患者接受放療后，隨著時間的延長，病變體積會逐漸縮小。病變體積的縮小表明治療有效。鞠蓉暉等［20］研究證實，治療前后病變區(qū)域的Cho的數值、Cho/Cr的比值的變化與病變體積的變化呈非線性相關，提示Cho的數值、Cho/Cr的比值有可能作為預后預測的指標。但Cho的數值、Cho/Cr的比值與患者總生存率是否相關，文中并未提及。

腦轉移的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著腫瘤血管的生成和細胞的增殖，而Cho的含量可以有效反映細胞的增殖活性［21］。由于腫瘤的血管生成為腫瘤提供了營養(yǎng)，當腫瘤生長迅速、腫瘤細胞的密度增高、細胞的合成和降解加快、細胞膜轉換加速時，Cho的數值會明顯升高［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤區(qū)域Cho/Cr比值高組的NSCLC患者預后不佳，反映了治療前Cho/Cr的比值越高，腫瘤的惡性程度越高，對治療的反應性就越差。

本研究初步發(fā)現(xiàn)治療前的1H-MRS檢查對評價NSCLC腦轉移患者的放療療效具有預測價值，未來還需要大規(guī)模的隨機對照試驗來進一步驗證。

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Predictive Value of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in the Evaluation of Radiotherapy for Patients with Brain Metastases from Non-small Cell Lung Cancer

HE Zheng，LI Guang，ZHANG Hongwei，ZHANG Shuo
（Department of Radiotherapy，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the predictive value of proton magnetic resonance （MR） spectroscopy （1H-MRS） in evaluating the therapeutic efficacy of radiotherapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer （NSCLC）.MethodsFifty-six patients with brain metastases from NSCLC underwent1H-MRS examination before treatment with stereotactic radiotherapy （SRT） in addition to whole brain radiotherapy （WBRT）. The patients were divided into two groups according to their pretreatment choline-to-creatinine （Cho/Cr） ratio. The therapeutic efficacy of radiotherapy was compared between the two groups，and the prognostic value of1H-MRS examination was analyzed.ResultsThe median pretreatment Cho/Cr was 1.989. The overall survival rates at 1，3，and 5 years were 29.3%，0%，and 0% in patients with higher pretreatment Cho/Cr，and 70.5%，22.3%，and 1.8% in those with lower pretreatment Cho/Cr. The mean survival time was significantly lower in patients with higher pretreatment Cho/Cr than in those with lower pretreatment Cho/Cr （9.77 vs. 24.67 months，P ＜ 0.05）.ConclusionPretreatment Cho/Cr has a predictive value in the evaluation of radiotherapy for the treatment of NSCLC brain metastasis. Patients with higher pretreatment Cho/Cr have worse prognosis overall.

proton magnetic resonance spectroscopy； non-small cell lung cancer； brain metastasis； radiotherapy； prognosis

R734.2

A

0258-4646（2017）12-1095-06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1805.018.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.009

遼寧省科學技術計劃（2013225021）

賀政（1982-），男，主治醫(yī)師，博士.

李光，E-mail：13804058616@163.com

2017-09-15

網絡出版時間：2017-11-30 18:05

（編輯 陳 姜）