周斌，張毅

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心，鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，鄭州 450000)

·腫瘤與微環(huán)境檢測(cè)·

慢性炎癥微環(huán)境與腫瘤

周斌1，2，張毅1,2

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心，鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，鄭州 450000)

炎癥是機(jī)體對(duì)致病因素及其損害作用產(chǎn)生的一種免疫防御反應(yīng)，急性炎癥能夠消除損傷因子，同時(shí)促進(jìn)受損組織的愈合。然而，致炎因子的持續(xù)存在和組織損傷會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生，從而影響人體的健康，推動(dòng)疾病的發(fā)生。腫瘤又被稱為“不愈合的傷口”，腫瘤微環(huán)境一般是炎癥相關(guān)細(xì)胞大量浸潤(rùn)的慢性炎癥環(huán)境，其中，炎癥細(xì)胞及炎癥相關(guān)因子的多樣性與腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段，同種細(xì)胞類型或同種細(xì)胞因子對(duì)腫瘤發(fā)展卻發(fā)揮著不同的作用，有時(shí)甚至是相反的作用。本文主要就腫瘤慢性炎癥微環(huán)境的炎癥細(xì)胞及炎癥相關(guān)因子如何調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展作一綜述。

腫瘤微環(huán)境；炎癥；炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞；炎癥相關(guān)因子

炎癥，特別是持續(xù)的慢性炎癥，已經(jīng)被證實(shí)在宮頸癌、胃癌、肝癌等實(shí)體腫瘤中具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要作用。腫瘤微環(huán)境中存在著大量的炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，這些細(xì)胞通過(guò)分泌的細(xì)胞因子和腫瘤之間相互作用，共同構(gòu)成了復(fù)雜的腫瘤炎癥微環(huán)境，影響著腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥微環(huán)境在腫瘤發(fā)展中起到的重要作用，腫瘤炎癥微環(huán)境不再僅僅是一種可以簡(jiǎn)單定義的病理現(xiàn)象，而是作為腫瘤的一部分與腫瘤有著密切的關(guān)聯(lián)，并可能是人類戰(zhàn)勝癌癥的重要突破點(diǎn)。

1 腫瘤微環(huán)境與炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞

自從Virchow等在1863年首次觀察到腫瘤組織基質(zhì)中存在白細(xì)胞以來(lái)，腫瘤相關(guān)炎癥與腫瘤之間的關(guān)系成為腫瘤研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。實(shí)際上，世界范圍內(nèi)約20%～25%的腫瘤發(fā)生與微生物、病毒、接觸過(guò)敏原及自身免疫疾病引起的炎癥有關(guān)[1]，例如感染了乳頭瘤病毒的患者更容易罹患肛門及生殖腫瘤，特別是宮頸癌[2]；胃幽門螺桿菌的感染增加了胃癌發(fā)生的幾率[3]；慢性乙肝及丙肝，或者肝吸蟲(chóng)病可以增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。病原學(xué)上導(dǎo)致某種特定腫瘤發(fā)病的機(jī)制并不適用于所有其他類型的腫瘤，然而，它們本質(zhì)上的發(fā)病機(jī)制可能是相同的，即腫瘤相關(guān)炎癥能夠誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[5]。腫瘤慢性炎癥微環(huán)境的發(fā)生和維持依賴于炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞，主要的炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞包括：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。腫瘤炎癥微環(huán)境的復(fù)雜性不僅僅體現(xiàn)在炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞及其分泌的炎癥因子的多樣性，或者是微環(huán)境本身缺氧、酸性、低糖等不同組分之間相互作用[6]，更是因?yàn)檠装Y細(xì)胞的可塑性-炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞的分化會(huì)受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)控，并因此發(fā)生表型及功能的變化，進(jìn)一步影響腫瘤進(jìn)展。

1.1單核細(xì)胞 炎癥浸潤(rùn)的單核細(xì)胞，主要包括巨噬細(xì)胞(macrophage)和髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)，在炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。巨噬細(xì)胞在正常免疫微環(huán)境中通常表現(xiàn)為M1型巨噬細(xì)胞，通過(guò)分泌細(xì)胞因子(如IL-12和TNF-α)以及產(chǎn)生的一氧化氮(NO)和其他有利于抗腫瘤免疫的介質(zhì)從而具有積極的抗腫瘤活性[7]；但在腫瘤微環(huán)境長(zhǎng)期的影響下，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，轉(zhuǎn)化成M2型巨噬細(xì)胞，后者不僅可以促進(jìn)免疫抑制、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，而且還介導(dǎo)化療藥物耐藥和癌細(xì)胞生存以及促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的形成。M2型巨噬細(xì)胞能通過(guò)表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)促進(jìn)血管生成并引起細(xì)胞外基質(zhì)的重塑以及通過(guò)分泌TGF-α促進(jìn)免疫逃逸[8]。研究顯示，腫瘤細(xì)胞分泌到微環(huán)境中的微粒體(microparticles，MPs)具有細(xì)胞信號(hào)通訊的功能，MPs可以被炎癥浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞吞噬， 腫瘤細(xì)胞來(lái)源的MPs可以通過(guò)cGAS/STING/TBK1/STAT6途徑誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞發(fā)育[9]。髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)是未成熟的髓樣祖細(xì)胞，它們是腫瘤炎癥微環(huán)境中主要的免疫抑制細(xì)胞之一，能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、STAT-3,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[10]。一方面， IL-1、IL-6和PGE2等促炎分子又可以募集MDSC，加強(qiáng)MDSC在腫瘤微環(huán)境中的積累和激活。MDSC已被證明不僅能夠通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化、增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸；也可以抑制NK細(xì)胞，并促進(jìn)Treg細(xì)胞的活化和擴(kuò)增[11-12]。炎癥浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，如CD8+T細(xì)胞，具有殺傷腫瘤效應(yīng)；但是由于長(zhǎng)期的腫瘤炎癥微環(huán)境的刺激，特別是長(zhǎng)期的腫瘤相關(guān)抗原的暴露，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜改變，從而引起功能耗竭[13]。另一方面，晚期腎癌患者腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞相比外周血B細(xì)胞能分泌更高水平的IL-10，而IL-10是一種介導(dǎo)免疫抑制的抗炎因子；腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞的IL-10分泌水平與腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞IFN-γ和TNF-α分泌水平成反比(P=0.015 5，R2=0.373 5；P=0.016 5，R2=0.368)，并且與T細(xì)胞耗竭相關(guān)標(biāo)志物Tim-3呈正相關(guān)(P=0.002 1，R2=0.531 3)、與腫瘤大小呈正相關(guān)(P=0.034 9，R2=0.299 1)；以上結(jié)果表明，分泌IL-10的B細(xì)胞抑制腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，可能是導(dǎo)致腎細(xì)胞癌中效應(yīng)性T細(xì)胞免疫抑制的一個(gè)原因[14]。

1.2嗜中性粒細(xì)胞 嗜中性粒細(xì)胞在炎癥驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，其通過(guò)分泌VEGF和MMP9刺激腫瘤血管生成[15]，并能促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[16]。腫瘤浸潤(rùn)性樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)可以誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素(IFNs)表達(dá)[17]，后者能夠誘導(dǎo)促腫瘤的N2型嗜中性粒細(xì)胞向抑制腫瘤N1型嗜中性粒細(xì)胞極化。N1型嗜中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抗腫瘤特性，包括由釋放的ROS介導(dǎo)的抗體依賴的或直接的細(xì)胞毒性[18]。此外，N1型嗜中性粒細(xì)胞還可以通過(guò)向腫瘤部位募集其他免疫細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[19]。研究表明[20]，嗜中性粒細(xì)胞可以抑制自然殺傷細(xì)胞功能，使得腫瘤細(xì)胞在管腔內(nèi)存活時(shí)間明顯增加，還可以通過(guò)分泌IL-1和基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。

2 腫瘤微環(huán)境中的炎癥相關(guān)因子

炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子是腫瘤炎癥反應(yīng)的直接調(diào)節(jié)媒介，不同的炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子相互作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的功能發(fā)生變化，共同構(gòu)成了復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的炎癥微環(huán)境，引起腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)現(xiàn)象。

2.1IFN-γ IFN-γ是一種在腫瘤微環(huán)境中具有多重效應(yīng)的炎性因子，活化的T細(xì)胞、天然殺傷(NK)和NK-T細(xì)胞均能分泌IFN-γ。IFN-γ在全身和局部免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用，幾乎涉及所有的炎癥反應(yīng)。一方面，IFN-γ是TH1細(xì)胞極化中關(guān)鍵的細(xì)胞因子，TH1極化通常誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活，這些激活能夠加強(qiáng)針對(duì)癌癥的免疫防御。在這方面，IFN-γ基本上被認(rèn)為是抗腫瘤細(xì)胞因子。然而，另一方面，IFN-γ的分泌也可能抑制腫瘤免疫反應(yīng)。例如，IFN-γ在多種腫瘤細(xì)胞中可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的表達(dá)，而PD-L1可以通過(guò)與T細(xì)胞表面的細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。還有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)通常與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)[21]。

2.2IL-6 IL-6是一種在腫瘤炎癥微環(huán)境中廣泛存在的促炎因子，很多細(xì)胞可以分泌或被誘導(dǎo)分泌IL-6，并與炎癥介導(dǎo)的腫瘤啟動(dòng)和增殖有關(guān)。研究報(bào)道，在前列腺癌中，單胺氧化酶A(MAOA)可以刺激成骨細(xì)胞分泌IL-6，激活Shh-IL6-RANKL信號(hào)通路，影響破骨細(xì)胞分化，引起前列腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移，在腫瘤與前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞之間形成惡性循環(huán)[22]。此外，胰腺癌患者的胰腺星狀細(xì)胞(PSC)能夠經(jīng)由腫瘤環(huán)境中的IL-6刺激，從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，并分泌細(xì)胞外基質(zhì)分子和細(xì)胞因子以增加腫瘤的侵襲性；IL-6激活了PSC的自噬信號(hào)，并且PSC自噬也能促進(jìn)自體IL-6的分泌。PSCs自噬產(chǎn)生的IL-6與胰腺癌患者的生存時(shí)間和疾病復(fù)發(fā)相關(guān)[23]。IL-6在腫瘤炎癥環(huán)境中還可激活樹(shù)突細(xì)胞和T淋巴輔助細(xì)胞，使其持續(xù)地產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而維系慢性炎癥狀態(tài)和致癌細(xì)胞因子環(huán)境[24]。在一項(xiàng)對(duì)189項(xiàng)獨(dú)立研究的綜合分析發(fā)現(xiàn)，全身性腫瘤患者與健康人對(duì)照或良性疾病患者相比，血清中IL-6水平升高；IL-6作為惡性腫瘤預(yù)測(cè)因子，在區(qū)分胰腺癌與胰腺炎及膀胱癌與膀胱炎中，分別有67.6%的敏感性、58.3%的特異性和66%的敏感性、95%的特異性[25]。

2.3TGF-β TGF-β是一個(gè)具有多重功能的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β來(lái)源廣泛，如成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞都能分泌TGF-β[26-27]。TGF-β在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著復(fù)雜的作用，在不同的腫瘤類型及腫瘤發(fā)展的不同階段，TGF-β或具有腫瘤抑制功能或能夠促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[28]。一方面，TGF-β可以作為腫瘤抑制因子，通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKI)p21和下調(diào)c-Myc發(fā)揮腫瘤抑制作用[29]。有研究報(bào)道，TGF-β/Smad3依賴性信號(hào)通路能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞Kruppel樣因子17(Kruppel like factor17, KLF17)的表達(dá)，KLF17是一種能夠負(fù)性調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和腫瘤轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制腫瘤EMT及侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生，高表達(dá)KLF17的轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞具有更低的轉(zhuǎn)移至肺部的能力[30-31]。在一項(xiàng)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可以通過(guò)Smad2/3磷酸化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和上調(diào)AEG-1的表達(dá)，AEG-1可激活PI3K-Akt、NF-κB和Wnt信號(hào)通路[32]，通過(guò)降低ATP/AMP比例來(lái)減少細(xì)胞代謝并激活腺苷酸激酶，從而抑制AMPK/mTOR信號(hào)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，這種保護(hù)性自噬能夠增強(qiáng)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞TGF-β1引起的EMT的敏感性，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[33]。腫瘤微環(huán)境中主要炎癥細(xì)胞及分泌的炎性相關(guān)因子見(jiàn)圖1。

3 靶向腫瘤炎癥反應(yīng)與腫瘤治療

鑒于炎癥及炎癥相關(guān)因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，靶向腫瘤炎癥反應(yīng)和炎癥因子可能作為腫瘤治療的一個(gè)新的策略，目前研究多集中在探索抗炎藥物和炎性分子抑制劑與腫瘤免疫的關(guān)系。

在多項(xiàng)對(duì)IL-6或IL-6R抗體的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤的治療中，抗IL-6單克隆抗體西妥昔單抗表現(xiàn)出較好的臨床效果[34-36]。Galunisertib是TGF-β的一種小分子抑制劑，能夠強(qiáng)烈抑制TGF-β信號(hào)通路下游p-Smad2和p-Smad3的活化，同其他藥物聯(lián)合使用可以有效抑制肝細(xì)胞癌腫瘤增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[37]；在肝細(xì)胞癌患者腫瘤異種移植物模型中發(fā)現(xiàn)，Galunisertib能夠有效地抑制腫瘤侵襲[38]。TNF-α是一種廣泛性的炎癥相關(guān)因子，可以促進(jìn)腫瘤的存活、增殖和遷移，其水平升高與結(jié)直腸癌患者較差的預(yù)后相關(guān)；Infliximab是TNF-α的一種單抗，Infliximab聯(lián)合化療藥奧沙利鉑可以明顯的抑制異種移植小鼠模型腫瘤的生長(zhǎng)，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制腫瘤微環(huán)境的炎癥水平(IL-2、IL-6和IL-4等炎癥因子水平降低)，增強(qiáng)了奧沙利鉑的作用[39]。

4 展望

盡管靶向進(jìn)展期患者癌癥相關(guān)炎癥和先天免疫系統(tǒng)的臨床研究仍處于起步階段，但是這一新的癌癥預(yù)防和治療策略顯示出很高的潛力。在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫治療初步成功之后，在廣泛的臨床前和流行病學(xué)研究資料的基礎(chǔ)上，炎癥和先天免疫可以作為癌癥患者治療的重要靶點(diǎn)。適應(yīng)性免疫反應(yīng)嚴(yán)重依賴于先天免疫，因此，抑制先天免疫系統(tǒng)的一些腫瘤引起的免疫抑制作用可以通過(guò)激活先天抗腫瘤反應(yīng)以增強(qiáng)免疫療法的作用。

腫瘤炎癥微環(huán)境是一種動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的環(huán)境，其中，炎性細(xì)胞、炎癥相關(guān)因子、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等相互作用，構(gòu)成了一個(gè)相互影響的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，特別是炎性細(xì)胞和炎癥相關(guān)因子的可塑性，極大地增加了炎癥微環(huán)境的復(fù)雜程度。靶向炎癥微環(huán)境可能成為腫瘤治療的一個(gè)重要方面，特別是和其他免疫療法(如CAR-T、TCR-T細(xì)胞免疫治療)的聯(lián)合，在未來(lái)具有巨大的應(yīng)用前景。

圖1 腫瘤微環(huán)境中主要炎癥細(xì)胞及分泌的炎性相關(guān)因子

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2017-07-27)

(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.11.10

周斌，1992年生，男，碩士研究生，主要研究腫瘤免疫治療。

張毅，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：yizhang@zzu.edu.cn。

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