梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

? 指南解讀 ?

2017 ACC非瓣膜病房顫患者圍手術(shù)期抗凝管理決策的專家共識

梁峰1，胡大一2，方全3，沈珠軍3

心房顫動(dòng)（AF，房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常，患病率隨年齡增長而增加。該患病風(fēng)險(xiǎn)始于40歲并隨后增加，持續(xù)至85歲；其他健康人群AF發(fā)生率近18%。多數(shù)AF患者推薦抗栓治療，以降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。對血栓風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)積分（CHA2DS2-VASc積分系統(tǒng)）：心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中或短暫腦缺血發(fā)作（TIA）、血管疾病、女性；對積分≥2分的個(gè)體優(yōu)選口服抗凝劑（OAC）而非抗血小板治療。雖然這些風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)意義仍存在爭議，但CHA2DS2-VASc積分較CHADS2積分可更好預(yù)測血栓栓塞事件，尤其較低積分患者（如CHADS2積分0-1分），因此CHA2DS2-VASc成為臨床決策制定的優(yōu)選積分系統(tǒng)。

臨時(shí)中斷抗凝治療，為進(jìn)行手術(shù)停服≥1次OAC是必要的，通?？蓽p輕手術(shù)或有創(chuàng)操作的出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然決定中斷抗凝治療時(shí)需考慮多種因素（如手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)、抗凝中斷相關(guān)的血栓風(fēng)險(xiǎn)、和/或具體患者的出血風(fēng)險(xiǎn)），但臨床實(shí)踐差異較大。因此工作組召集會議，查閱了非瓣膜病房顫（NVAF）患者抗凝治療圍手術(shù)期管理相關(guān)資料，專門解決下列問題：①是否以及何時(shí)應(yīng)中斷抗凝治療；②是否以及如何用一種注射抗凝劑“橋接”抗凝治療；③需臨時(shí)中斷抗凝治療的患者，何時(shí)并如何重新啟動(dòng)抗凝治療。

1 方法

為撰寫該共識文檔，將文獻(xiàn)的回顧和述評限于NVAF持續(xù)抗凝的患者，NVAF定義為無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械或生物瓣膜置換、或二尖瓣修復(fù)的房顫。雖然這是一個(gè)公認(rèn)的定義，但試驗(yàn)差異大，以致于是否二尖瓣輕度以上反流患者入組。該文檔解決術(shù)前和術(shù)后抗凝藥物的管理，以及識別不需中斷抗凝治療的人群。雖然該文檔可用于指導(dǎo)亞急診或急診手術(shù)患者的決策制定，但其主要目的是幫助指導(dǎo)擇期、計(jì)劃手術(shù)患者的管理。雖然由于其他適應(yīng)證進(jìn)行抗凝治療的患者（如既往深靜脈血栓，肺栓塞，既往瓣膜置換術(shù)）可能需臨時(shí)中斷抗凝藥物，但該共識不能外推于這些人群。

為預(yù)防NVAF發(fā)生卒中服用抗凝藥物但計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)的所有患者，須仔細(xì)詢問病史；目前使用藥物，包括非處方藥物、滋補(bǔ)品及中草藥制劑；可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)因素的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。依據(jù)這些因素和手術(shù)類型，與患者討論臨時(shí)中斷抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處，并取得同意。隨后抗凝管理團(tuán)隊(duì)和手術(shù)或有創(chuàng)操作醫(yī)生共同討論。為將治療差錯(cuò)降至最低，術(shù)前須清楚記錄抗凝管理計(jì)劃和病歷中同時(shí)使用的藥物。

2 假設(shè)和定義

為減低解釋的不一致性，決策制定過程中寫作組考慮特定的假設(shè)。

2.1 一般臨床假設(shè)①該決策僅適用于NVAF患者；②該共識假設(shè)患者具有抗凝治療的適應(yīng)證，并使用合適劑量的抗凝藥物；如果NVAF患者無其他風(fēng)險(xiǎn)因素，不應(yīng)行抗凝治療；③該共識假設(shè)患者未同時(shí)服用抗血小板藥物，如果同時(shí)使用則出血風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)可能會有所不同；④該共識決策適用于擇期計(jì)劃手術(shù)患者，非亞急診或急診患者，但關(guān)于術(shù)后抗凝管理仍可能相似，故亞急診或急診手術(shù)患者仍應(yīng)考慮；⑤中斷和恢復(fù)維生素K拮抗劑（VKA）治療推薦特指華法林，因?yàn)槠涫敲绹畛Ｓ肰KA，如果美國之外的國家，應(yīng)明確該VKA的藥代動(dòng)力學(xué)并行相應(yīng)調(diào)整；⑥該共識假設(shè)臨床醫(yī)生從開處方醫(yī)生、心臟病專家、手術(shù)醫(yī)生獲取額外信息，指導(dǎo)臨床判斷，需結(jié)合患者意愿。

2.2 定義橋接治療：有創(chuàng)性操作前和（或）之后停用口服抗凝藥物而用皮下或靜脈注射抗凝劑替代的過程。臨時(shí)中斷抗凝治療（TI）：有創(chuàng)性操作之前停服抗凝藥物≥1次劑量，導(dǎo)致抗凝作用完全或部分消失的過程。非瓣膜病房顫：無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械或生物瓣膜置換、或二尖瓣修復(fù)的AF。圍手術(shù)期：有創(chuàng)性操作之前、期間和之后不久的一段時(shí)間。

3 管理方案和理論基礎(chǔ)

3.1 圍手術(shù)期抗凝治療的中斷指導(dǎo)NVAF患者圍手術(shù)期抗凝治療中斷的任何方案，隱含下列假設(shè)：①患者具有抗凝藥物治療合適的臨床適應(yīng)證；②根據(jù)藥物使用說明，給予抗凝藥物；③患者無活動(dòng)性出血?，F(xiàn)代歐美指南推薦CHA2DS2-VASc積分≥2分的NVAF患者使用口服抗凝藥物（OAC）（ACC/AHA/美國心臟節(jié)律學(xué)會指南推薦劑量調(diào)整華法林[一種VKA]為Ⅰ類推薦，證據(jù)級別A，簡稱ⅠA；直接口服抗凝藥物[DOAC]為IB；歐洲心臟病學(xué)會推薦VKA或DOAC均為ⅠA）。然而有關(guān)CHA2DS2-VASc積分為1分的NVAF患者是否應(yīng)使用抗凝藥物，指南間存在差異（ACC/AHA/美國心臟節(jié)律學(xué)會為ⅡbC推薦；而歐洲心臟病學(xué)會為ⅡaA推薦）。最近一項(xiàng)回顧性分析顯示，瑞典全國健康注冊的AF患者，CHA2DS2-VASc積分1分的患者，每年缺血性卒中的發(fā)生率較以前預(yù)估低（女性0.1%～0.2%，男性0.5%～0.7%）。另外臺灣患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，與CHA2DS2-VASc其他風(fēng)險(xiǎn)因素相比，65～74歲年齡是卒中發(fā)生最強(qiáng)的預(yù)測因素。最后由于某種手術(shù)是否需要臨時(shí)中斷抗凝治療，首先需要明確：①具體手術(shù)出血傾向；②出血是否導(dǎo)致臨床后果；③有無出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素。

3.2 評估手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)雖然出血的標(biāo)準(zhǔn)定義存在，但一直未被應(yīng)用于研究評估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，這些出血定義更常用于臨床試驗(yàn)中評價(jià)出血的嚴(yán)重性。預(yù)測手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的多數(shù)研究來源于擇期手術(shù)的小規(guī)模、觀察性研究和（或）病例系列研究；結(jié)果必然是指導(dǎo)圍手術(shù)期抗凝管理的多數(shù)推薦是基于專家共識。與出血發(fā)生率同樣重要的是出血后果。如硬膜外麻醉、或心臟、眼內(nèi)、顱內(nèi)或脊柱手術(shù)相關(guān)的出血，即使少量出血也可導(dǎo)致顯著的發(fā)病率或死亡率。因此，盡管出血發(fā)生率低的手術(shù)但導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，也應(yīng)歸為高危。

許多專業(yè)學(xué)會發(fā)表共識文檔，依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)對常規(guī)手術(shù)進(jìn)行分層，提供圍手術(shù)期抗凝治療管理。雖然某些共識提供非AF患者指導(dǎo)，但其對手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)估仍具有相關(guān)性。這些共識中，通常將手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)分為高危或低危，較少將手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)分為中危。遺憾的是，多數(shù)手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)評估存在分歧（如髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，前列腺活檢，子宮切除術(shù)）。另外某些手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)仍未能分層。

部分手術(shù)不中斷口服抗凝劑VKA，反而較臨時(shí)中斷并橋接治療產(chǎn)生更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。BRUISE CONTROL試驗(yàn)觀察結(jié)果顯示，進(jìn)行起搏器或植入式心臟復(fù)律除顫器的患者，持續(xù)VKA抗凝治療（置入當(dāng)日目標(biāo)INR值≤3）較臨時(shí)中斷并用肝素橋接出血明顯減少。相似的結(jié)果COMPARE試驗(yàn)也觀察到，對進(jìn)行AF導(dǎo)管消融的患者，持續(xù)VKA抗凝治療（目標(biāo)INR值2～3）較臨時(shí)中斷并用較低分子肝素橋接者輕微出血和血栓栓塞事件率低。但依據(jù)該兩項(xiàng)試驗(yàn)，不中斷VKA和臨時(shí)中斷不橋接治療者的相對出血風(fēng)險(xiǎn)仍不清。

關(guān)于不中斷直接口服抗凝劑（DOACs）安全性和療效的前瞻性資料有限。小規(guī)模試驗(yàn)VENTURE-AF進(jìn)行AF導(dǎo)管消融的患者，不中斷利伐沙班或VKA嚴(yán)重出血（0.4%）和血栓栓塞事件（0.8%）發(fā)生率較低。這些結(jié)果是否可外推到更廣泛的患者人群尚不清。雖然評價(jià)圍手術(shù)期持續(xù)DOAC治療的其他試驗(yàn)仍在進(jìn)行，但對這些患者考慮臨時(shí)中斷抗凝治療而不橋接是合理的。

結(jié)合多個(gè)專業(yè)學(xué)會意見，將常見手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)分為4種水平：①無臨床意義的出血風(fēng)險(xiǎn)，②手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)低，③手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)不確定，④中高出血風(fēng)險(xiǎn)。由于特定手術(shù)的復(fù)雜性可能不同，該分層的重要警示是關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)可能術(shù)者意見與該共識不同。

3.3 患者相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的評估除某種手術(shù)特定出血風(fēng)險(xiǎn)外，同樣重要的是應(yīng)評價(jià)患者的相關(guān)因素，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如HAS-BLED積分。其中也包括既往出血史（尤其近3個(gè)月），相似手術(shù)的出血或既往橋接治療出血，血小板質(zhì)量或數(shù)量異常（如尿毒癥），同時(shí)使用抗血小板治療（或?qū)е卵“骞δ苷系K的藥物/補(bǔ)品），服用VKA患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）高于治療范圍。如果可能，擇期手術(shù)總是應(yīng)延遲以解決可矯正的患者因素。HAS-BLED及以上患者特征通常認(rèn)為是出血風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素。

建議多種積分系統(tǒng)用于評價(jià)AF患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但最廣泛使用的是HAS-BLED積分系統(tǒng)：包括高血壓；肝或腎功能損害；既往卒中，短暫腦出血發(fā)作（TIA），全身性栓塞（SE）；大出血史；INR不穩(wěn)定；年齡＞65歲；同時(shí)使用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥，酒精或藥物史。其中某些風(fēng)險(xiǎn)因素同時(shí)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此HAS-BLED積分系統(tǒng)不應(yīng)僅用于排除患者使用口服抗凝治療，而應(yīng)用于確定可糾正的風(fēng)險(xiǎn)因素，從而減輕出血風(fēng)險(xiǎn)。

既使HAS-BLED積分在圍手術(shù)期具有預(yù)測價(jià)值，但由于某種歧視性觀念，未能被現(xiàn)代指南批準(zhǔn)專門用于圍手術(shù)期。相反，推薦使用大出血的發(fā)生率區(qū)分手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)高危和低危。一篇綜述中定義，48 h內(nèi)手術(shù)大出血率2%～4%定義為高危風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)大出血率0～2%為低危。而另一篇綜述，手術(shù)出血率＞1.5%和≤1.5%分別為高危和低危風(fēng)險(xiǎn)。后者出血風(fēng)險(xiǎn)界限值是依據(jù)美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會對未進(jìn)行抗栓治療患者的定義標(biāo)準(zhǔn)，因此對復(fù)雜抗血栓治療的患者不可能準(zhǔn)確反映其出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 服用VKA患者術(shù)前管理華法林是世界范圍最常使用的VKA處方用藥。其抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，以及抗凝蛋白C和S。其半衰期約36～42 h，因此需要TI提前進(jìn)行計(jì)劃。服用華法林的患者，圍手術(shù)期建議下列方案。

確定圍手術(shù)期是否中斷VKA治療的指南聲明：①臨床后果不重要出血風(fēng)險(xiǎn)或低危出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，同時(shí)不合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素，不應(yīng)中斷VKA治療。②中高危出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)；或手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)不確定但合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素，應(yīng)中斷VKA治療。③臨床后果不重要出血風(fēng)險(xiǎn)或低危出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，但合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素；或手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)不確定但不合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素，依據(jù)臨床判斷以及與手術(shù)醫(yī)生協(xié)商后，考慮中斷VKA治療。

服用VKA的所有患者，術(shù)前5～7 d應(yīng)檢查一次INR水平。對不需TI的患者可檢出INR＞3.0的患者，對于需要TI的患者可確定術(shù)前VKA應(yīng)停用的天數(shù)。

圍手術(shù)期應(yīng)如何中斷VKA的指南聲明：①INR值1.5～1.9的患者，如要求INR降至正常則術(shù)前應(yīng)停用VKA 3～4 d，如要求INR可高于正常而低于治療水平，則VKA停用較短時(shí)間。術(shù)前24 h內(nèi)應(yīng)復(fù)查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持續(xù)不降低者，應(yīng)延遲擇期手術(shù)，盡可能將INR降至要求水平。②INR值2.0～3.0的患者，術(shù)前應(yīng)停用VKA 5 d。依據(jù)當(dāng)時(shí)INR值、距離擇期手術(shù)的時(shí)間、以及手術(shù)要求的INR值，可停用VKA較短時(shí)間。術(shù)前24 h內(nèi)應(yīng)復(fù)查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持續(xù)不降低者，應(yīng)延遲擇期手術(shù)，盡可能將INR降至要求的水平。③INR值＞3.0的患者，術(shù)前應(yīng)至少停用VKA 5 d。需停用VKA的確切天數(shù)取決于當(dāng)時(shí)INR值、距離擇期手術(shù)的時(shí)間、以及手術(shù)要求的INR值。術(shù)前24 h內(nèi)應(yīng)復(fù)查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持續(xù)不降低者，擇期手術(shù)應(yīng)延遲，盡可能將INR降至要求水平。④VKA維持量較大（7.5～10 mg/d或更大）或INR較快降至正常的患者，術(shù)前可能需停用VKA較短時(shí)間。

3.5 服用DOAC患者術(shù)前管理目前四種DOAC藥物被批準(zhǔn)用于降低NVAF患者卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)：達(dá)比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。這些藥物在藥代動(dòng)力學(xué)、給藥次數(shù)、腎排泄率、劑量調(diào)整方面明顯不同。但由于其相對較短的半衰期，術(shù)前如需臨時(shí)中斷治療時(shí)，可縮短停用抗凝治療的持續(xù)時(shí)間。要牢記DOAC的藥代動(dòng)力學(xué)。在1/d或2/d給藥間期，藥物峰值和谷值水平差異巨大，在DOAC血藥谷值時(shí)（下一次給藥前）進(jìn)行手術(shù)，隨后在當(dāng)天晚上或術(shù)后第2 d重新開始給藥，僅停服一劑或部分患者不停用DOAC藥物。如患者服用某種DOAC 1/d（如下午6時(shí)服藥），某些手術(shù)可于下午進(jìn)行，術(shù)前晚上給予一劑，計(jì)劃當(dāng)天較晚時(shí)（即晚上10時(shí)）重新啟動(dòng)給藥而不停用一劑藥物，或第2 d（如下午6時(shí)）給藥僅停服一劑藥物。另一種方法，服用某種DOAC 2/d（如早晨9時(shí)和下午9時(shí)），某些手術(shù)可于近中午時(shí)候進(jìn)行，術(shù)前晚上給予一劑，計(jì)劃當(dāng)晚重新啟動(dòng)給藥（如晚上6時(shí)）而僅停服一劑藥物，或第2 d上午（如上午9時(shí)）給藥而停服2劑藥物。

自從DOAC臨床使用以來，長期存在一種憂慮，即出現(xiàn)嚴(yán)重大出血時(shí)無特異性拮抗劑，尤其圍手術(shù)期特別重要，以及需要再次手術(shù)的患者。最近獲得重大進(jìn)展，批準(zhǔn)單克隆抗體片段idarucizumab用于逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯。另外兩種新型拮抗劑正在進(jìn)行相似的臨床試驗(yàn)，andexanet alfa和ciraparantag用于逆轉(zhuǎn)低分子肝素（LMWH）和Xa因子抑制劑的抗凝效果。

服用DOAC患者需要臨時(shí)中斷抗凝治療，必須評價(jià)腎功能以確定停用藥物后抗凝效果預(yù)期持續(xù)的時(shí)間（約4～5倍藥物半衰期）。使用Cockcroft-Gault公式估測肌酐清除率（CrCl）。DOAC應(yīng)該停用的確切時(shí)長取決于該手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)、具體藥物、以及估測CrCl。慢性腎?、跗冢–rCl＜15 ml/min或透析）的患者，幾乎沒有研究資料提供圍手術(shù)期DOAC治療的指導(dǎo)，服用這些藥物的患者，如果有條件應(yīng)考慮進(jìn)行特異性化驗(yàn)檢查（達(dá)比加群酯進(jìn)行稀釋凝血酶凝固時(shí)間檢測，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班進(jìn)行特異性抗Ⅹa因子活性顯色），解釋檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)咨詢熟悉定性和定量DOAC凝血試驗(yàn)的血液學(xué)專家。

并非像服用VKA患者首先評價(jià)手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，而是推薦服用DOAC患者最初評價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素。對于服用DOAC患者，主要由于無證據(jù)推薦何種手術(shù)不需臨時(shí)中斷抗凝治療而可安全進(jìn)行手術(shù)。未來大量手術(shù)將不臨時(shí)中斷DOAC治療而進(jìn)行手術(shù)，該方法需進(jìn)一步精細(xì)化。

每種DOAC治療推薦臨時(shí)中斷持續(xù)的時(shí)間與下列因素有關(guān)：①藥物的預(yù)期清除或代謝、②手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)、③增加出血風(fēng)險(xiǎn)的患者因素。對出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，擇期手術(shù)應(yīng)延遲，盡可能矯正出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素。如果手術(shù)不能延遲或患者因素不可矯正，根據(jù)臨床判斷應(yīng)中斷DOAC。雖然該共識文檔涉及擇期、有計(jì)劃的手術(shù)，但對服用達(dá)比加群酯患者需行亞急診或急診手術(shù)，而出血風(fēng)險(xiǎn)較高、手術(shù)要求正常止血功能、以及手術(shù)不能推遲至少8 h時(shí)，可考慮使用idarucizumab。

不合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素，重要的是評估手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)后果不重要的患者，DOAC可能僅需停用一劑藥物。另一種方法是不中斷抗凝藥物而進(jìn)行手術(shù)，在預(yù)計(jì)DOAC藥物血濃度最低時(shí)手術(shù)。日常手術(shù)如果預(yù)期出血風(fēng)險(xiǎn)低（如白內(nèi)障手術(shù)），不中斷或僅停服幾劑藥物可很好的完成，但該方法經(jīng)驗(yàn)有限。對低危、中危、高危出血風(fēng)險(xiǎn)、或出血風(fēng)險(xiǎn)不確定手術(shù)的患者，建議圖1所示方法進(jìn)行。圍手術(shù)期DOAC中斷的共識指導(dǎo)聲明：服用

DOAC治療的患者行低危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，中斷DOAC治療持續(xù)的時(shí)間依據(jù)估測的CrCl（表1）。服用DOAC治療的患者行中危、高危、或出血風(fēng)險(xiǎn)不定的手術(shù)，中斷DOAC治療持續(xù)的時(shí)間依據(jù)估測的肌酐清除率（表1）。

3.6 椎管內(nèi)操作圍術(shù)期DOAC的管理使用 硬膜外麻醉時(shí)使用抗凝劑可導(dǎo)致脊髓或硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)，可能造成災(zāi)難性的后果。所有目前臨床可用的DOAC，硬膜外麻醉時(shí)使用提示“黑框警告”。美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會在疼痛介入治療方面制定了關(guān)于圍術(shù)期抗血小板治療和抗凝治療指南。該指南推薦椎管內(nèi)操作前停用DOAC（達(dá)比加群酯停用4～5 d，Xa因子抑制劑停用3～5 d），術(shù)后24 h重新啟動(dòng)。該推薦的無藥間隔長于某種手術(shù)前的經(jīng)典無藥間隔，可能由于某些疼痛介入操作的高危和手術(shù)特性。但鑒于出血的可能后果必須謹(jǐn)慎，且該策略非常合理，尤其是血栓風(fēng)險(xiǎn)低危的患者。如果患者處于血栓風(fēng)險(xiǎn)升高狀態(tài)，考慮術(shù)前2～3個(gè)半衰期的無藥間隔，或考慮低分子肝素橋接治療，可能是保持脊髓血腫低風(fēng)險(xiǎn)的合理選擇。

3.7 圍手術(shù)期的橋接抗凝治療一旦手術(shù)前后決定中斷OAC治療，下一步策略制定需滿足：①停用OAC期間使圍術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn)降到最低；②圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低。DOAC具有較短的半衰期，多數(shù)情況臨時(shí)中斷不需使用替代抗凝治療橋接。相反，VKA的抗凝效果在停藥后需要較長時(shí)間才能消除，重新啟動(dòng)后需較長時(shí)間才可達(dá)到治療效果。因此服用VKA的患者同時(shí)具有較高血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，圍術(shù)期使用注射抗凝劑橋接治療可能獲益。必須評價(jià)患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，以確定VKA停服時(shí)橋接治療需要。雖然OAC中斷時(shí)機(jī)及橋接治療決策依據(jù)患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)估測，但無有效的評估方案確定這一風(fēng)險(xiǎn)?；谀甓蕊L(fēng)險(xiǎn)模式于中斷期推斷血栓事件風(fēng)險(xiǎn)可能較好，但未經(jīng)驗(yàn)證。雖然CHA2DS2-VASc積分在圍術(shù)期未經(jīng)驗(yàn)證，但可用于評價(jià)個(gè)體患者整體的血栓風(fēng)險(xiǎn)。隨著血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，橋接治療的需求會更加強(qiáng)烈，除非出血危險(xiǎn)非常高。

3.8 服用DOAC患者的臨時(shí)中斷和橋接治療鑒于DOAC半衰期短，橋接治療極少，如果需要?jiǎng)t術(shù)前進(jìn)行。如術(shù)后有出血風(fēng)險(xiǎn)，則術(shù)后重啟這些藥物治療可能推遲。依據(jù)手術(shù)是否需要增加操作，和（或）患者對口服藥物的耐受力，也可能延遲啟動(dòng)DOAC治療；當(dāng)出現(xiàn)這兩種情況時(shí)，如血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，兩次手術(shù)間隔或術(shù)后可能需要短效注射抗凝劑（如普通肝素）橋接治療。預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素也許效果足以充分，取決于各種適應(yīng)證（如靜脈血栓栓塞的預(yù)防）。這些都是特殊方案，臨床少見。

3.9 服用VKA患者的臨時(shí)中斷和橋接治療

3.9.1 血栓風(fēng)險(xiǎn)低?；颊?NVAF患者長期血栓風(fēng)險(xiǎn)的增高與CHA2DS2-VASc積分高低成比例，尤其既往卒中、TIA、或全身性栓塞患者。CHA2DS2-VASc≤4分同時(shí)無缺血性卒中或TIA病史的患者，血栓的風(fēng)險(xiǎn)低（每年＜5%）。因此這些患者進(jìn)行關(guān)節(jié)等手術(shù)前可以停用VKA，當(dāng)手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)安全后可重啟治療。多數(shù)情況下，不推薦術(shù)前或術(shù)后注射用抗凝劑治療。服用VKA患者處于血栓栓塞低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，橋接治療合適性的共識聲明：血栓栓塞低風(fēng)險(xiǎn)的患者（每年＜5%），即CHA2DS2-VASc積分≤4以及無缺血性卒中、TIA、全身性栓塞病史，術(shù)前可停用VKA及術(shù)后恢復(fù)治療，不需橋接治療。

圖1 是否中斷以及如何中段DOAC的詳細(xì)方案

表1 不合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素時(shí)，依據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)和估測的肌酐清除率推薦DOAC中斷時(shí)間

3.9.2 血栓風(fēng)險(xiǎn)中?；颊?對服用VKA以及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中等的患者（每年風(fēng)險(xiǎn)5%～10%），即CHA2DS2-VASc積分5-6分，或既往缺血性卒中、TIA、或外周動(dòng)脈栓塞史（3個(gè)月或數(shù)月前），橋接治療合適性的共識聲明，應(yīng)評估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)以決定是否橋接治療：①如果出血風(fēng)險(xiǎn)增加，推薦中斷VKA而不橋接；②如無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，對既往卒中、TIA、全身栓塞患者，考慮使用注射抗凝劑進(jìn)行圍手術(shù)期橋接治療（通過臨床判斷可能橋接），對既往無卒中、TIA、全身栓塞患者，不建議使用注射抗凝劑進(jìn)行圍手術(shù)期橋接治療（通過臨床判斷可能不橋接）。

3.9.3 血栓風(fēng)險(xiǎn)高危患者 導(dǎo)致卒中或全身栓塞高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，如CHA2DS2-VASc積分≥7分或最近血栓事件者（近3個(gè)月內(nèi)），具有血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，通常應(yīng)考慮橋接治療。重要的是近期血栓事件的患者（近3個(gè)月內(nèi)），擇期手術(shù)最好延遲，如果可能延到該時(shí)間段之后。近期顱內(nèi)出血者（近3個(gè)月內(nèi)），手術(shù)時(shí)不應(yīng)橋接或僅術(shù)后橋接。出血高風(fēng)險(xiǎn)但近期無顱內(nèi)出血患者，應(yīng)通過臨床判斷指導(dǎo)橋接治療。服用VKA并處于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的患者，確定橋接治療合適性的共識聲明：卒中或全身栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者（每年＞10%），即CHA2DS2-VASc積分7-9分或近期缺血性卒中、TIA或全身栓塞（近3個(gè)月內(nèi)），應(yīng)考慮注射用抗凝劑橋接治療。

3.10 橋接治療的特別推薦現(xiàn)代大量證據(jù)提示，注射抗凝劑橋接導(dǎo)致嚴(yán)重心血管不良事件和嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加，而血栓栓塞事件無明顯降低。如BRIDGE試驗(yàn)，NVAF患者總體血栓栓塞發(fā)生率為0.4%，橋接和非橋接治療患者無差異。重要的是，非橋接治療組平均CHADS2積分為2.3，而橋接治療為2.4。該結(jié)果可能不適于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。一項(xiàng)單獨(dú)大規(guī)模觀察性AF注冊試驗(yàn)，臨時(shí)中斷OAC治療，橋接和非橋接治療患者總體血栓事件率為0.6%。相反一項(xiàng)小規(guī)模非隨機(jī)橋接治療的研究中，觀察到較高的血栓栓塞率（2.3%）。盡管有這些差異，圍手術(shù)期血栓栓塞率相對低，須權(quán)衡血栓與出血的風(fēng)險(xiǎn)。抗凝治療中最常用普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）。對肝素誘導(dǎo)血小板減少癥或既往史者，按醫(yī)院制定的策略和肝腎功能選用其他非肝素抗凝劑。NVAF患者，使用LMWH較UFH可縮短住院期，而血栓栓塞率和出血率相似。圍手術(shù)期使用LMWH的患者，需監(jiān)測腎功能以確保LMWH劑量合適。

華法林停服第一劑后24 h（或更長）可以開始使用注射抗凝劑。該時(shí)機(jī)是手術(shù)特異性的，并與術(shù)者討論后確定。通常當(dāng)INR＜2時(shí)，但如果未查INR則停用2～3劑口服抗凝劑后，開始使用UFH或LMWH。當(dāng)血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)均增高時(shí)可考慮個(gè)體化策略，如使用預(yù)防劑量（或低劑量）的注射抗凝劑或僅術(shù)后橋接治療。確定UFH而非LMWH為橋接抗凝劑取決于下列情況：①腎功能（依據(jù)CrCl）；②橋接治療的臨床情況（住院與門診）；③自我注射患者的舒適度；④確保療效覆蓋的時(shí)間范圍。如果CrCl＜30 ml/min，優(yōu)先選用UFH而非LMWH；而對CrCl 15～30 ml/min的患者，盡管建議LMWH使用應(yīng)謹(jǐn)慎，但是劑量指導(dǎo)的LMWH是可用的。推薦抗凝治療直至手術(shù)時(shí)。UFH術(shù)前4～6 h停用，更早時(shí)間點(diǎn)停用則需活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）指導(dǎo)；如果aPTT未降到正常范圍則延遲手術(shù)，隨后每2 h復(fù)查aPTT直到降至正常。如果使用LMWH進(jìn)行橋接，手術(shù)前需要至少停24 h（腎功能不全者可能更早），可通過檢測抗Xa因子水平評價(jià)殘留抗凝效果。肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者，如選用非肝素抗凝劑橋接，應(yīng)了解藥物各自的清除途徑（肝或腎）和已知半衰期，以確定相應(yīng)停止時(shí)間（表1）。

服用VKA患者圍手術(shù)期注射抗凝劑橋接治療共識聲明：①雖然UFH或LMWH最常用于橋接治療，但是肝素誘導(dǎo)血小板減少癥急性活動(dòng)期或有既往史的患者，應(yīng)依據(jù)醫(yī)院策略以及肝腎功能選擇使用非肝素類抗凝劑；②到INR低于治療范圍時(shí)（如NVAF患者＜2.0）開始使用注射抗凝治療；③術(shù)前≥4 h停用UFH，UFH的殘余抗凝作用可用aPTT檢測；④術(shù)前至少24 h停用LMWH，LMWH的殘余抗凝作用可用LMWH特異性抗Xa因子試驗(yàn)檢測。

3.11 術(shù)后抗凝治療的重新啟動(dòng)術(shù)后重新開始抗凝治療可能使患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。最近研究顯示，臨時(shí)中斷抗凝治療的患者，不橋接治療總體大出血風(fēng)險(xiǎn)為1.2%～1.3%，用注射抗凝劑橋接治療的患者大出血風(fēng)險(xiǎn)甚至更高。重要的是，術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)取決于下列因素：①抗凝治療重新啟動(dòng)的時(shí)間選擇；②手術(shù)類型；③術(shù)中意外，穩(wěn)定為預(yù)定手術(shù)過程還是出現(xiàn)并發(fā)癥；④使用的抗凝劑。這些因素整體決定術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)常反映手術(shù)本身術(shù)前的風(fēng)險(xiǎn)（如高危或低危）；但是具體手術(shù)細(xì)節(jié)可能使其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加或降低。

術(shù)后首先對手術(shù)的部位仔細(xì)評估，以確定止血是否充分。需要以團(tuán)隊(duì)為基礎(chǔ)的方法，包括一線醫(yī)療人員或術(shù)者。出血后果的評價(jià)同樣重要。如脊髓或顱內(nèi)術(shù)后出血導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。最后應(yīng)評價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素。重啟抗凝治療時(shí)，近期出血史、血小板數(shù)量或功能異常、或凝血試驗(yàn)的異常將影響出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)NVAF患者臨時(shí)中斷后考慮重啟抗凝治療時(shí)，血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的評估同樣重要。最近研究顯示橋接和非橋接治療患者血栓栓塞的總體發(fā)生率均很低。因此，延遲給藥以確保完全止血后再啟動(dòng)抗凝治療對多數(shù)患者是一種謹(jǐn)慎策略，使圍手術(shù)期患者出血和血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)處于盡可能低的狀態(tài)。

手術(shù)后重新啟動(dòng)抗凝治療的共識聲明：①確保手術(shù)部位完全止血；②考慮出血后果，尤其是出血高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，如開放性心臟手術(shù)、顱內(nèi)手術(shù)、或脊柱手術(shù)；③考慮患者個(gè)體因素，其可使患者易于發(fā)生出血并發(fā)癥（如出血體質(zhì)、血小板功能異常、抗血小板藥物）。

3.12 VKA重啟治療一旦完全止血并無明顯出血并發(fā)癥，手術(shù)后可重啟VKA治療，尤其給予患者常規(guī)治療劑量而不需負(fù)荷劑量。重啟的時(shí)機(jī)可能依據(jù)手術(shù)個(gè)體化，以及應(yīng)與術(shù)者和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)協(xié)商確定。手術(shù)后早期啟動(dòng)VKA不會增加早期出血的風(fēng)險(xiǎn)，由于其抗凝作用通常在給藥后24～72 h出現(xiàn)。如果啟動(dòng)治療時(shí)INR正常，通常啟動(dòng)治療5～7 d后才充分起效。VKA的抗凝效果與肝功能、抗菌素應(yīng)用、營養(yǎng)狀況、其他藥物的相互作用密切相關(guān)，手術(shù)后所有這些因素可能發(fā)生改變；因此術(shù)后VKA劑量可能需要進(jìn)行調(diào)整。下列情況可考慮延遲重啟抗凝治療：①術(shù)中或術(shù)后出血并發(fā)癥；②高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)；③增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的患者個(gè)體因素。術(shù)后VKA重啟治療時(shí)機(jī)的共識聲明：如果使用常規(guī)治療劑量，多數(shù)情況手術(shù)后最初24 h內(nèi)可重新VKA治療。

3.13 術(shù)后注射抗凝劑橋接治療的適應(yīng)證和特殊手術(shù)后橋接適應(yīng)證許多患者術(shù)后不需橋接治療，可能增加大出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此多數(shù)患者有必要依據(jù)血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)謹(jǐn)慎選擇，以確定最佳策略。卒中或全身血栓栓塞中高危風(fēng)險(xiǎn)并服用VKA的患者，可能術(shù)后需恢復(fù)注射抗凝劑直至INR達(dá)標(biāo)。如果由于出血風(fēng)險(xiǎn)高危，術(shù)后注射抗凝劑會引起憂慮，應(yīng)考慮重啟VKA而不橋接治療。部分患者計(jì)劃同期有第2次手術(shù)，則兩次手術(shù)間需持續(xù)注射抗凝劑而不恢復(fù)OAC。

術(shù)后注射抗凝劑使用的共識聲明：①卒中或血栓栓塞事件中高危風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮術(shù)后注射抗凝劑橋接治療；②出血風(fēng)險(xiǎn)高危的患者，術(shù)后應(yīng)恢復(fù)VKA治療（多數(shù)情況患者使用常規(guī)治療劑量）而不使用注射抗凝劑橋接。

3.14 中或高危血栓風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后注射抗凝治療的運(yùn)用：臨床因素和監(jiān)測術(shù)后注射抗凝治療啟動(dòng)的時(shí)機(jī)取決于手術(shù)類型和止血的程度。出血風(fēng)險(xiǎn)低手術(shù)則使用注射抗凝治療，推薦術(shù)后24 h內(nèi)啟動(dòng)，只要完全止血以及預(yù)估術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)仍低。相反出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)后，盡可能推薦延遲注射抗凝劑治療至少48～72 h。盡管認(rèn)為注射抗凝劑較早啟動(dòng)可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其高危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)更加令人擔(dān)憂，導(dǎo)致嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加。但當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)升高同時(shí)血栓風(fēng)險(xiǎn)也高時(shí)，可考慮個(gè)體化策略。使出血風(fēng)險(xiǎn)最小化的選擇包括：①啟動(dòng)UFH治療但不給于負(fù)荷劑量；②使用較低劑量的UFH或LMWH（如用于深靜脈血栓預(yù)防劑量）；③單獨(dú)啟動(dòng)VKA治療。

橋接抗凝期間需要頻繁監(jiān)測。除了用aPTT監(jiān)測UFH或阿加曲班外，當(dāng)阿加曲班與VKA過渡時(shí)可用顯色因子Ⅹ分析監(jiān)測，由于阿加曲班使INR升高。但是當(dāng)重新啟動(dòng)VKA治療，橋接期間也必須常規(guī)監(jiān)測INR，由于當(dāng)INR達(dá)到治療范圍時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。BRIDGE試驗(yàn)顯示，大出血的中位數(shù)時(shí)間為7 d，大多數(shù)這些事件發(fā)生在隨機(jī)于橋接抗凝治療的患者。其提示出血風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)間是INR值接近治療范圍時(shí)。血栓風(fēng)險(xiǎn)中高?；颊呤中g(shù)后注射抗凝治療啟動(dòng)的共識聲明：①確認(rèn)完全止血，考慮手術(shù)特異性出血并發(fā)癥，評價(jià)患者特異性出血因素，以及術(shù)者和一線醫(yī)務(wù)人員參與重啟抗凝治療決策；②手術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較低，如果有指證，注射抗凝治療可于術(shù)后24 h內(nèi)啟動(dòng)，術(shù)者與治療團(tuán)隊(duì)要協(xié)作；③手術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較高，注射抗凝治療應(yīng)至少延遲至術(shù)后48～72 h；④當(dāng)重啟VKA治療時(shí)，橋接期間需要仔細(xì)監(jiān)測INR以降低出血風(fēng)險(xiǎn)；⑤當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍（≥2.0），應(yīng)停用LMWH或UFH；由于阿加曲班使INR升高，故當(dāng)使用阿加曲班時(shí)需修改該方案。

3.15 DOAC治療的重啟與VKA治療相似，DOAC重啟治療首先需要手術(shù)部位完全止血。隨后要考慮手術(shù)部位出血的后果以及可能增加出血并發(fā)癥的患者因素。不像VKA，DOAC服用全劑量的首劑藥物后幾小時(shí)內(nèi)就可使患者達(dá)到抗凝效果。因此術(shù)后DOAC重啟時(shí)機(jī)的考慮應(yīng)與前面討論的術(shù)后注射抗凝治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)相似；多數(shù)情況下，如果計(jì)劃術(shù)后重啟DOAC治療，不需注射抗凝劑橋接治療。依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，DOAC中斷后不需橋接治療，但可能具有風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后必須仔細(xì)監(jiān)測腎功能，由于腎功能損害會影響所有DOAC的用藥劑量。

3.15.1 達(dá)比加群酯 多項(xiàng)研究探索了圍手術(shù)期DOAC的臨時(shí)中斷。RE-LY亞組研究分析4591例因手術(shù)中斷DOAC的患者。發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯150 mg 2/d和VKA大出血發(fā)生率相似（3.8%vs. 3.3%），達(dá)比加群酯需要中斷抗凝的時(shí)間更短。該研究中術(shù)后一旦完全止血就重啟達(dá)比加群酯治療。達(dá)比加群酯如何恢復(fù)使用的細(xì)節(jié)未詳細(xì)描述。該人群獨(dú)立分析顯示，達(dá)比加群酯聯(lián)合注射抗凝橋接治療導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加3倍多（6.5%vs. 1.8%），血栓栓塞事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依據(jù)DOAC的藥代動(dòng)力學(xué)，不需注射抗凝劑橋接治療；且該研究顯示有害。有報(bào)道達(dá)比加群酯術(shù)后管理的一種預(yù)定方案。低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（包括硬膜外麻醉手術(shù)），手術(shù)當(dāng)晚以75 mg劑量恢復(fù)（椎管內(nèi)麻醉后≥4 h），第2 d早晨恢復(fù)全劑量。相反，對出血高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，術(shù)后48～72 h全量恢復(fù)。應(yīng)用該方案，大出血和血栓栓塞發(fā)生率分別為1.8%和0.2%，可與圍手術(shù)期VKA治療的其他研究預(yù)后結(jié)果相媲美。

3.15.2 利伐沙班 與達(dá)比加群酯相似，ROCKET-AF亞組研究分析了4692例患者臨時(shí)中斷抗凝治療的圍手術(shù)期預(yù)后。高危期觀察到利伐沙班和VKA的血栓栓塞發(fā)生率均低（0.3%vs. 0.4%），大出血無差異。盡管該數(shù)據(jù)資料提示利伐沙班臨時(shí)中斷相對安全，但術(shù)后應(yīng)如何恢復(fù)的細(xì)節(jié)不清。

一項(xiàng)大規(guī)模注冊研究（大多數(shù)患者使用利伐沙班），報(bào)道用DOAC治療的2179例患者頻繁臨時(shí)中斷治療，通常術(shù)后1 d恢復(fù)抗凝治療。該方案術(shù)后30 d內(nèi)大出血為1.2%，研究中極小手術(shù)（n=35）、小手術(shù)（n=641）、大手術(shù)（n=87）后的大出血率分別為0%、0.5%、8%。大手術(shù)后7例大出血中，6例發(fā)生于接受橋接治療的患者；而接受橋接治療患者的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率無差異。值得注意的是，該研究中大部分手術(shù)（90%）認(rèn)為產(chǎn)生輕微出血風(fēng)險(xiǎn)。而且按照該共識文檔分類，多數(shù)手術(shù)符合低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，強(qiáng)調(diào)不同研究間對比評估出血率困難。不像達(dá)比加群酯，無研究資料關(guān)于NVAF患者低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)后當(dāng)天夜間開始使用低劑量的利伐沙班。但是該方案用于高出血風(fēng)險(xiǎn)骨科手術(shù)后的深靜脈血栓預(yù)防。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，與LMWH相比術(shù)后6～8 h開始用利伐沙班10 mg趨向更多的大出血，盡管兩種方案總體大出血風(fēng)險(xiǎn)均低。

3.15.3 阿哌沙班 ARISTOTLE試驗(yàn)預(yù)設(shè)分析顯示，與VKA相比阿哌沙班圍手術(shù)期血栓栓塞及大出血發(fā)生率相似，如果明確需要臨時(shí)中斷則為相對安全的選擇。雖然阿哌沙班無批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)劑，但是阿哌沙班和VKA圍手術(shù)期出血的后果相似，無論圍手術(shù)期是否停用抗凝治療血栓栓塞的發(fā)生率無差異。但該研究僅10%的手術(shù)歸為大手術(shù)，該定義通過是否需要全身麻醉區(qū)分。

與利伐沙班相似，阿哌沙班研究用于骨科手術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防，術(shù)后12～24 h啟動(dòng)治療，并應(yīng)與術(shù)者協(xié)商后啟動(dòng)。與LMWH治療患者相比，該人群不顯著增加出血的發(fā)生，但NVAF患者用于術(shù)后靜脈血栓栓塞預(yù)防的阿哌沙班劑量未見發(fā)表。

3.15.4 依度沙班 迄今為止有關(guān)依度沙班圍手術(shù)期的資料未見發(fā)表，但ENGAGE-AF-TIMI 48試驗(yàn)分析提示，服用依度沙班行手術(shù)患者臨時(shí)停用與不停用抗凝治療與VKA結(jié)果相似。與其他DOAC相似，藥物說明書與專家共識推薦，術(shù)后6～8 h完全止血后恢復(fù)全劑量依度沙班是合理的。但是出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，延遲至術(shù)后48～72 h恢復(fù)全劑量依度沙班是合理的。

術(shù)后DOAC重啟的共識推薦：①手術(shù)部位完全止血后，考慮具體手術(shù)出血并發(fā)癥，評估個(gè)體患者出血風(fēng)險(xiǎn)因素，以及術(shù)者和一線醫(yī)務(wù)人員共同參與確定重啟抗凝治療。②如果手術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)低，需臨時(shí)中斷抗凝治療，術(shù)后當(dāng)日恢復(fù)全劑量DOAC治療是合理的。③如果手術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高，達(dá)到完全止血后，恢復(fù)DOAC治療前等待至少48～72 h是合理的。④DOAC的劑量應(yīng)該反映術(shù)后腎功能。⑤通常不需注射抗凝劑橋接治療。

3.16 DOAC重啟治療需要特別考慮的臨床情況

3.16.1 患者術(shù)后長時(shí)間不能口服藥物 服用DOAC患者術(shù)后通常不需注射抗凝劑；但術(shù)后長時(shí)間不能耐受口服藥物的患者（如腹部手術(shù)后腸梗阻）或預(yù)期需要第2次手術(shù)或住院期間進(jìn)行多次介入治療，可能需要使用注射抗凝劑解決臨時(shí)中斷抗凝治療問題。這些情況推薦，出血低危手術(shù)后24 h內(nèi)開始使用注射抗凝劑治療，出血高危手術(shù)后48～72 h開始用注射抗凝劑。預(yù)計(jì)或已經(jīng)接受術(shù)中椎管內(nèi)麻醉的患者，注意導(dǎo)管放置的時(shí)間以及需要拔除，并參閱具體產(chǎn)品說明書以及美國區(qū)域麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)會指南。

如果術(shù)后使用LMWH，所用劑量應(yīng)該可反映患者術(shù)后腎功能。當(dāng)患者能耐受口服藥物，應(yīng)停用LMWH，預(yù)計(jì)下一劑LMWH給藥時(shí)可重啟DOAC。如使用UFH，停用UFH當(dāng)時(shí)可啟用DOAC。值得注意的是利伐沙班必須隨餐服用使其發(fā)揮充分療效。利伐沙班和阿哌沙班可碾碎經(jīng)鼻飼管給藥。

3.16.2 術(shù)后靜脈血栓栓塞的預(yù)防 NVAF患者術(shù)后恢復(fù)DOAC或注射抗凝治療則免除其他抗凝劑預(yù)防靜脈血栓栓塞的需要。手術(shù)使患者不能移動(dòng)則需要預(yù)防靜脈血栓栓塞，但同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)高，合適時(shí)可以使用非藥物措施如間歇性充氣加壓裝置。部分患者恢復(fù)抗凝治療之前可能需要預(yù)防劑量的抗凝。臨時(shí)中斷DOAC治療期間，只要達(dá)到完全止血，術(shù)后6～8 h開始使用預(yù)防劑量的LMWH或UFH用于靜脈血栓栓塞預(yù)防是合理的。NVAF患者，只有達(dá)比加群酯在低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)后專門使用預(yù)防劑量的藥物進(jìn)行了試驗(yàn)，總體大出血發(fā)生率低（1.8%）。骨科手術(shù)后，阿哌沙班2.5 mg 2/d，依度沙班15 mg或30 mg 1/d，達(dá)比加群酯150 mg 2/d或110 mg 2/d，用于靜脈血栓栓塞預(yù)防與預(yù)防劑量的依諾肝素具有相似的大出血率和有臨床意義的非大出血率。相反，利伐沙班10 mg 1/d，具有較高的大出血率和有臨床意義的非大出血發(fā)生率。對危重患者，利伐沙班10 mg 1/d和阿哌沙班2.5 mg 2/d用于靜脈血栓栓塞預(yù)防較預(yù)防劑量依諾肝素產(chǎn)生更多的大出血和有臨床意義的非大出血。值得注意的是，手術(shù)后使用低于NVAF適應(yīng)證要求的預(yù)防劑量UFH、LMWH以及DOAC，則不能充分防止血栓栓塞事件。

3.16.3 椎管內(nèi)麻醉 椎管內(nèi)麻醉時(shí)使用抗凝劑引起脊髓或硬膜外血腫，可產(chǎn)生嚴(yán)重后果。目前所有DOAC均有黑箱警示關(guān)于椎管內(nèi)麻醉時(shí)的使用。最后一劑DOAC后最短間隔多長時(shí)間可以拔除硬膜外導(dǎo)管，導(dǎo)管拔出后最短間隔多長時(shí)間可重啟DOAC，每一種口服Xa因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）的處方說明書均提供具體指導(dǎo)。達(dá)比加群酯的處方說明書未提供關(guān)于硬膜外導(dǎo)管拔除或抗凝劑重啟的具體時(shí)機(jī)推薦。最重要的是硬膜外導(dǎo)管留置時(shí)應(yīng)避免使用DOAC。

美國區(qū)域麻醉和疼痛管理學(xué)會制定指南，關(guān)于介入性疼痛管理過程的抗血小板和抗凝藥物圍手術(shù)期使用。這些指南推薦手術(shù)后或?qū)Ч馨纬?4 h后才重啟DOAC治療。顯然該推薦較DOAC藥盒說明書規(guī)定更長的延遲，可能由于某介入性疼痛操作的特性（如脊髓刺激器永久植入）。骨科手術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防的DOAC試驗(yàn)中，硬膜外導(dǎo)管拔出后≥4～8 h無任何并發(fā)癥可以用預(yù)防劑量重啟DOAC治療。但術(shù)后24 h重啟DOAC治療與該指南低危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)后重啟DOAC推薦相似，因此對多數(shù)患者是合理的時(shí)間點(diǎn)。如果卒中的風(fēng)險(xiǎn)特別高，術(shù)后12 h以預(yù)防劑量啟動(dòng)可能是合理考慮。

3.16.4 出血風(fēng)險(xiǎn)不明手術(shù)后抗凝治療的重啟 前面討論的抗凝治療重啟的時(shí)機(jī)主要依據(jù)手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)，但是對出血風(fēng)險(xiǎn)不清的手術(shù)，關(guān)于重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)難以提供準(zhǔn)確的指導(dǎo)。如前所述過去資料顯示圍手術(shù)期血栓栓塞發(fā)生率低，但這些手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)仍不清。因此由于缺乏循證資料，當(dāng)重啟抗凝治療時(shí)推薦依照前面出血風(fēng)險(xiǎn)高危手術(shù)的方案。雖然術(shù)后抗凝治療將延遲重啟，但對多數(shù)患者并不明顯增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

3.16.5 心臟術(shù)后DOAC治療的重啟治療 心臟術(shù)后DOAC的適應(yīng)證應(yīng)重新評估，尤其患者進(jìn)行瓣膜手術(shù)。RE-ALIGN研究對已置入二尖瓣機(jī)械瓣膜和進(jìn)行主動(dòng)脈瓣或二尖瓣機(jī)械瓣置換的患者評價(jià)了達(dá)比加群酯和華法林的療效和安全性。達(dá)比加群酯較華法林導(dǎo)致更多的血栓栓塞事件和更多的大出血（所有發(fā)生于心包腔），以致于試驗(yàn)提早結(jié)束?；谶@些結(jié)果，所有DOAC禁忌用于機(jī)械瓣膜的患者。另外任何類型的瓣膜病AF患者DOAC僅有有限的資料。RE-LY和ROCKET-AF試驗(yàn)完全排除瓣膜病AF患者，ARISTOTLE和ENGAGE-AF-TIMI 48試驗(yàn)排除瓣膜病房顫亞組患者。因此進(jìn)行瓣膜手術(shù)的患者，目前推薦服用DOAC的患者術(shù)后轉(zhuǎn)為華法林。

對進(jìn)行其他類型手術(shù)的患者，如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，用于治療NVAF的DOAC恢復(fù)和啟動(dòng)變得越來越普遍。雖然臨床實(shí)踐中沒有很強(qiáng)的證據(jù)基礎(chǔ)，RE-ALIGN試驗(yàn)觀察到大出血事件的增加可能也與旁路移植術(shù)有關(guān)。當(dāng)完全止血后，術(shù)后至少72 h啟動(dòng)DOAC可能是安全的策略。該領(lǐng)域需要更多的研究，但現(xiàn)有的證據(jù)強(qiáng)烈支持此種情況使用VKA。

3.16.6 出血并發(fā)癥 為防止術(shù)后出血并發(fā)癥，通常延遲DOAC恢復(fù)治療直至充分止血。需要臨床判斷以及臨床一線醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和術(shù)者協(xié)調(diào)決策以確定重啟DOAC治療的最佳時(shí)間?；謴?fù)DOAC治療時(shí)，需要考慮靈活的劑量方案（如較骨科靜脈血栓栓塞預(yù)防和腎功減退更低劑量啟動(dòng)），以降低再出血的可能性。應(yīng)特別注意確?；颊弑M快恢復(fù)最合適的劑量，以預(yù)防NVAF卒中的發(fā)生。

4 意義

該共識主要目的是提供一種多策略參考體系，便于抗凝治療患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)決策制定。由于抗凝治療涉及許多不同學(xué)科，該共識的參考文獻(xiàn)盡可能提供明確的指導(dǎo)同時(shí)強(qiáng)調(diào)需要臨床判斷的領(lǐng)域。隨著證據(jù)的不斷積累尤其DOAC，許多領(lǐng)域逐漸明確。圍手術(shù)期抗凝治療是涉及大量患者的臨床領(lǐng)域，包含多種治療的轉(zhuǎn)換以及不同專業(yè)參與的治療，導(dǎo)致潛在風(fēng)險(xiǎn)。希望該共識文檔有助于患者的治療。

文 獻(xiàn) 來 源

[1]Doherty JU,Gluckman TJ,Hucker WJ,et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway for periprocedural management of anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol,2017,69:871-98.

R542.5

A

1674-4055(2017)11-1281-07

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助(2009-3-68)

1102600 北京,首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院心內(nèi)科;2100044 北京,北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心;3100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

沈珠軍,E-mail:zhujun66shen@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.01

孫竹