屠越興 韓芳 吳愛萍 倪銀

不同劑量CRRT對膿毒癥患者利奈唑胺體內(nèi)清除的影響

屠越興 韓芳 吳愛萍 倪銀

目的 觀察不同劑量連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）對膿毒癥患者利奈唑胺體內(nèi)清除的影響。 方法 將40例膿毒癥患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高容量血液濾過（HVHF）組，每組20例，分別給予不同劑量的CRRT，使用利奈唑胺的第7次開始，分別于0、1、2、4、6、8、12、18、24h時(shí)采集外周靜脈血標(biāo)本及濾出液標(biāo)本，測定標(biāo)本中利奈唑胺濃度并得出相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果 兩組血中利奈唑胺濃度從2h開始差異明顯，濾出液從4h開始差異明顯。當(dāng)MIC為1時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組AUC0-24/MIC已明顯高于HVHF組（P＜0.05），但T＞MIC兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；當(dāng)MIC為2時(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量組的AUC0-24/MIC和T＞MIC均明顯高于HVHF組（P＜0.05）；當(dāng)MIC為4時(shí)兩組的AUC0-24/MIC和T＞MIC水平均低，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組還是明顯高于HVHF組（P＜0.05）。結(jié)論 CRRT劑量越大對利奈唑胺的清除越多，隨著MIC值的增高，常規(guī)方法使用藥物可能達(dá)不到滿意的療效，為了確保最佳的抗菌活性和臨床療效建議監(jiān)測藥物濃度。

連續(xù)腎臟替代治療 利奈唑胺 膿毒癥

連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）因其可以連續(xù)、緩慢清除體內(nèi)的水分、溶質(zhì)以及炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，其治療范圍不再局限于腎臟疾病，目前已廣泛應(yīng)用于非腎臟疾病領(lǐng)域中：如創(chuàng)傷、感染等引起的體內(nèi)代謝、免疫功能異常，內(nèi)源性或外源性的中毒、臟器功能損傷等，成為ICU中治療危重癥的重要措施之一。然而CRRT在清除有害溶質(zhì)的過程中可能會清除部分抗生素，導(dǎo)致抗生素血藥濃度下降，從而可能影響臨床療效。因此在CRRT治療的同時(shí)需保證藥物治療的有效性和安全性。隨著利奈唑胺的上市，因其對肝腎功能影響較小，用于危重患者治療陽性菌感染日益增多。CRRT時(shí)使用利奈唑胺是否需要調(diào)整劑量已經(jīng)成為ICU醫(yī)師較為關(guān)注的問題之一。ICU患者因需要清除炎性介質(zhì)，目前使用最多的模式還是連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）。有研究認(rèn)為，CRRT的最低置換液劑量至少35ml/（kg·h），也稱CRRT治療標(biāo)準(zhǔn)劑量[4-5]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)采用高于50ml/（kg·h）的高容量血液濾過（HVHF）可能更加有效，且隨著置換液量的加大，這種效果也可能更明顯[6-7]。筆者觀察了標(biāo)準(zhǔn)劑量CVVH和HVHF下利奈唑胺的清除對其藥代動力學(xué)參數(shù)的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 對象和方法

1.1對象 2012年1月至2016年6月收住我院ICU病房的膿毒癥患者存在急性腎損傷需行CRRT治療，臨床考慮或證實(shí)對利奈唑胺敏感的40例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的男性或非懷孕女性；存在明確或高度懷疑革蘭陽性球菌感染，包括金黃色葡萄球菌、腸球菌屬及凝固酶陰性葡萄球菌，符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：利奈唑胺過敏史；嚴(yán)重凝血功能障礙；存在中心靜脈穿刺禁忌證；懷孕、器官移植、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病、慢性器官功能障礙、腫瘤以及運(yùn)用免疫抑制劑患者；臨終狀態(tài)；研究期間放棄治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為標(biāo)準(zhǔn)劑量CVVH組（A組）和HVHF組（B組），每組20例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法A組置換液速度為35ml（/kg·h），B組置換液速度為50ml（/kg·h）。兩組均經(jīng)股靜脈穿刺置管，予PRISMA血濾機(jī)（金寶公司）行CVVH治療，使用統(tǒng)一規(guī)格濾器，均采用前稀釋輸入置換液，血流速度設(shè)定為200ml/h。均經(jīng)鎖骨下或頸內(nèi)靜脈給予利奈唑胺600mg靜脈滴注，1次/12h，每次靜脈滴1h，使用3d病情穩(wěn)定后，在第7次給藥前即刻（0h）、開始給藥后1、2、4、6、8、12、18、24h 時(shí)抽取外周靜脈血 2ml，超濾液入收集袋前留取樣本，于上述同時(shí)間點(diǎn)分別采集濾出液2ml，4 000r/min，離心 10min，取上清液。

1.3 利奈唑胺藥物濃度的測定 采用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測定血液及濾液中利奈唑胺藥物濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用DAS2.1.1藥代動力學(xué)程序計(jì)算相關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)AUC0-24/MIC、T＞MIC。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血液及濾出液利奈唑胺濃度的比較 B組患者利奈唑胺血濃度除了0h和1h均低于A組（P＜0.05），而其濾出液中利奈唑胺濃度除了0、1、2h，其他各時(shí)點(diǎn)均明顯高于A組（均P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血液及濾出液利奈唑胺濃度的比較（μg/ml）

2.2 不同MIC下AUC0-24/MIC和T＞MIC的比較 當(dāng)MIC為1時(shí)，雖然標(biāo)準(zhǔn)劑量組AUC0-24/MIC已明顯高于HVHF組（P＜0.05），但T＞MIC兩組差異不明顯（P＞0.05）；當(dāng)MIC為2時(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量組的AUC0-24/MIC和T＞MIC均明顯高于HVHF組（P＜0.05）；當(dāng)MIC為4時(shí)兩組的AUC0-24/MIC和T＞MIC水平均低，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組還是明顯高于HVHF組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同MIC下AUC0-24/MIC和T＞MIC的比較

3 討論

利奈唑胺是全球第一個(gè)人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥[1]，2007年始用于我國臨床，其藥理學(xué)特點(diǎn)有：（1）體液和組織穿透性強(qiáng)；（2）對臟器功能損傷小，腎功能不全時(shí)不需要調(diào)整給藥劑量；（3）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等多重耐藥陽性菌均有良好抗菌效果，現(xiàn)被視為抗陽性菌治療中的重要抗生素之一，尤其在伴有臟器功能不全的ICU患者中使用更有優(yōu)勢。在既往的研究中有認(rèn)為CRRT時(shí)雖有部分藥物清除但不影響療效所以不需要調(diào)整劑量[2]，但也有研究[3]得出當(dāng)MIC≤2時(shí)不需調(diào)整劑量，MIC＞2時(shí)則需加大藥物劑量的結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果均不一致。

危重患者CRRT時(shí)體內(nèi)藥物清除的過程十分復(fù)雜，多種因素可影響藥物的清除，使常規(guī)給藥劑量難達(dá)臨床治療目標(biāo)。影響CRRT危重患者藥物代謝及藥效的因素有患者因素、藥物因素、CRRT機(jī)械因素及相關(guān)參數(shù)，其中CRRT的模式和劑量最為臨床醫(yī)生所關(guān)注。

筆者在利奈唑胺達(dá)到穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)劑量CVVH組和HVHF組不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺靜脈滴注完畢時(shí)（1h）兩組的血藥濃度均達(dá)到峰值，而下一次給藥前（12、24h）達(dá)到最低值這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。雖然CVVH組利奈唑胺峰濃度較HVHF組高，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），從4h這個(gè)時(shí)間點(diǎn)開始濾出液中藥物濃度CVVH組較HVHF組明顯增多（P＜0.05），提示更大的置換量明顯增加了利奈唑胺的清除，另外，單位時(shí)間血流量增加通過濾器的藥物增多，同時(shí)跨膜壓的升高導(dǎo)致藥物進(jìn)入膜的深層使膜有效吸附面積增加，這些因素都促使HVHF組的血藥濃度明顯低于CVVH組（P＞0.05）。決定抗生素療效更為重要的是PK/PD的綜合因素。利奈唑胺的抗菌作用模式為時(shí)間依賴性，AUC0-24/MIC和T＞MIC是影響其臨床和微生物學(xué)療效的重要因素。眾多研究顯示[9]利奈唑胺AUC0-24/MIC在80～120可預(yù)測治療獲得良好療效，其血藥濃度大于MIC時(shí)間（T＞MIC）占一次給藥間隔的85%以上可達(dá)到理想的細(xì)菌清除和臨床治愈目標(biāo)，作為良好療效的預(yù)測指標(biāo)。本研究中根據(jù)MIC值不同進(jìn)行分層比較，當(dāng)MIC為1時(shí)，雖然CVVH組AUC0-24/MIC明顯高于HVHF組（P＜0.05），但兩組均超過80，提示當(dāng)MIC≤1時(shí)使用利奈唑胺CRRT雖有清除，但谷濃度水平仍然較高，且T＞MIC基本都在10h以上均能占用藥間隔的85%，無論CVVH還是HVHF均不需要調(diào)整劑量；當(dāng)MIC為2時(shí) CVVH組的 AUC0-24/MIC和T＞MIC均明顯高于HVHF組（P＜0.05），其中CVVH 組 AUC0-24/MIC雖不高但T＞MIC仍能達(dá)到85%，而HVHF組的兩個(gè)指標(biāo)均達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，提示CVVH患者此時(shí)仍不用調(diào)整劑量但HVHF組清除了過多的藥物導(dǎo)致T＞MIC太短可能削弱其抗菌效果；當(dāng)MIC為4時(shí)兩組的AUC0-24/MIC和T＞MIC水平均低，提示無論哪種CRRT患者藥物濃度均不夠，需調(diào)整用藥方案才能達(dá)到良好療效。

綜上所述，CRRT治療期間對利奈唑胺有部分的清除，置換量越大清除越多。CVVH的患者當(dāng)MIC≤2時(shí)、HVHF患者M(jìn)IC≤1時(shí)使用利奈唑胺不需調(diào)整劑量，隨著MIC值的增高（MIC＞2、HVHF MIC＞1）常規(guī)方法使用藥物可能達(dá)不到滿意的療效，需要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。因?yàn)橥瑫r(shí)危重患者之間存在一定的個(gè)體差異，CRRT治療期間最合理的給藥方案應(yīng)建立在藥物濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上，這樣才能確保最佳的抗菌活性和臨床療效。

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Effects of different doses of continuous renal replacement therapy on elimination of linezolid in patients with sepsis

TU Yuexing,HAN Fang,WU Aiping,et al.Department of ICU，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou 310014，China

Objective To evaluate the effects of different doses of continuous renal replacement therapy(CRRT)on elimination of linezolid in patients with sepsis. Methods Forty patients with sepsis were randomly divided into two groups:standard dose group and high-volume hemofiltration(HVHF)group with 20 cases in each group.CRRT was performed from the seventh cycle of linezolid administration.Peripheral venous blood samples and filtrate samples were collected at 0,1,2,4,6,8,12,18 and 24h to determinate linezolid concentration and draw the relevant pharmacokinetic parameters. Results There was significant difference in the serum concentration of linezolid between the two groups from 2h,and in the filtrate from 4h.When MIC was 1,AUC0-24/MIC in the standard dose group was significantly higher than that in HVHF group(P＜0.05).However,the difference in T＞MIC between the two groups was no signification(P＞0.05).When MIC was 2,the AUC0-24/MIC and T＞MIC in the standard group were significantly higher than those in the HVHF group(P＜0.05).When MIC was 4,the levels of AUC0-24/MIC and T＞MIC in the two groups were low,but the standard dose group was significantly higher than the HVHF group(P＜0.05). Conclusion The higher dose of CRRT would lead to more clearance of linezolid.With the increase of MIC value,the conventional use of drugs may not achieve satisfactory blood concentration.In order to ensure the best antibacterial activity and clinical efficacy,the drug concentration should be monitored.

Continuous renal replacement therapy Linezolid Sepsis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2017-351

浙江省衛(wèi)生廳骨干人才項(xiàng)目（2015RCB003）；浙江省衛(wèi)生廳一般研究項(xiàng)目（2014KYB029）

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

屠越興，lanny_tu@126.com

2017-02-23）

嚴(yán)瑋雯）