王妨妨 林俊 于愛軍

保留生育功能的宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療Ia期子宮內(nèi)膜癌9例臨床分析

王妨妨 林俊 于愛軍

目的 探索Ia期子宮內(nèi)膜癌患者行保留生育功能的宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療的可行性。方法 收集行保留生育功能的宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療的9例Ia期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料、妊娠結(jié)局及預(yù)后，并討論該治療方法的安全性及有效性。結(jié)果 患者中位年齡28歲，其中合并原發(fā)不孕7例，多囊卵巢綜合征3例，子宮肌瘤2例。所有患者均通過宮腔鏡切除病灶，病理診斷為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，免疫組化示孕激素受體陽性。宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療3～15個(gè)月后，7例患者療效達(dá)到完全緩解，2例為部分緩解，其中4例腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性。隨訪過程中6例患者經(jīng)輔助生殖技術(shù)或自然受孕成功妊娠并分娩7名活嬰，有2例患者成功分娩后行筋膜外全子宮及雙附件切除，術(shù)后病理示疾病未復(fù)發(fā)；1例因異位妊娠而切除左側(cè)輸卵管。中位隨訪時(shí)間133個(gè)月，所有患者均無瘤存活。結(jié)論 宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素的治療方案具有可行性，該方案為Ia期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的治療提供新的選擇。

子宮內(nèi)膜癌 保留生育功能 宮腔鏡 孕激素

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于絕經(jīng)前后，但有5%~7%的患者在40歲以前發(fā)病[1-2]。筋膜外全子宮及雙附件切除是治療Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但卻使患者喪失了生育能力[3]。臨床上對(duì)伴不孕史的Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患者，如其強(qiáng)烈要求保留生育功能且病灶孕激素受體陽性則可以考慮孕激素保守治療。但以往對(duì)此類患者的研究樣本量較小，臨床尚無明確統(tǒng)一的診療規(guī)范[4-5]。本研究回顧性分析9例宮腔鏡手術(shù)結(jié)合孕激素保守治療Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)，探討該治療方法的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2004年1月至2015年9月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院（6例）和浙江省腫瘤醫(yī)院（3例）行宮腔鏡下病灶電切割術(shù)結(jié)合孕激素治療的Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患者的資料，統(tǒng)計(jì)其一般臨床特點(diǎn)、診斷方法、病理結(jié)果、腹腔脫落細(xì)胞學(xué)（PC）檢查、治療方法，以及隨訪的妊娠結(jié)局及預(yù)后。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次就診行宮腔鏡下電切割切除病灶并行組織學(xué)活檢確診的初治患者；（2）所有患者均符合保留生育功能治療的條件[3-4,6]：①年齡＜40歲，渴望保留生育功能的未育女性；②宮腔鏡下組織活檢病理為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌；③免疫組化證實(shí)孕激素受體陽性；④經(jīng)陰道超聲及盆腔MRI評(píng)估未發(fā)現(xiàn)子宮肌層浸潤、宮頸受累及子宮外病灶，臨床分期為國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）分期Ⅰa期；⑤肝、腎功能正常。（3）定期宮腔鏡檢查及病灶電切割術(shù)結(jié)合規(guī)范的孕激素保守治療。

1.2 宮腔鏡操作 所有患者的宮腔內(nèi)操作均采用連續(xù)灌流硬管宮腔鏡。宮腔鏡外鞘周徑26mm，內(nèi)鞘周徑24mm，內(nèi)鏡直徑5mm，沖洗及膨?qū)m介質(zhì)為5%葡萄糖注射液或甘露醇，膨?qū)m壓力維持在80~100mmHg。手術(shù)時(shí)間均控制在30min左右。術(shù)中采用開放型環(huán)形電極一次性或分次電切割病變組織及周圍組織，并將切除的組織行常規(guī)病理檢查。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]，完全緩解（CR）：通過宮腔鏡及鏡下活檢證實(shí)病變完全消失，無癌組織及不典型增生組織；部分緩解（PR）：病理降為不典型增生；無緩解：病變持續(xù)存在；進(jìn)展：病理向更高等級(jí)的組織學(xué)分級(jí)發(fā)展或新發(fā)的宮頸、肌層或更大范圍的腫瘤浸潤；復(fù)發(fā)：完全緩解后再次出現(xiàn)癌組織。

1.4 隨訪 隨訪時(shí)間從首次出院之月算起，截止到2017年5月。隨訪內(nèi)容包括相關(guān)癥狀、婦科查體、生育情況、盆腔影像學(xué)檢查（超聲或MRI）和糖抗原（CA）125等。在患者療效評(píng)價(jià)未達(dá)到CR前，需每隔3個(gè)月行宮腔鏡手術(shù)。患者療效達(dá)到CR后需繼續(xù)孕激素治療3個(gè)月或患者孕激素用藥時(shí)間達(dá)到1年，經(jīng)影像學(xué)等檢查隨訪未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)者可停藥，隨即轉(zhuǎn)入生殖中心助孕或指導(dǎo)自然受孕。患者療效達(dá)到CR后最初2年內(nèi)需每3個(gè)月隨訪，以后每半年隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特點(diǎn) 患者年齡25~39歲，中位年齡28歲；BMI 19.6~25.6kg/m2，中位數(shù) 23.7kg/m2。所有患者均已婚未育，其中1例有2次自然流產(chǎn)史，余均無妊娠史。合并原發(fā)不孕7例，多囊卵巢綜合征（PCOS）3例，子宮肌瘤2例，糖尿病1例。7例首發(fā)癥狀為陰道不規(guī)則流血；2例無明顯癥狀，因發(fā)現(xiàn)宮腔贅生物就診。1例患者盆腔檢查提示子宮增大如孕40余天，其余未發(fā)現(xiàn)明顯異常。行陰道超聲檢查，提示宮腔贅生物7例，其中6例血流較豐富；2例提示內(nèi)膜回聲不均或增厚。行MRI檢查均未見肌層浸潤、宮頸受累及子宮外病灶。9例患者治療前及隨訪過程中行血清CA125水平測定均在正常范圍。

2.2 診斷方法及宮腔鏡所見 所有患者首次就診時(shí)均行宮腔鏡手術(shù)，術(shù)中探查宮腔深度，8例≤8.0cm，1例為9.0cm。宮腔鏡下觀察，6例表現(xiàn)為子宮壁息肉樣贅生物，均質(zhì)軟，表面光滑，局部血管豐富；1例表現(xiàn)為細(xì)小菜花樣贅生物，色白，質(zhì)脆；2例表現(xiàn)為宮角部內(nèi)膜樣組織漂浮，質(zhì)軟，色粉紅。所有患者宮腔鏡下其余表現(xiàn)均未見明顯異常。

2.3 病理診斷 病理診斷均為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，其中表現(xiàn)為復(fù)雜性不典型增生伴局部癌變7例，子宮內(nèi)膜息肉伴癌變1例，子宮內(nèi)膜腺癌伴鱗狀上皮分化1例。免疫組化證實(shí)雌、孕激素受體均陽性。

2.4 PC檢查結(jié)果 9例患者中，4例行PC檢查，其中3例行宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)，腹腔鏡下以200ml 0.9%氯化鈉溶液沖洗盆腹腔，采集20~30ml腹腔沖洗液行PC檢查；1例經(jīng)腹注射0.9%氯化鈉溶液50ml后陰道后穹窿穿刺抽液，收集20ml腹腔沖洗液行PC檢查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

2.5 治療結(jié)果及妊娠結(jié)局 9例患者中，4例應(yīng)用醋酸甲羥孕酮250~500mg/d；3例應(yīng)用醋酸甲地孕酮160~320mg/d；1例應(yīng)用己酸羥孕酮500mg，2次/周，肌內(nèi)注射；1例先后應(yīng)用醋酸甲羥孕酮500mg/d和醋酸甲地孕酮320mg/d。7例經(jīng)過3~12個(gè)月的保留生育功能治療后達(dá)到CR，平均時(shí)間6個(gè)月，其中6例患者療效達(dá)到CR繼續(xù)孕激素治療3個(gè)月后影像學(xué)檢查均未見腫瘤復(fù)發(fā)，其余1例患者于孕激素治療12個(gè)月復(fù)查宮腔鏡療效評(píng)估為CR后停藥。有2例患者經(jīng)過15個(gè)月的孕激素治療后宮腔鏡活檢病理示局灶不典型增生，經(jīng)患者強(qiáng)烈要求并知情同意后予停藥指導(dǎo)妊娠。所有患者均在3個(gè)月內(nèi)療效達(dá)到至少PR。

隨訪截止時(shí)，共有7例患者妊娠，6例患者成功分娩7名活嬰，1例患者經(jīng)人絨毛膜促性腺激素促排卵+人工授精（IUI）后異位妊娠，行左側(cè)輸卵管切除術(shù)；其余2例患者行1~4次體外受精-胚胎移植（IVF-ET）未受孕，見表1。

表1 9例患者一般信息、治療及妊娠結(jié)果

2.6 隨訪及預(yù)后 所有患者隨訪32~154個(gè)月，中位隨訪時(shí)間133個(gè)月，無失訪。其中2例患者成功分娩后行筋膜外全子宮及雙附件切除，術(shù)后病理提示疾病未復(fù)發(fā)。截止至2017年5月，9例均無瘤存活。

3 討論

年輕患者的子宮內(nèi)膜癌多為雌激素依賴型，可能是在無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，子宮內(nèi)膜持續(xù)增生導(dǎo)致癌變。這種類型的腫瘤均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，雌、孕激素受體陽性率高，預(yù)后好，患者常合并原發(fā)不孕、月經(jīng)不規(guī)則、PCOS和內(nèi)膜增生[3-6]。

Kim等[8]報(bào)道，有超過70%的年輕子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病時(shí)尚未生育。對(duì)年輕、渴望保留生育功能的Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患者，保守治療已被認(rèn)為是可行的短期替代標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的治療方案[3]。目前研究應(yīng)用的保守治療方法多為反復(fù)子宮內(nèi)膜診刮及孕激素治療。然而診斷性刮宮的盲目性可能導(dǎo)致內(nèi)膜損傷和漏診，宮腔鏡檢查集檢查和鏡下定位活檢于一體，能夠直視宮頸管及宮腔情況和腫瘤的浸潤范圍，大大提高術(shù)前分期判斷的準(zhǔn)確性。大樣本的臨床研究顯示宮腔鏡診斷內(nèi)膜癌的靈敏度為60.9%~72.4%，特異度為94.7%~99.9%，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢與最終手術(shù)病理分級(jí)相符度可達(dá)97.1%，并且宮腔鏡下行病灶切除術(shù)，可減少腫瘤負(fù)荷，提高藥物治療效果，縮短治療時(shí)間。這些數(shù)據(jù)使宮腔鏡檢查被認(rèn)為是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)手段[9]。本研究所有患者均在宮腔鏡下直視宮腔內(nèi)病灶，并觀察宮頸管是否受累等以利于后期評(píng)估，同時(shí)行宮腔鏡下電切割術(shù)，切除病灶及可疑病變組織。術(shù)后待病理確診后加行孕激素規(guī)范治療，在療效達(dá)到CR前每隔3個(gè)月行宮腔鏡檢查及宮腔鏡下病灶電切割術(shù)。所有患者經(jīng)過3~15個(gè)月的治療后疾病均有好轉(zhuǎn)。妊娠是保留生育功能治療的最終目的，本研究6例患者成功妊娠，與Falcone等[10]報(bào)道的妊娠率相近。但由于研究樣本量較小，尚需更大規(guī)模的研究來比較宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療與單純?cè)屑に刂委煹慕Y(jié)果。

在宮腔鏡操作過程中需要灌流介質(zhì)和膨?qū)m壓力，是否會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌患者的PC陽性率從而影響預(yù)后一直存在爭論。有學(xué)者回顧性比較了術(shù)前曾有宮腔鏡檢查史的子宮內(nèi)膜癌患者和無宮腔鏡檢查的子宮內(nèi)膜癌患者的PC陽性率，結(jié)果顯示宮腔鏡檢查組PC陽性率高于對(duì)照組[11]。但是仍有多中心大樣本研究比較了宮腔鏡和未行宮腔鏡的PC結(jié)果，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并通過隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組病死率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為宮腔鏡操作不增加PC陽性率，不影響患者預(yù)后[12]?？偨Y(jié)近年來有關(guān)宮腔鏡與子宮內(nèi)膜癌播散問題的研究，其總體趨勢(shì)是：宮腔鏡可能造成子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞腹腔播散，但通常PC陽性只在有子宮外轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌中有預(yù)后意義，單獨(dú)PC陽性而病變局限于宮體的子宮內(nèi)膜癌，PC陽性并不影響患者的生存預(yù)后。由于宮腔鏡操作存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者行宮腔鏡檢查時(shí)不僅應(yīng)輕柔操作、縮短檢查時(shí)間，而且應(yīng)在不影響視野的情況下盡量降低膨?qū)m壓力。目前尚無循證醫(yī)學(xué)的資料來證實(shí)究竟應(yīng)用多大的膨?qū)m壓力可避免內(nèi)膜細(xì)胞播散。Deffieux等[9]認(rèn)為當(dāng)控制膨?qū)m壓力≤100mmHg時(shí)，宮腔鏡檢查并不增加腫瘤細(xì)胞播散入腹腔的風(fēng)險(xiǎn)。本研究所有患者行宮腔鏡手術(shù)時(shí)膨?qū)m壓力均維持在80~100mmHg，手術(shù)時(shí)間控制在30min左右。所有患者均定期行宮腔鏡手術(shù)，其中4例行PC檢查均陰性。所有患者至隨訪結(jié)束預(yù)后良好，無復(fù)發(fā)跡象。

子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療的理想結(jié)果應(yīng)該是既能獲得成功的妊娠，又不會(huì)發(fā)生腫瘤所引起的不良結(jié)局。然而保守治療是否會(huì)延誤治療影響預(yù)后？由于年輕婦女的子宮內(nèi)膜癌多分化好且局限于子宮，疾病發(fā)展緩慢，在診治過程中又強(qiáng)調(diào)對(duì)子宮內(nèi)膜的監(jiān)測，對(duì)保守治療反應(yīng)不好的頑固病例，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)手術(shù)切除子宮，因此有文獻(xiàn)報(bào)道，即使對(duì)保守治療無反應(yīng)或治療后又復(fù)發(fā)的患者也很少發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，不影響預(yù)后，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，保守治療過程中，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5%~6%，并且在接受保守治療的患者中約有1/3的比例最終腫瘤復(fù)發(fā)[13-14]。這一比例明顯高于接受筋膜外全子宮及雙附件切除的患者，因此筆者建議所有接受保守治療的患者必須密切隨訪，在完成生育功能后即行筋膜外全子宮及雙附件切除。

綜上所述，宮腔鏡能動(dòng)態(tài)、清楚地看到宮頸管及宮腔情況和腫瘤的浸潤范圍，并對(duì)可疑病變?cè)谥币曄露ㄎ换顧z，是診斷宮腔內(nèi)病變最準(zhǔn)確、可靠的方法，尤其對(duì)Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌的診斷具有重要意義。宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素的治療方案具有可行性，可能有助于提高妊娠成功率。在嚴(yán)密隨訪的前提下，該方案有望為Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的治療提供一種創(chuàng)新的診療思路?？傮w而言，對(duì)Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌患行宮腔鏡手術(shù)是安全、可靠和有效的，但仍有待于多中心、大樣本、前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長期隨訪研究的進(jìn)一步證實(shí)。

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310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤放療科（王妨妨），婦科腫瘤科（于愛軍）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科（林?。?/p>

王妨妨，E-mail：wangfangf@zju.edu.cn

2017-01-25）

陳麗）