李 亮，陳 鑫，任 藝，汪 林，孫兆瑞，聶時(shí)南

·論 著·

急性百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預(yù)后的相關(guān)性

李 亮，陳 鑫，任 藝，汪 林，孫兆瑞，聶時(shí)南

目的探討百草枯(PQ)中毒患者血清磷水平與患者死亡預(yù)后的相關(guān)性。方法回顧性分析在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室確診為急性百草枯中毒58例患者臨床資料，根據(jù)臨床預(yù)后分為死亡組(n=46)和生存組(n=12)，比較2組患者血清磷水平以及其他臨床相關(guān)指標(biāo)間的差異性，并通過(guò)ROC曲線分析、相關(guān)性分析、Logistic回歸分析評(píng)估血清磷水平與患者28 d死亡預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果死亡組患者的血清磷水平明顯低于生存組患者[(0.34±0.03)mmol/Lvs(0.65±0.07)mmol/L，Plt;0.05]；血清磷水平與28 d死亡事件發(fā)生存在明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.524，Plt;0.05)；ROC曲線分析示血清磷、APACHEII評(píng)分和百草枯口服量對(duì)死亡預(yù)后的AUC分別為0.737、0.683和0.724；Logistic回歸分析血清磷[(≤0.032 mmol/L)OR=1.48，95%CI 0.82～3.13，Plt;0.05]和百草枯口服量[(≥15.8 mL)OR=2.12，95%CI 0.79～5.07，Plt;0.05]為百草枯中毒患者死亡發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論百草枯中毒患者早期血清磷水平與患者28 d死亡率密切相關(guān)，可作為評(píng)估患者預(yù)后的有效指標(biāo)。

百草枯中毒；血清磷；預(yù)后

百草枯(paraguat, PQ)為一種有機(jī)雜環(huán)類接觸性的脫葉劑或除草劑，目前在世界范圍內(nèi)廣泛使用，由于毒性強(qiáng)、致死率高以及缺乏有效的治療手段一直成為急重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[1-2]。PQ發(fā)病包括早期的急性肺損傷(ALI)以及后期逐漸進(jìn)展的肺纖維化，早期干預(yù)和控制PQ相關(guān)肺損傷是減輕和延緩后期肺纖維化的關(guān)鍵點(diǎn)[3-4]。而百草枯中毒患者早期ALI缺乏特異性的癥狀和體征，尋找可靠的標(biāo)記物用于早期預(yù)判百草枯中毒患者病情嚴(yán)重程度具有重要的臨床意義。磷為三磷酸腺苷的主要成分，在能量代謝中發(fā)揮重要作用，目前大量文獻(xiàn)證實(shí)危重癥患者例如膿毒癥、多臟器功能不全等多存在低磷血癥[5-6]，而體內(nèi)血磷水平的下降，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活性降低，ATP生成障礙、氧化應(yīng)激損傷加重等病理生理表現(xiàn)，本研究探討了百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年2月至2017年2月入住我院急診重癥監(jiān)護(hù)室的確診為急性百草枯中毒患者共58例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)口服20%百草枯溶液中毒的患者；②口服后24 h內(nèi)入院的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并其他嚴(yán)重器官功能不全的患者；②合并其他藥物中毒的患者；③數(shù)據(jù)不全或資料丟失的患者。所有入選患者均接受常規(guī)治療，包括早期的洗胃、活性炭吸附、血液灌流以及其他對(duì)癥治療。

1.2方法 統(tǒng)計(jì)所有納入患者入院當(dāng)天生化、血?dú)夥治觥⒒颊呒毙陨韺W(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)(APACHEII)評(píng)分、格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分、序貫性器衰竭評(píng)價(jià)(SOFA)評(píng)分、患者入院后28 d死亡情況，并根據(jù)臨床預(yù)后分為生存組和死亡組，比較2組患者血清磷以及臨床各指標(biāo)水平，評(píng)估血清磷水平與患者28 d死亡預(yù)后的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 根據(jù)患者入院后28 d生存情況，分為死亡組患者46例，存活組患者12例。2組患者在年齡、性別、服藥時(shí)間、動(dòng)脈血pH值、乳酸水平、GCS評(píng)分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。2組患者的百草枯口服量、氧合指數(shù)、APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、血清磷水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見(jiàn)表1。

表1 58例急性百草枯中毒患者臨床資料比較

指標(biāo)死亡組(n=46)存活組(n=12)χ2/t值P值平均年齡(歲)46 2±10 642 1±11 71 8040 081 男/女(例)20/265/73 1250 077百草枯口服量(ml)65 4±15 430 8±14 62 1450 040 服藥時(shí)間(h)5 4±1 33 9±0 51 4250 064 氧合指數(shù)168 4±20 8206 7±18 51 7650 044 動(dòng)脈血pH7 36±0 327 42±0 261 3350 191 動(dòng)脈血乳酸(mmol/L)3 2±0 52 4±0 81 5370 134 APACHEII(分)18 5±5 215 4±3 73 1250 004 GCS評(píng)分(分)14 9±3 714 7±4 21 8140 063 SOFA評(píng)分(分)3 9±0 43 2±0 62 2270 033 血清磷(mmol/L)0 34±0 030 65±0 073 4450 002

2.2Pearson和Sperman相關(guān)性分析 血清磷水平與28 d死亡事件發(fā)生存在明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.524，Plt;0.05)，血清磷水平與APACHE II評(píng)分(r=-0.456，Plt;0.05)和SOFA評(píng)分(r=-0.314，Plt;0.05)呈負(fù)相關(guān)，與氧合指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.342，Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

表2各指標(biāo)與急性百草枯中毒患者28 d死亡預(yù)后、血清磷的相關(guān)性分析結(jié)果

臨床指標(biāo)28d死亡事件血清磷(mmol/L)rP值rP值血清磷(mmol/L)-0 5240 015-- 百草枯口服量(ml)0 1210 024-0 0140 125 氧合指數(shù)0 1830 0180 3420 029 APACHEII評(píng)分(分)0 1720 013-0 4560 026 SOFA評(píng)分(分)0 1170 019-0 3140 017

2.3對(duì)死亡預(yù)后的ROC曲線分析 通過(guò)ROC曲線分析血清磷水平和其他臨床指標(biāo)對(duì)百草枯中毒患者死亡預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，血清磷的AUC為0.737，Cut-off為0.032，敏感性為78.9%、特異性為82.6%。APACHEII評(píng)分的AUC為0.683，Cut-off為21.5，敏感性為71.7%，特異性為65.3%。百草枯口服量的AUC為0.724，cut-off為15.8，敏感性為77.5%、特異性為80.4%。其他指標(biāo)均未見(jiàn)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表3。

表3不同臨床指標(biāo)對(duì)急性百草枯中毒患者死亡預(yù)后的ROC曲線分析

臨床指標(biāo)Cut?off值敏感性(%)特異性(%)AUC95%CIP值血清磷(mmol/L)0 03278 982 60 7370 504～0 8130 006 百草枯口服量(ml)15 877 580 40 7240 517～0 7920 049 氧合指數(shù)180 370 672 50 6690 523～0 8710 074 APACHEII評(píng)分(分)21 571 765 30 6830 457～0 7820 063 SOFA評(píng)分(分)4 268 366 20 5650 519～0 6630 114

2.4Logistic回歸分析 以28 d死亡事件為應(yīng)變量，分別以性別，年齡，血清磷(lt;0.032 mmol/L)、百草枯口服量(≥15.8 mL)、氧合指數(shù)(≤180.3)、APACHE II評(píng)分(≥21.5)以及SOFA評(píng)分(≥4.2)水平為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清磷(≤0.032 mmol/L)和百草枯口服量(≥15.8 mL)為百草枯中毒患者死亡發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4不同指標(biāo)對(duì)死亡預(yù)后的Logistic回歸分析結(jié)果

指標(biāo)βSEWordOR值95%CIP值性別---1 030 82～1 390 214年齡---1 010 90～1 230 125血清磷(mmol/L)0 9811 1795 3651 480 82～3 130 007百草枯口服量0 4381 2822 4312 120 79～5 070 047氧合指數(shù)1 7652 1343 1751 090 92～1 300 258APACHEII評(píng)分(分)1 1450 2242 5831 360 87～2 320 087SOFA評(píng)分(分)2 4300 8873 8121 260 77～3 180 138

3 討 論

百草枯經(jīng)口或皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)可導(dǎo)致肺、心、腎、肝、神經(jīng)組織等多臟器功能損害甚至衰竭[7]。目前臨床上關(guān)于百草枯中毒的治療方法療效均不佳，并不能改變百草枯中毒患者的臨床預(yù)后，百草枯中毒患者的死亡率仍較高[8]。目前關(guān)于百草枯中毒的具體機(jī)制尚未完全闡明，病理過(guò)程主要表現(xiàn)為早期的急性肺損傷以及后期的逐漸進(jìn)展的肺纖維化[9-10]，由于百草枯相關(guān)肺纖維化進(jìn)行性加重，且難以逆轉(zhuǎn)，急性肺損傷期控制病情是治療的關(guān)鍵點(diǎn)，進(jìn)一步明確發(fā)病機(jī)制以及通過(guò)相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物早期評(píng)估患者的病情及預(yù)后具有重要的臨床指導(dǎo)意義。百草枯進(jìn)入機(jī)體通過(guò)介導(dǎo)大量氧自由的產(chǎn)生引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體的損傷，進(jìn)一步引起ATP的生成障礙、物質(zhì)代謝以及凋亡等多種過(guò)程[11]，磷的代謝與患者ATP生成相關(guān)，而我們臨床發(fā)現(xiàn)百草枯中毒患者發(fā)病早期多存在血清磷水平的異常。因此探討急性百草枯中毒患者血清磷水平變化與患者預(yù)后的相關(guān)性可能具有一定的臨床意義。

百草枯中毒患者發(fā)生低磷血癥的原因與多因素相關(guān)，包括百草枯對(duì)胃腸道黏膜的損傷導(dǎo)致胃腸功能紊亂、吸收不良、缺氧導(dǎo)致的糖酵解的增加、體內(nèi)酸堿平衡紊亂、藥物使用等，百草枯對(duì)胃腸道粘膜具有一定的腐蝕作用，引起潰瘍、出血等，因此百草枯中毒患者早期多禁食，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)受到限制，血清磷攝入不足，同時(shí)由于百草枯中毒可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥，進(jìn)一步可引起多臟器功能不全、酸堿失衡、炎癥相關(guān)蛋白的合成增加等均可使磷轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而引起血清磷的降低。中毒早期為了促進(jìn)毒物的排出，利尿劑等的使用會(huì)促進(jìn)磷通過(guò)腎臟排出增加，以上諸多因素最終導(dǎo)致了血清磷水平的降低。符加紅等[12]通過(guò)調(diào)查147例ICU患者低磷血癥的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)超過(guò)7成患者在入住ICU期間出現(xiàn)低磷血癥，低磷血癥患者多伴有呼吸機(jī)使用時(shí)間延長(zhǎng)，ICU住院時(shí)間較長(zhǎng)，而且病死率隨之升高，與患者總病死率相關(guān)，提示低磷血癥的ICU患者預(yù)后較差。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者的血清磷水平明顯低于對(duì)照組患者，說(shuō)明血清磷水平在百草枯中毒不同預(yù)后的患者中存在異常差異，進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)血清磷水平對(duì)百草枯中毒患者的預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且與其他臨床指標(biāo)相比具有較高的特異性和靈敏度，百草枯口服致死量約5～10 mL，且目前相關(guān)研究已證實(shí)口服量越大患者病情越重，致死率越高[13-15]，但是臨床上經(jīng)常遇到患者口服量不能準(zhǔn)確估算或患者及家屬表述不清，給臨床評(píng)估患者病情及預(yù)后帶來(lái)了一定困難，而本研究發(fā)現(xiàn)血清磷水平與百草枯口服量對(duì)患者死亡預(yù)后均具有中等的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此早期通過(guò)檢測(cè)血清磷水平提高了預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。另一方面通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清磷水平與患者死亡事件發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，即血清磷水平降低的患者可能有較差的預(yù)后，APACHEII評(píng)分、SOFA評(píng)分為評(píng)估危重癥患者病情嚴(yán)重程度的常用評(píng)分系統(tǒng)，目前大量研究證實(shí)了APACHEII評(píng)分對(duì)百草枯中毒患者的死亡預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[15-17]，本研究也證實(shí)了對(duì)于急性百草枯中毒患者APACHEII評(píng)分、SOFA評(píng)分與患者的死亡預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步表明血清磷水平與患者的病情嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性。最后本研究通過(guò)Logistic回歸證實(shí)了低磷血癥(≤0.032 mmol/L)為百草枯中毒患者28 d發(fā)生死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ATP是體內(nèi)能量代謝的直接供能物質(zhì)，其中磷為ATP的主要組成物質(zhì)，體內(nèi)磷代謝異常會(huì)影響ATP的合成，進(jìn)而導(dǎo)致能量代謝紊亂，嚴(yán)重者影響患者各臟器功能[18-19]，除此之外，相關(guān)研究表明嚴(yán)重低磷血癥患者多伴有免疫功能異常，尤其是非特異性的免疫功能抑制，主要表現(xiàn)為單核/巨噬細(xì)胞的趨化及吞噬功能減弱[20]，而磷代謝異常是否參與了百草枯的急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制也值得進(jìn)一步探討研究。

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)了百草枯中毒患者早期血清磷水平與患者28 d死亡率密切相關(guān)，可幫助臨床醫(yī)生更好地判斷百草枯中毒患者的預(yù)后，尤其是在沒(méi)有辦法測(cè)量百草枯中毒患者血藥濃度的醫(yī)院，有較大的實(shí)用價(jià)值。當(dāng)然，本研究?jī)H為單中心的研究，樣本量也較小，尚需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的前瞻性的多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證，這也是我們下一步將進(jìn)行的工作。

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2017-08-14;

2017-10-12)

(本文編輯：葉華珍; 英文編輯：王建東)

Correlationanalysisbetweenserumphosphoruslevelsand28-daymortalityinpatientswithacuteparaquatpoisioning

LI Liang，CHEN Xin，REN Yi，WANG Lin，SUN Zhao-rui，NIE Shi-nan

(DepartmentofEmergency，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,PLA,Nanjing210002,Jiangsu,China)

ObjectiveTo discuss and analyze the correlation between serum phosphorus levels and 28-day mortality in patients with acute paraquat poisioning.MethodsFifty-eight patients with acute PQ poisioning were enrolled in this study. Based on the results of 28-day mortality, all the patients were divided into two groups: dead group (n=46) and survival group (n=12). Compare the serum levels of phosphorus and other clinical records, and through ROC curve, correlation analysis and regression analysis were used to estimate the association between serum phosphorus levels and 28-day mortality.ResultsThe levels of serum phosphorus in death group were significantly longer than those of in survival group [(0.34±0.03) mmol/Lvs(0.65±0.07) mmol/L,Plt;0.05]. Correlation analysis showed levels of phosphorus were negative correlation with 28-day death (r=-0.524,Plt;0.05). ROC analysis showed that the AUC of serum phosphorus, APACHE II score and PQ dosage were0.737, 0.683 and 0.724 respectively. Logistic regression analysis showed PQ intoxication dosage (≥15.8 mL) (OR=2.12, 95%CI 0.79-5.07,Plt;0.05) and serum phosphorus levels (≤0.032 mmol/L) (OR=1.48, 95%CI 0.82-3.13,Plt;0.05) were independently risk factors for death by PQ poisoning.ConclusionThe serum phosphorus is related with 28-day mortality in acute paraquat poisioning patients.

Paraquat poisioning;Serum phosphorus;Prognosis

R595.4

A

1672-271X(2017)06-0561-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.001

國(guó)家自然科學(xué)基金(81401583)；全軍后勤面上項(xiàng)目(CNJ14L002)；南京軍區(qū)南京總醫(yī)院科研基金(2016032)

210002 南京,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)科

聶時(shí)南，E-mail：shn_nie@sina.com

李 亮，陳 鑫，任 藝,等.急性百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預(yù)后的相關(guān)性[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(6):561-564.