芮小慧，徐云，蔣敬庭

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇省腫瘤免疫治療工程技術(shù)研究中心，蘇州大學(xué)細(xì)胞治療研究院，江蘇常州 213003)

·腫瘤與微環(huán)境檢測·

趨化因子受體在卵巢癌進(jìn)展中的作用機(jī)制*

芮小慧，徐云，蔣敬庭

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇省腫瘤免疫治療工程技術(shù)研究中心，蘇州大學(xué)細(xì)胞治療研究院，江蘇常州 213003)

卵巢癌是婦科預(yù)后較差的惡性腫瘤，卵巢癌的形成和發(fā)展是多因素、多步驟協(xié)同完成的過程，包括細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、血管生成的前期腫瘤微環(huán)境形成、局部腫瘤細(xì)胞的生長、細(xì)胞外基質(zhì)降解、腫瘤細(xì)胞突破血管基底膜進(jìn)入人血液循環(huán)系統(tǒng)，形成腫瘤細(xì)胞向特定組織器官的非隨機(jī)性轉(zhuǎn)移。趨化因子受體參與腫瘤血管的生成，在腫瘤細(xì)胞粘附、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。趨化因子是卵巢癌進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子，趨化因子受體可作為治療卵巢癌潛在的新靶點(diǎn)。

卵巢腫瘤；趨化因子受體；免疫反應(yīng)

趨化因子(Chemokine)在炎癥反應(yīng)中可以促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位聚集，研究證實其與受體結(jié)合后可在細(xì)胞的生長、發(fā)育和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，趨化因子受體(Chemokin receptor)可表達(dá)于不同類型的細(xì)胞[1]。卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移是上皮性卵巢癌導(dǎo)致死亡的常見原因[2]，腫瘤細(xì)胞從腹膜脫落后通過腹腔種植進(jìn)入腹腔組織和器官，并在腹膜間皮細(xì)胞外基質(zhì)種植且建立轉(zhuǎn)移[3]。以上過程受人類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的調(diào)節(jié)，該家族約占全蛋白質(zhì)編碼基因組的4%[4]，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。

1 趨化因子受體在卵巢癌中的生物學(xué)特性

人類G蛋白偶聯(lián)受體根據(jù)序列同源和功能相似性分為6種，包括A，B, C, D, E和F類，其中A類又稱視紫紅質(zhì)，其可分為α、β、γ和δ家族。趨化因子受體家族屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的視紫紅質(zhì)家族中成員，被膜化蛋白相關(guān)趨化因子活化又稱為化學(xué)趨化因子[5]。根據(jù)半胱氨酸位置將趨化因子分成4群(C，CC，CXC和CX3C)，相應(yīng)的趨化因子受體分別為CR，CCR，CXCR或CX3CR。其中C趨化因子缺乏半胱氨酸1和3。CXC家族的成員末端的2個半胱氨酸之間的單個氨基酸為鑒別點(diǎn)。CX3C趨化因子在第1、2個半胱氨酸之間存在3個氨基酸，而CC亞群組缺乏這種氨基酸[6]。

趨化因子與受體之間相互作用，首先結(jié)合N末端受體，其次結(jié)合靈活的趨化因子N端的胞外環(huán)和受體的跨膜段。趨化因子配體和受體結(jié)合后，受體的結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致下游信號通路的啟動，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞粘附、增殖和轉(zhuǎn)移[7-8]。某些趨化因子配體可結(jié)合、活化多種不同的受體，反之，部分趨化因子受體被多種不同的配體活化。而其他趨化因子如CXCL12，XCL1/2和CX3CL14僅結(jié)合和活化特有的受體CXCR4，XCR1和CX3CR1。另有研究表明，同一受體結(jié)合不同的趨化因子，可產(chǎn)生不同的生物學(xué)功能[9]。針對趨化因子受體相互作用觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，可研發(fā)對應(yīng)的特異性靶向藥物。為了增加趨化因子受體信號的復(fù)雜性，趨化因子受體可能會形成同質(zhì)或異質(zhì)的二聚體，進(jìn)而促進(jìn)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。如被CXCL12活化的CXCR4串聯(lián)表皮生長因子受體(EGFR)已被證實在卵巢癌中連接細(xì)胞增殖信號。細(xì)胞的粘附、增殖、遷移、血管生成和免疫逃逸是腫瘤發(fā)生種植和轉(zhuǎn)移的重要條件，并在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用[10]。

2 趨化因子受體在卵巢癌血管生成中的作用

血管生成是多種實體腫瘤的一個重要特征。卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移需要持續(xù)的氧氣和營養(yǎng)支持腫瘤的生長[11-13]，由卵巢癌細(xì)胞可經(jīng)旁分泌產(chǎn)生的趨化因子和表達(dá)趨化因子受體的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用刺激血管生成。CXCR1和CXCR2是2個主要的趨化因子受體，其表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)血管生成反應(yīng)。蛋白酶激活受體1(PAR1)是G蛋白偶聯(lián)受體，其胞外結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)蛋白質(zhì)水解活性。基質(zhì)金屬蛋白酶1活化PAR1分泌趨化因子CXCL8(IL-8)，CXCL1(GRO-α)和CCL2(MCP-1)促進(jìn)腫瘤血管生成[14]，這些趨化因子結(jié)合至表達(dá)CXCR1和CXCR2受體內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成[15]。研究證實卵巢癌中CXCL8高表達(dá)，提示卵巢癌的不良預(yù)后與低生存率，并且CXCL8基因沉默可通過抗血管生成機(jī)制抑制腫瘤的生長。卵巢癌細(xì)胞自身表達(dá)CXCR2，通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3(STAT3)依賴機(jī)制使血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)活化減少，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)增加腫瘤血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)卵巢癌的生長[16]。另有研究證實，VEGF可上調(diào)CXCR4在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，低氧可誘導(dǎo)CXCR4配體CXCL12在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)。在缺氧條件下，卵巢癌血管生成因子可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)CXCL12及CXCR4在血管內(nèi)皮的表達(dá)[17]。在卵巢癌FVB/NJ免疫模型中，使用CXCR4的特異性RNA或小分子抑制劑AMD3100阻斷CXCR4/CXCL信號軸可使腫瘤血管密度明顯減少[18-19]。

血管生成過程中，腫瘤微環(huán)境的低氧應(yīng)激可誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，這些分子可以觸發(fā)腫瘤的免疫清除[20]。為了避免癌細(xì)胞清除過程中免疫系統(tǒng)血管的生成，卵巢的進(jìn)程中存在一種特有的機(jī)制，其腫瘤細(xì)胞乏氧可通過缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1α)依賴機(jī)制誘導(dǎo)趨化因子配體28(CCL28)的表達(dá)，CCL28、CCR在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群表達(dá)并抑制免疫反應(yīng)。在乏氧環(huán)境下增加CCL28可使CCR10+T調(diào)節(jié)細(xì)胞增加，進(jìn)而保護(hù)腫瘤細(xì)胞避免被清除并增加腫瘤血管生成[21]。

3 趨化因子受體在卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展中的作用

趨化因子受體CX3CR1是趨化因子受體家族新成員，在原發(fā)性卵巢癌和轉(zhuǎn)移性卵巢癌中表達(dá)[22]。CXCR1被特異性配體CX3CL1活化，這種趨化因子配體存在可溶性形式和膜結(jié)合形式，腹膜間皮細(xì)胞表達(dá)CX3CL1主要為膜結(jié)合形式。在活性抗體阻斷CX3CL1以及向卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)表達(dá)CX3CR1的情況下，卵巢癌細(xì)胞對間皮細(xì)胞的粘附明顯下降[22]。趨化因子軸在卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移的調(diào)控中起重要作用，在卵巢癌中阻斷CXCL1/CX3CR1的相互作用，可減少因轉(zhuǎn)移細(xì)胞粘附于腹膜腔器官和組織造成的繼發(fā)性損傷，降低腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，還發(fā)現(xiàn)CX3CL1/CX3CR1軸促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞粘附及增殖，進(jìn)一步提示CX3CL1/CX3CR1軸是卵巢癌轉(zhuǎn)移的主要信號通路[23]，趨化因子及配體的表達(dá)提示此軸在卵巢癌中的重要性。

趨化因子C家族中淋巴細(xì)胞趨化因子成員XCR1在卵巢癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用[24]。該受體在正常的卵巢組織中不表達(dá)，僅在原發(fā)及轉(zhuǎn)移性卵巢組織中表達(dá)。XCL1和XCL2結(jié)合活化XCR1，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。在卵巢癌患者腹水中的卵巢腫瘤細(xì)胞表達(dá)XCL1和XCL2，提示XCL/XCR軸可促進(jìn)腫瘤增殖、擴(kuò)張和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者利用腹腔注射卵巢癌細(xì)胞構(gòu)建異種移植小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌轉(zhuǎn)移至腹和膈依賴于卵巢癌細(xì)胞表達(dá)XCR1，提示對淋巴細(xì)胞趨化因子依賴的機(jī)制支持轉(zhuǎn)移細(xì)胞歸巢[24]。

臨床上常在腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞中監(jiān)控惡性細(xì)胞表型，其機(jī)制與部分趨化因子受體密切相關(guān)[25-27]。原位腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子淋巴毒素，并基于NF-κB信號通路依賴機(jī)制激活基質(zhì)釋放趨化因子CXCL11，CXCL11結(jié)合表達(dá)同源受體CXCR3的腫瘤細(xì)胞，并能促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移[28]。此外，過表達(dá)CXCR3與腫瘤分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示CXCL11/CXCR3促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移[28]。

CXCR4屬于CXC家族趨化因子受體，可受配體CXCL12活化。高級別上皮卵巢癌(HGSOC)包含CXCR4擴(kuò)增基因位點(diǎn)突變及TP53突變，可導(dǎo)致早期高級別上皮卵巢癌的進(jìn)展，也可導(dǎo)致卵巢癌染色體不穩(wěn)定性[29]。CXCR4在人卵巢癌組織中過表達(dá)，其配體CXCL12在卵巢癌患者腹水中過表達(dá)[29-31]。在腹膜轉(zhuǎn)移模型中，可通過β1整合素及NF-κB依賴信號通路上調(diào)細(xì)胞CXCR4的表達(dá)[31]。CXCL12誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣流入，導(dǎo)致細(xì)胞趨化和促進(jìn)細(xì)胞繁殖，并在卵巢癌細(xì)胞上改變β1整合素的表達(dá)。同時，CXCL12可借助αvβ6整合素信號依賴機(jī)制，通過下游效應(yīng)因子p38 MAPK和PI3K/Atk上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞侵襲。同時，CXCR4和EGFR串聯(lián)可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)[32]。CXCR4調(diào)節(jié)蛋白水解酶，削弱uPA和MMP-9的分泌[33]。在卵巢癌腫瘤干細(xì)胞中，CCL5與其受體CCR3和CCR5通過NF-κB信號通路誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)[34]，CXCR4的表達(dá)與卵巢癌患者的生存率降低相關(guān)[30]。有學(xué)者利用卵巢癌小鼠模型，使用RNA干擾和CXCR4特異性抑制劑AMD3100可明顯降低腹腔轉(zhuǎn)移并減少大網(wǎng)膜種植[18]。CXCL12/CXCR4軸功能障礙增加腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死。

CXCR4肽拮抗劑CTCE-9908通過細(xì)胞周期G2-M期阻滯與異常的有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。CXCL12可以結(jié)合和活化另一個趨化因子受體CXCR7，增加了其功能的復(fù)雜性。CXCR4、CXCR6受體及其配體CXCL16在卵巢癌中呈高表達(dá)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌中多同時表達(dá)CXCR4和CXCR6，而高表達(dá)CXCL16與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)[30]。

4 趨化因子受體在卵巢癌診斷和治療中的應(yīng)用

CA125是一種敏感性較高且臨床應(yīng)用較為廣泛的卵巢癌標(biāo)志物，但因其亦可用于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、腸癌以及乳腺癌等其他腫瘤的檢測，所以特異性較低。因此，仍然需要探尋具有更高敏感性和特異性的卵巢癌標(biāo)志物以提高卵巢癌的早期診斷水平。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者外周血中CXCR4和CXCR7的表達(dá)水平明顯高于體檢健康者，這表明趨化因子受體是一種潛在的卵巢癌標(biāo)志物且具有相對較高的敏感性[35-36]。此外，研究表明，在胃癌和肺癌患者的外周血中CXCR4和CXCR7的表達(dá)水平亦高于體檢健康者[37-39]。由此可見，與CA125相比，趨化因子受體可能是一種敏感性較高但特異性較低的卵巢癌標(biāo)志物。趨化因子受體與CA125的聯(lián)合應(yīng)用有助于降低卵巢癌早期診斷的假陰性率，從而提高卵巢癌患者的預(yù)后。

趨化因子受體在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，所以部分趨化因子的衍生物或抑制劑具有潛在的臨床應(yīng)用前景。目前，已有大量研究證實趨化因子受體可以作為卵巢癌治療的新靶點(diǎn)。如對化療抵抗的小鼠卵巢癌模型使用CXCR4拮抗劑后發(fā)現(xiàn)，其原位抗腫瘤效應(yīng)得到明顯增強(qiáng)，腫瘤體積明顯縮小[40]。在小鼠卵巢癌模型中，CCR4單抗可以通過調(diào)節(jié)腫瘤浸潤Treg細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)從而抑制腫瘤的生長[41]。與單獨(dú)應(yīng)用索菲替尼相比，CXCR2抑制劑與索菲替尼的聯(lián)合應(yīng)用可以明顯增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，且腫瘤的血管生成也會被進(jìn)一步抑制[42]。由此可見，以趨化因子受體為靶點(diǎn)的免疫治療可能成為一種新的卵巢癌治療手段。本文就卵巢癌中相關(guān)趨化因子受體的臨床意義與主要的作用機(jī)制的總結(jié)見表1。

表1 卵巢癌中相關(guān)趨化因子受體的臨床意義與作用機(jī)制

5 展望

卵巢癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是多因素、多步驟的協(xié)同過程，包括細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、血管生成的前期環(huán)境形成、局部腫瘤細(xì)胞的生長、細(xì)胞外基質(zhì)降解、腫瘤細(xì)胞突破血管基底膜進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，形成腫瘤細(xì)胞向特定組織器官的非隨機(jī)性轉(zhuǎn)移。趨化因子及其受體可參與腫瘤發(fā)生的多個環(huán)節(jié)，也是卵巢癌進(jìn)展的主要調(diào)節(jié)因子，研究趨化因子受體可作為治療卵巢癌潛在的靶點(diǎn)。

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2017-06-19)

(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.11.09

國家科技支撐計劃(2015BAI12B12)；國家自然科學(xué)基金資助項目(31570877、31570908)；海外及港澳學(xué)者合作研究基金(31428005)；江蘇省條件建設(shè)與民生科技專項資金項目(BL2014034)；江蘇省腫瘤免疫治療工程技術(shù)研究中心(BM2014404)；江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計劃項目(BE2015633)。

芮小慧，1978年生，女，副主任醫(yī)師，博士研究生，主要從事腫瘤治療及婦科學(xué)研究。

蔣敬庭，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：jiangjingting@suda.edu.cn。

R737.31

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