熊 非， 王偉祥， 顧尚武

(上海理工大學(xué) 化學(xué)系，上海 200093)

·實驗教學(xué)與創(chuàng)新·

科研成果轉(zhuǎn)化為有機化學(xué)教學(xué)實驗之探索

熊 非， 王偉祥， 顧尚武

(上海理工大學(xué) 化學(xué)系，上海 200093)

探索了從較為成熟的藥物合成科研實驗“潛手性化合物的去對稱化反應(yīng)”設(shè)計轉(zhuǎn)化成有機化學(xué)綜合教學(xué)實驗。采用金雞納生物堿奎寧(QN)作為有機小分子催化劑，對(+)-生物素合成中間體內(nèi)消旋環(huán)酸酐(CAN)的不對稱甲醇解反應(yīng)進行了探索與優(yōu)化，并通過紅外光譜、核磁共振和比旋光度等手段進行產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的表征。最后，采用非對映體結(jié)晶拆分的方法對催化劑奎寧進行回收再利用。該實驗可以幫助學(xué)生鞏固不對稱催化合成和化學(xué)拆分法的基本原理，掌握旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、薄板層析、紅外光譜儀、核磁共振儀等儀器的工作原理及操作技能，培養(yǎng)學(xué)生相關(guān)的基礎(chǔ)有機化學(xué)知識、合成實驗操作、譜圖解析等方面的綜合研究能力，有利于給學(xué)生樹立綠色化學(xué)的教學(xué)理念。

有機化學(xué)； 科研成果； 綜合實驗； 不對稱醇解； 化學(xué)拆分； 波譜分析； (+)-生物素

0 引 言

化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合實驗是學(xué)生在修完四大化學(xué)基礎(chǔ)實驗，進行畢業(yè)設(shè)計環(huán)節(jié)前必修的一門專業(yè)核心課程，是為學(xué)生構(gòu)建合理知識結(jié)構(gòu)、培養(yǎng)動手能力和創(chuàng)造性思維的重要教學(xué)環(huán)節(jié)[1-2]。其目的是對學(xué)生已學(xué)專業(yè)知識進行歸納總結(jié)、拓展延伸和技能強化，使得學(xué)生在修完該課程后，能夠順利過渡到隨后的科研學(xué)術(shù)訓(xùn)練以及畢業(yè)設(shè)計培養(yǎng)環(huán)節(jié)中。因此設(shè)計知識體系相互滲透、系統(tǒng)性和整體性較強的綜合實驗應(yīng)用于實驗教學(xué)改革中，可以在很大程度上提高學(xué)生獨立思考能力、動手操作能力和解決實際問題能力，畢業(yè)后在工作崗位中遇到實戰(zhàn)問題也能夠做到得心應(yīng)手。

不對稱合成是獲得光學(xué)純手性物質(zhì)最為有效的方法，它通過采用一個高效的手性催化劑可以得到具有光學(xué)活性的產(chǎn)物分子，從而達(dá)到手性增值，同時最大限度地消除了無用異構(gòu)體的形成[3]。不對稱催化合成已經(jīng)應(yīng)用到幾乎所有的有機化學(xué)反應(yīng)類型中，并隨著手性藥物和中間體的廣泛使用，成為制藥工業(yè)上合成光學(xué)純手性化合物的重要方法，更重要的是由于在制藥工業(yè)的成功應(yīng)用帶動了更為廣泛的手性科學(xué)研究和手性藥物開發(fā)。本文結(jié)合多年來從事有機化學(xué)教學(xué)實踐以及接觸的前沿?zé)狳c領(lǐng)域，選取了作者自身科研項目中較為成熟的部分科研成果—不對稱催化合成在維生素H全合成中的應(yīng)用，將其開發(fā)為研究性、綜合型化學(xué)實驗。通過將教師科研工作相關(guān)領(lǐng)域中較為成熟的部分實驗內(nèi)容轉(zhuǎn)化為學(xué)生綜合實驗案例，不僅確保了化學(xué)綜合實驗滿足新技術(shù)、新應(yīng)用和新視野的要求，同時也可以激發(fā)學(xué)生科研創(chuàng)新理念，提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的能力。

本文討論了以金雞納生物堿(奎寧)作為有機小分子催化劑，對內(nèi)消旋環(huán)酸酐CAN進行不對稱催化醇解開環(huán)反應(yīng)，用來合成維生素H的關(guān)鍵手性中間體。同時在反應(yīng)結(jié)束后采用化學(xué)拆分法對手性催化劑進行回收再利用，將“綠色化學(xué)”的理念引入了綜合實驗設(shè)計中，有利于培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維和創(chuàng)新能力[4-10]。

1 實驗原理

內(nèi)消旋環(huán)狀酸酐化合物的對映選擇性醇解是產(chǎn)生具有兩個或兩個以上手性中心化合物的重要方法之一[11-14]。采用甲醇作為親核試劑，通過運用手性催化劑奎寧作為手性模板控制內(nèi)消旋環(huán)酸酐1的對映面，經(jīng)過不對稱醇解開環(huán)反應(yīng)一次性構(gòu)建兩個相鄰的手性中心形成維生素H[又名：(+)-生物素]的關(guān)鍵手性中間體(4S,5R)-半酯2，從而實現(xiàn)了手性增值[15](見圖1)。

圖1 實驗原理圖

內(nèi)消旋環(huán)酸酐的不對稱醇解反應(yīng)機理可能經(jīng)歷如圖2所示反應(yīng)歷程：手性催化劑奎寧化學(xué)結(jié)構(gòu)中喹啉環(huán)上的氮原子作為路易斯堿與醇羥基配位，增強了烷氧基親核試劑的親核性，繼而烷氧基選擇性進攻環(huán)酸酐中的羰基，使其開環(huán)形成半酯的羧酸銨鹽，最后脫除奎寧即可得到所需立體構(gòu)型的手性半酯產(chǎn)物。

反應(yīng)結(jié)束后，無需經(jīng)過柱層析分離純化產(chǎn)物，用2 mol/L的鹽酸溶液洗滌反應(yīng)液即可實現(xiàn)催化劑和產(chǎn)物的分離。將水相中奎寧的鹽酸鹽溶液堿化后再經(jīng)萃取、干燥、濃縮常規(guī)處理后即可定量回收手性催化劑。后續(xù)采用光學(xué)活性的L-酒石酸對回收的奎寧催化劑粗品進行成鹽處理，繼而進行非對映體結(jié)晶拆分，再用無機堿處理所得的奎寧酒石酸鹽，最后經(jīng)萃取、干燥、濃縮后即可得到光學(xué)純度與標(biāo)準(zhǔn)品一致的奎寧催化劑[16]。

2 試劑及儀器

試劑及溶劑：內(nèi)消旋環(huán)酸酐、奎寧、甲醇、甲苯、L-酒石酸、鹽酸、氫氧化鈉、無水硫酸鎂、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿。

儀器：核磁共振譜由Bruker Avence 400型核磁共振儀測定；紅外由Jasco P1020型紅外光譜儀測定；質(zhì)譜由Waters Quattro型質(zhì)譜儀測定；比旋光度由Jasco P1020型數(shù)字旋光儀測定。

3 操作步驟

圖2 內(nèi)消旋環(huán)酸酐CAN的不對稱醇解反應(yīng)機理

4 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)

(4S, 5R)-半酯2：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.19～7.36 (m, 10H), 6.85 (brs, 1H), 5.09 (d,J= 14.8 Hz, 1H), 4.98 (d,J=14.8 Hz), 4.04～4.13 (m, 4H), 3.63 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 171.7, 168.5, 159.5, 135.57, 135.52, 128.85, 128.79, 128.64, 128.56, 127.98, 127.93, 57.3, 56.7, 52.6, 46.89, 46.80; IR (KBr, cm-1): 3 258, 2 943, 1 756, 1 713, 1 449, 1 411, 1 252, 968, 799, 598, 458; ESI-MS: 391.1 [M+Na]+。

5 結(jié) 語

(1) 內(nèi)消旋環(huán)酸酐不對稱醇解開環(huán)反應(yīng)的原料和產(chǎn)物均可在紫外下顯色，且極性相差較大，利用薄板層析跟蹤監(jiān)測反應(yīng)終點比較容易進行，有助于提高學(xué)生分析、解決問題的能力以及綜合實驗?zāi)芰Α?/p>

(2) 產(chǎn)物的分離提純利用水溶性奎寧鹽酸鹽溶液與有機產(chǎn)物分別存在于兩相體系中，經(jīng)過簡單的洗滌、萃取即可實現(xiàn)產(chǎn)物和催化劑的分離，有利于引導(dǎo)學(xué)生學(xué)會如何選擇合適的后處理方法對合成產(chǎn)物進行分離提純，而不是習(xí)慣性地選擇繁瑣費時的柱層析。

(3) 整個實驗過程具有環(huán)境污染小，催化劑可回收并能再生重復(fù)使用，后處理簡單，產(chǎn)率和選擇性高等優(yōu)點，克服了傳統(tǒng)的有機小分子催化反應(yīng)存在催化劑不易回收處理以及后處理繁雜等缺點。同時實驗過程中所使用的有機溶劑也可以回收再利用，對培養(yǎng)學(xué)生綠色化學(xué)意識和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度有重要的意義。

[1] 林金華. 綜合性大學(xué)化學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)實驗(一)教學(xué)改革 [J]. 大學(xué)化學(xué), 2010, 25(5): 20-23.

[2] 肖小華, 鄒小勇, 張杰鵬, 等. 基礎(chǔ)化學(xué)實驗(綜合)教學(xué)改革與實踐 [J]. 大學(xué)化學(xué), 2013, 28(4): 36-38.

[3] Willis M C. Enantioselective desymmetrization [J]. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1999(13): 1765-1784.

[4] 包河彬, 晏 華, 王雪梅, 等. 有機化學(xué)實驗教學(xué)內(nèi)容的綠色化改進 [J]. 化學(xué)教育, 2014, 35(14): 39-42.

[5] 馬 楠，王筱平. 有機化學(xué)實驗教學(xué)中體現(xiàn)綠色化學(xué)的探索 [J]. 實驗室研究與探索, 2011, 30(7): 141-143.

[6] 王曉紅, 郝 臣. 有機化學(xué)實驗綠色化教學(xué)模式探討 [J]. 實驗科學(xué)與技術(shù), 2012, 10(4): 85-86.

[7] 展軍顏, 崔建國, 范建春, 等. 有機化學(xué)實驗教學(xué)方式的思考 [J]. 廣州化工, 2013, 41(4): 208-209.

[8] 楊小紅, 王鳳英, 李 瑩, 等. 綠色化學(xué)在有機化學(xué)實驗教學(xué)中的滲透 [J]. 集寧師范學(xué)院學(xué)報, 2014, 36(2): 112-115.

[9] 查正根, 蘭 泉, 鄭 媛, 等. 綠色創(chuàng)新型有機化學(xué)實驗教學(xué)模式構(gòu)建與實踐 [J]. 實驗室研究與探索, 2014, 33(3): 136-141.

[10] 藍(lán)際榮, 胡曉允, 陳 玉, 等. 有機合成綠色化研究-磷鉬酸催化劑制備環(huán)己烯[J]. 實驗室研究與探索, 2015, 34(10): 30-31.

[11] Spivey A C, Andrews B I. Catalysis of the asymmetric desymmetrization of cyclic anhydrides by nucleophilic ring-opening with alcohols [J]. Angew Chem Int Ed, 2001, 40(17): 3131-3134.

[12] Chen Y G, David P M, Deng L. Asymmetric alcoholysis of cyclic anhydrides [J]. Chem Rev, 2003, 103(8): 2965-2984.

[13] Atodiresei I, Schiffers I, Bolm C. Stereoselective anhydride openings [J]. Chem. Rev, 2007, 107(12): 5683-5712.

[14] Villegas M D, Galvez J A, Etayo P,etal. Recent advances in enantioselective organocatalyzed anhydride desymmetrization and its application to the synthesis of valuable enantiopure compounds [J]. Chem Soc Rev, 2011, 40(11): 5564-5587.

[15] Huang J, Xiong F, Chen F E. Total synthesis of (+)-biotin via a quinine-mediated asymmetric alcoholysis of meso-cyclic anhydride strategy [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19(12): 1436-1443.

[16] Xiong F, Li X K, Chen F E,etal. Development of two scalable industrial process for cinchona alkaloid catalyst recovery: application to the large-scale production of (+)-biotin [J]. Asian J Chem, 2014, 26(12): 3659-3660.

ExplorationonOrganicChemistryTeachingExperimentTransferredbyScientificResearchAchievements

XIONGFei,WANGWeixiang,GUShangwu

(Department of Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

This work provides a research-oriented comprehensive organic chemistry teaching experiment converted from a mature scientific research achievement in desymmetrization of meso and other prochiral compounds. The naturally-occurring cinchona alkaloids quinine mediated organocatalytic enantioselective methanolysis ofmeso-cyclic anhydride was utilizedas a tool for preparation of the corresponding chiral hemiester, which is the key intermediate of (+)-biotin, and the products were characterized by IR, NMR spectroscopy and specific rotation. Finally, the method of crystallization resolution of diastereoisomers was usedto recycle organocatalyst quinine. Through the experiment students not only consolidate the basic principles of asymmetric synthesis and chemical resolution, but also have abetter understanding of instrument working principle and improve the actual operation skills of the rotary evaporator, thin layer chromatography, infrared spectrometer and nuclear magnetic resonance instrument. In a word, the systematic experimental procedure can help students to consolidate the comprehensive ability including the relevant synthetic strategy of organic chemistry, synthetic chemistry experiment skill and spectra analysis. Moreover, the recovery process of organocatalyst creates a favorable teaching environment to set up the concept of “green chemistry” for undergraduates.

organic chemistry; scientific achievements; comprehensive experiment; asymmetric alcoholysis; chemical resolution; spectrum analysis; (+)-biotin

O 626.2

A

1006-7167(2017)11-0162-04

2016-11-21

國家自然科學(xué)基金(81172918)；上海理工大學(xué)2016年度教師教學(xué)發(fā)展研究項目(CFTD16051Y)，上海市級和上海理工大學(xué)校級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目(SH2016163、XJ2016226)

熊 非(1985-)，男，江西南昌人，博士，講師，研究方向：藥物合成化學(xué)、不對稱催化合成。

Tel.: 18301719968; E-mail: feixiong09@fudan.edu.cn