孫 財，桑 威，徐開林

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科， 徐州醫(yī)科大學(xué)血液病研究所，江蘇 徐州 221000)

·專題·

miRNAs與B細(xì)胞淋巴瘤

孫 財，桑 威，徐開林

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科， 徐州醫(yī)科大學(xué)血液病研究所，江蘇 徐州 221000)

miRNAs是機(jī)體內(nèi)源性的一類非編碼小RNA，在物種進(jìn)化中相當(dāng)保守，參與表觀遺傳調(diào)節(jié)。miRNAs參與B細(xì)胞的分化、發(fā)育及功能調(diào)節(jié)， miRNAs的異常表達(dá)或功能失調(diào)將會導(dǎo)致B細(xì)胞分化發(fā)育異常，進(jìn)一步導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生。由于miRNAs在血漿及病理組織中相對比較穩(wěn)定，因此它們可能成為淋巴瘤診斷、評估預(yù)后及治療反應(yīng)的特異性的分子標(biāo)識。本文就目前miRNAs參與B細(xì)胞的分化、發(fā)育過程及其參與淋巴瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

淋巴瘤；miRNAs；B細(xì)胞

桑威，醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科副主任，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科淋巴瘤診療中心副主任，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會感染學(xué)組委員。中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會青年委員，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會慢淋工作組委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤/骨髓瘤學(xué)組委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會抗感染學(xué)組委員。江蘇省“六大人才高峰”培養(yǎng)對象，江蘇省“科教強(qiáng)衛(wèi)工程”青年醫(yī)學(xué)人才，徐州醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組副組長，徐州抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會副主任委員。先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金，中國博士后基金，江蘇省自然科學(xué)基金，江蘇省衛(wèi)生廳，江蘇省教育廳科研項目等科研課題多項。主要研究方向是CD5陽性非霍奇金淋巴瘤的診斷和免疫治療。近年來，先后在《American Journal of Hematology》、《Immunol Lett》、《Cellular immunology》等雜志發(fā)表科研論文10余篇，SCI收錄6篇。

MiRNA參與調(diào)控基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控。miRNA主要通過特異性的堿基配對的原則與靶基因的mRNA結(jié)合，直接降解或者阻抑靶基因的翻譯，從而下調(diào)靶基因的表達(dá)。miRNA廣泛參與了免疫細(xì)胞的正常發(fā)育和分化，對于維持機(jī)體保持正常的免疫功能起到了重要的作用。近年來，淋巴瘤發(fā)病率逐年上升，隨著對淋巴瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)miRNA還可以扮演癌基因和抑癌基因的角色，直接參與了淋巴細(xì)胞克隆形成和淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。miRNA不僅可以作為診斷的標(biāo)記性分子，而且還可以輔助用于判斷預(yù)后和指導(dǎo)靶向治療。本文就miRNA在B細(xì)胞起源的淋巴瘤中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 miRNAs的基因調(diào)節(jié)機(jī)制及其在B淋巴細(xì)胞分化發(fā)育中的作用

miRNAs是一類小的進(jìn)化相當(dāng)保守的非編碼RNA，長度約為21～25個核苷酸；依據(jù)表觀遺傳學(xué)說，通過使基因沉默或減弱靶mRNA的穩(wěn)定性在轉(zhuǎn)錄后水平對免疫細(xì)胞分化、發(fā)育發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，RISC-Bound miRNA通過特異性的序列與靶mRNA的3，UTR結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)。miRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制主要依賴于miRNA-mRNA的結(jié)合程度：在植物細(xì)胞中，因其較好的結(jié)合程度而直接剪切或下調(diào)其靶基因的表達(dá)，而在哺乳動物中，miRNA通過阻斷或抑制蛋白表達(dá)而發(fā)揮作用。

miRNA通過靶向多個轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)60%的人類基因表達(dá)。更為重要的是miRNA調(diào)節(jié)幾乎整個細(xì)胞分化發(fā)育過程：細(xì)胞周期、發(fā)育時間、細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞分化、新陳代謝、器官發(fā)育及造血干細(xì)胞的分化。miRNA在免疫細(xì)胞功能、細(xì)胞因子分泌等方面也具有重要意義，最近研究闡明miRNA在先天性免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均有獨立表達(dá)譜，并且在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及發(fā)育過程中均發(fā)揮重要作用[1-3]。

許多miRNA參與B細(xì)胞的發(fā)育分化過程。目前相關(guān)研究證實，特異性的miRNA表達(dá)與B細(xì)胞的分化發(fā)育過程相關(guān)。從pro-B到pre-B的發(fā)育過程主要受到以下4個miRNA的調(diào)節(jié)：miR-181，miR-150、 miR-17-92、 miR-34a。以上miRNA主要通過靶向不同分子調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡、細(xì)胞生存、細(xì)胞增殖。miRNA在B細(xì)胞分化發(fā)育過程中對體細(xì)胞高頻突變、生發(fā)中心(GC)的發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)既往相關(guān)研究，miRNA還在B細(xì)胞分化發(fā)育過程中及與其他細(xì)胞共同通路調(diào)節(jié)過程中起重要作用。

2 淋巴瘤中起癌基因作用的miRNA

miRNA可誘導(dǎo)癌基因的表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，一部分miRNA可抑制抑癌基因的表達(dá)從而調(diào)控細(xì)胞的凋亡。因此，這些miRNA被稱為癌基因。起癌基因作用的miRNA在正常的生理環(huán)境下表達(dá)下調(diào)。相反，在許多腫瘤細(xì)胞中這些miRNA的表達(dá)是上調(diào)的，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞的凋亡，故稱為促進(jìn)腫瘤發(fā)生的miRNA。根據(jù)目前相關(guān)研究，miR-155，miR-17-92在淋巴瘤細(xì)胞中作為促癌因子表達(dá)異常增多。

miR-155是研究最為廣泛的miRNA。在霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)等B細(xì)胞淋巴瘤(B-CL)中miR-155的表達(dá)異常增多。盧杰等[4]分析了20例DLBCL患者，其全血miR-155的表達(dá)水平顯著高于健康人。Fulcid等[5]研究表明，與正常細(xì)胞相比，miR-155在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)的細(xì)胞中上調(diào)5.3～23倍， miR-155對B淋巴細(xì)胞的增殖起非常重要的調(diào)節(jié)作用。Eis等[6]研究證實，與正常B細(xì)胞發(fā)育過程相比，miR-155的表達(dá)水平在DLBCL的細(xì)胞中表達(dá)升高10～60倍。進(jìn)一步的研究證實，與GC起源的DLBCL相比，在非GC起源的DLBCL中miR-155的表達(dá)水平顯著增高。提示在非GC起源的DLBCL中，miR-155可作為一個特異性的預(yù)后指標(biāo)，并且可能是一個預(yù)后相對較差的預(yù)后指標(biāo)。因此，miR-155可以作為DLBCL患者一個非常有效的新穎的無創(chuàng)性預(yù)后分子。更重要的是，進(jìn)一步闡明了miR-155在參與DLBCL形成過程中包括PU.I/INPP5D/SMAD5在內(nèi)的3種重要的分子機(jī)制。

另一個起到癌基因作用的miRNA是位于13號染色體長臂31-32區(qū)域的miR-17-92簇，這個區(qū)域在淋巴瘤尤其是在GC起源的DLBCL[7-8]和MCL[9]等侵襲性B-CL中表達(dá)明顯增加。有關(guān)假說認(rèn)為，miR-17-92主要通過使Bim/PTEN/MYC/E2F1等基因的表達(dá)失調(diào)起癌基因作用。尤其是Bim/PTEN的下調(diào)是通過miR-17-92的表達(dá)上調(diào)實現(xiàn)的，而PTEN是通過抗細(xì)胞增殖、Bim是通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡在B細(xì)胞的生長發(fā)育過程中發(fā)揮作用。Olive等[10]研究證實miR-17-92通過激活A(yù)KT1/mTOR信號通路功能性的抑制PTEN的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞的生存。miR-17-92通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和降低細(xì)胞凋亡而引起B(yǎng)細(xì)胞的異常增殖，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。miR-17-92可能導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生的另一個重要機(jī)制為miR-17-92過表達(dá)后能引起MYC基因的易位(MYC為引起腫瘤生長的重要調(diào)節(jié)基因)。

目前，miR-21作為第一個在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的miRNA在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞及包括淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)[11]。miR-21最初作為凋亡抑制因子在許多細(xì)胞株中被研究，在后續(xù)的研究中miR-21作為抗凋亡的癌基因被普遍研究。

3 淋巴瘤中起抑癌基因作用的miRNA

在淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，miRNA通過上調(diào)抑癌基因和(或)下調(diào)癌基因而阻斷細(xì)胞的生存、促進(jìn)細(xì)胞的凋亡從而作為腫瘤抑制性基因阻斷腫瘤的形成。由于這些miRNA可以下調(diào)腫瘤抑制基因或癌基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和生存，促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖、減少凋亡，因此，這些miRNA的表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[12]。目前研究證實，許多起腫瘤抑制性基因作用的miRNA(miR-15a/ miR-16-1/ miR-181/ miR-34a/ miR-150/ miR-30/ miR-29)的失調(diào)在淋巴瘤的發(fā)生過程中起重要作用。

miR-15a/16-1位于人的13號染色體長臂1區(qū)4帶，其片段大小為30 kb，其在超過50%的B-CLL患者中被檢測到[13]，且該miRNA在超過68%的B-CLL患者中表達(dá)缺失或下調(diào)。更進(jìn)一步的研究證實，miR-15a/16-1的表達(dá)下調(diào)或缺失與惰性淋巴瘤的形成密切相關(guān)。在同一個淋巴組織中，miR-15a/16-1位點的缺失與否與B-CLL的病理生理過程密切相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，與雙缺失的患者相比，13q14單缺失的患者其疾病發(fā)生相對較緩慢。以miR-15a/16-1與白血病預(yù)后現(xiàn)有的研究為基礎(chǔ)，進(jìn)一步研究表明，miR-15a/-16-1的殘存表達(dá)能夠顯著提高B-CLL患者的預(yù)后。miR-15a/16-1基因簇的抗腫瘤效應(yīng)主要通過靶向Bcl2[14]/TP53/CDK6/MCL1實現(xiàn)[15]，而后三者都與Bcl2的表達(dá)相關(guān)。更為重要的是miR-15a/16-1的下調(diào)能夠減弱對抗凋亡蛋白Bcl2激活的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。BCL2在大部分腫瘤患者中是高表達(dá)的，但是在只有不到5%的患者能夠解釋BCL2的異常表達(dá)。因此，值得慶幸的是在許多B-CLL患者中miR-15a/16-1能夠調(diào)控BCL2基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。但是許多研究[16-17]卻持相反的觀點，他們研究認(rèn)為在B-CLL的患者中13q14的缺失和miR-15a/16-1的表達(dá)水平呈相反的關(guān)系，miR-15a/16-1的表達(dá)水平在正常細(xì)胞和B-CLL患者中表達(dá)沒有差異性。Fulci等[5]的前期研究表明，miR-15a/16-1的表達(dá)水平下調(diào)后，BCL2的表達(dá)水平?jīng)]有明顯增加；同樣，研究表明，miR-15a/16-1和Bcl2的表達(dá)也沒有明顯的相關(guān)性。因此，以上研究結(jié)果證實，在B-CLL患者中，BCL的高表達(dá)并非繼發(fā)于miR-15a/16-1的下調(diào)而改變。

miR-181是起腫瘤抑制性基因作用的一個家族，miR-181a/b是該家族中的兩個成員，它們均已被證實在B-CLL患者中呈現(xiàn)不同程度的差異性表達(dá)[18]。TCL作為一種癌基因通過激活A(yù)KT而發(fā)揮作用，miR-181b通過靶向TCL而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。AKT在B/T淋巴細(xì)胞抗凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用，主要通過mTOR/NF-kB/Mdm2/CyclinD1等信號途徑調(diào)控細(xì)胞生存、細(xì)胞增殖和抗凋亡信號的激活[19]。

miR-135是在淋巴瘤細(xì)胞中被下調(diào)的另一個腫瘤抑制性基因。miR-135在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者淋巴結(jié)中的表達(dá)水平與其臨床預(yù)后有關(guān)。Navarro等[20]研究了接受相同治療的生存80個月的cHL患者中25個miRNA的表達(dá)水平。他們研究發(fā)現(xiàn)，miR-135a低表達(dá)的患者具有很高的復(fù)發(fā)率和相對較短的無病生存期。進(jìn)一步的研究，在cHL細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染miR-135a后可引起該細(xì)胞凋亡增加、增殖減弱。通過對cHL細(xì)胞株的功能分析，研究發(fā)現(xiàn)miR-135a通過直接靶向JAK2發(fā)揮作用。JAK2基因的下調(diào)使抗凋亡蛋白BCL-XL的基因和蛋白水平均減低，表明BCL-XL基因在miR-135a/ JAK2信號介導(dǎo)的凋亡途徑中起到重要調(diào)節(jié)作用。以上研究與miR-135a對cHL細(xì)胞株生存及cHL患者預(yù)后起到非常重要的作用是一致的，從而對cHL患者的治療提供了一個新的靶點[20]。

4 在淋巴瘤中作為診斷和預(yù)后的miRNA分子

不同的miRNAs分子在不同的淋巴瘤組織中表達(dá)各異。miR-155分子在包括DLBCL/MCL/霍奇金淋巴瘤(HL)的B細(xì)胞非HL中是高表達(dá)的，但是在成人B細(xì)胞中呈低表達(dá)。因此，miR-155在DLBCL和伯特基淋巴瘤(BL)患者中的表達(dá)不同可以成為DLBCL和BL的診斷因素。目前相關(guān)研究表明不同miRNA分子聯(lián)合分析而非單一miRNA可以預(yù)測不同淋巴瘤的預(yù)后。相關(guān)研究表明，miR-15a和miR-16-1在B-CLL患者中通常是下調(diào)或表達(dá)缺失的[21]，而在正常的B細(xì)胞中表達(dá)正常，因此可以作為B-CLL和正常B細(xì)胞的一個區(qū)分標(biāo)志。實際上，Calin等[22]早已研究出與B-CL進(jìn)展和疾病預(yù)后相關(guān)的特異性的miRNA。他們研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)后不良的表達(dá)ZAP-70而IgVH沒有突變的B-CLL患者中有9個miR(miR-15a/miR-195/miR-221/miR-23b/miR-155/miR-24-1/miR-146/miR-16-1/miR-16-2)的表達(dá)是上調(diào)的。應(yīng)用PAM和生存分析方法，發(fā)現(xiàn)9 個miRNA與疾病從診斷到需要開始治療的時間有重要關(guān)系。Roehle等[23]分析了58例DLBCL，46例濾泡性淋巴瘤(FL)和7例非腫瘤病變的淋巴結(jié)(LN)腫大患者中157個miRNA的不同表達(dá)情況。結(jié)果顯示，在FL患者中miR-9/9*/miR-301/miR-338/miR-213特異性表達(dá)，而在DLBCL患者中miR-150/miR-17-5p/miR-145/miR-328特異性表達(dá)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)miR-330/miR-17-5p/miR-106a/miR-210在98%的DLBCL/FL患者中異常表達(dá)。最后研究證實，包括miR-21/miR127/miR-34a/miR-195/let7g在內(nèi)的8個miRNA與DLBCL患者的無病生存和總生存率有關(guān)。Lawrie等[16]首次發(fā)現(xiàn)在活化細(xì)胞樣(ABC)和生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)不同起源的DLBCL患者中miRNA具有差異性表達(dá)，其中，與GC起源的DLBCL相比，在ABC-DLBCL患者中miR-155/miR-21/miR-221高表達(dá)，因此可以作為區(qū)分二者的標(biāo)志之一。麻鴻飛等[24]研究證實，miR-21/ miR-155/ miR-210三者在淋巴瘤患者均有不同程度升高，分別可以作為診斷淋巴瘤的重要指標(biāo)之一，且三者聯(lián)合診斷率更高。

以上研究證實，miRNA可以作為淋巴瘤潛在的具有重要意義的診斷和預(yù)后指標(biāo)。

5 miRNA介導(dǎo)的新穎的治療策略

根據(jù)目前相關(guān)研究，越來越多的研究證實miRNA可以作為細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)因子。而且，在不同淋巴瘤中出現(xiàn)的特異性miRNA表達(dá)譜進(jìn)一步證實miRNA在淋巴瘤中的重要作用，為淋巴瘤的精準(zhǔn)診斷、預(yù)后評估提供了新的途徑，而且為淋巴瘤的治療提供了新的策略。盡管miRNA作為淋巴瘤的治療靶點尚處在初期研究階段，但是相關(guān)的臨床研究證實，抑制miRNA的表達(dá)可以干預(yù)腫瘤細(xì)胞信號通路進(jìn)一步影響細(xì)胞生存、改善細(xì)胞耐藥。糾正正常miRNA的表達(dá)或在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，miRNA可以抑制腫瘤細(xì)胞的形成或進(jìn)展，MRX34作為第一個腫瘤特異性miRNA(miR-34a)的抑制性藥物已在肝癌和其他實體腫瘤患者中進(jìn)入I期臨床藥物試驗[25]。部分腫瘤誘導(dǎo)性miRNA(miR-155/miR-17-92/miR-9/let-7)在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，現(xiàn)已在特異性的腫瘤細(xì)胞中被廣泛研究。

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MicroRNAswithBcelllymphoma

Sun Cai， Sang Wei， Xu Kailin

DepartmentofHematology，theAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity，InsituteofHematology，XuzhouMedicalUniversity，Xuzhou221002，China

SangWei，Email:sw1981726@126.com

MiRNAs is a class of endogenous non-coding small RNA， which is quite conservative in evolution， is one of the important mechanism of epigenetic regulation.MiRNAs participates in the differentiation， development and functional regulation of B cells.Abnormal expression or dysfunction of miRNAs will lead to the abnormal differentiation and development of B cells， and further lead to the occurrence of many diseases including lymphoma.Because of miRNAs is relatively stable in the plasma and the pathological tissue， they could become lymphoma diagnosis， assessment of prognosis and treatment response of specific molecular identification.In this article， the current miRNAs participate in the process of B cell differentiation， development and participate in the occurrence and development of lymphoma related research progress were reviewed.

lymphoma； miRNAS; B cell

江蘇省自然科學(xué)基金(BK20171181)；中國博士后基金(2016M601891)

桑威， Email: sw1981726@126.com

R733

A

1004-583X(2017)12-1037-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.005

2017-12-08 編輯:張衛(wèi)國