肖瑤，邵英杰，金建華，蔣敬庭，吳昌平

(1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇常州 213003；2.常州武進(jìn)人民醫(yī)院，江蘇常州 213000)

·腫瘤與微環(huán)境檢測(cè)·

SCC-Ag在宮頸癌預(yù)后中的判斷價(jià)值*

肖瑤1,2，邵英杰1，金建華2，蔣敬庭1，吳昌平1

(1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇常州 213003；2.常州武進(jìn)人民醫(yī)院，江蘇常州 213000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原(SCC-Ag)在宮頸癌中預(yù)后的意義。方法檢索Pubmed、Embase、Science Direct、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)SCC-Ag與預(yù)后相關(guān)性的所有文獻(xiàn)，并根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。用StataSE 12.0軟件對(duì)納入研究進(jìn)行檢測(cè)，用HR值(風(fēng)險(xiǎn)比)及95%CI(可信區(qū)間)作為效應(yīng)量來評(píng)價(jià)SCC-Ag與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性，并進(jìn)行亞組分析，繪制出森林圖、漏斗圖。結(jié)果共納入14篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，SCC-Ag的高表達(dá)與宮頸癌的不良總生存期(OS)預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.73，95%CI=1.48～5.05，P=0.001)。SCC-Ag低表達(dá)者比高表達(dá)者的預(yù)后無病生存期(DFS)更長(zhǎng)(HR=2.17，95%CI=1.84～2.57，P<0.01)。患者SCC-Ag高表達(dá)與無進(jìn)展生存期(PFS)相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.68，95%CI=0.99～7.24，P=0.051)。納入的研究在預(yù)后OS及其亞組分析中存在明顯異質(zhì)性(I2=93.1%，P<0.01)，在預(yù)后DFS及其亞組分析中不存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(I2=23%，P=0.239)。結(jié)論SCC-Ag對(duì)宮頸癌的預(yù)后是一個(gè)重要的因素，高表達(dá)與疾病的不良預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原；宮頸癌；預(yù)后；總生存率；無病生存率

鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell-associated antigen, SSC-Ag)是較早用于宮頸癌(cervical cancer)篩查的腫瘤指標(biāo)，其檢測(cè)方便、特異性好[1]。根據(jù)SCC-Ag的持續(xù)監(jiān)測(cè)，可以早期監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和適當(dāng)?shù)难a(bǔ)救治療，進(jìn)行早期干預(yù)，從而改善生活質(zhì)量，延遲生存時(shí)間。在宮頸癌的預(yù)后判斷方面，有研究支持其作為預(yù)后的獨(dú)立因素[2]，但另有研究表明，SCC-Ag在預(yù)后的判定上存在差異，不是所有復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的SCC-Ag在隨訪時(shí)間內(nèi)都持續(xù)升高，也有部分患者在疾病進(jìn)展過程中SCC-Ag并無特異性的改變，無法指導(dǎo)患者臨床治療策略的制定。為了得到更明確的答案，本研究全面檢索了SCC-Ag與宮頸癌預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)，采用薈萃(meta)分析方法對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 由2位研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年11月。計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Science Direct、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包括SCC-Ag、Serum Squamous carcinoma antigen、carcinoma、neoplasm、prognostic、survival、cervical cancer。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)基于宮頸癌患者的病例研究；(2)國(guó)外公開發(fā)表的病例對(duì)照研究、列隊(duì)研究等流行病研究的文章；(3)評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值；(4)明確報(bào)道了病例組和對(duì)照組的陽(yáng)性值或風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及其95%可信區(qū)間(CI)，或提供了相應(yīng)的4格表資料；(5)關(guān)于SCC-Ag的表達(dá)與宮頸癌預(yù)后相關(guān)性的研究；(6)數(shù)據(jù)、表格信息完整。排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例中包含非宮頸癌病理類型的文獻(xiàn)；(2)病例無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)綜述或會(huì)議記錄；(4)病例數(shù)小于10例；(5)文獻(xiàn)未提供可信的病例、對(duì)照來源；(6)缺少可計(jì)算出HR、95%CI和P值等效應(yīng)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)；(7)結(jié)果欠缺或存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，過程中如有分歧、爭(zhēng)議，均通過討論研究達(dá)成意見一致。根據(jù)檢索策

略檢索相關(guān)文獻(xiàn)，通過瀏覽文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，篩檢出合適的文獻(xiàn)，并進(jìn)一步閱讀全文，判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。需要提取的信息主要包括第一作者姓名、國(guó)籍、發(fā)表年限、研究人數(shù)、病理分期、年齡、隨訪時(shí)間、檢測(cè)樣品、化驗(yàn)方式、截?cái)嘀?、生存率的分析方式、生存分析?/p>

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。用HR值及95%CI作為效應(yīng)量來評(píng)價(jià)SCC-Ag在宮頸癌預(yù)后中的判斷價(jià)值。若HR>1，則說明SCC-Ag高表達(dá)的患者預(yù)后更差；若HR<1，則說明SCC-Ag高表達(dá)的患者預(yù)后較好；若HR=1，則說明SCC-Ag高表達(dá)與患者的預(yù)后無關(guān)。用I2和P探究異質(zhì)性，若I2>50%，P<0.05，說明該研究之間異質(zhì)性強(qiáng)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并；反之，若I2<50%，P>0.05，說明各研究之間不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)一步繪制出漏斗圖發(fā)現(xiàn)潛在的發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)特征 共檢索到263篇關(guān)于SCC-Ag與宮頸癌預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)，通過仔細(xì)閱讀標(biāo)題和摘要，排除了228篇與研究不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩下的35篇文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱全文進(jìn)行篩查，共納入14篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究。具體納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的主要特征

注：a,IBI～ⅡA期135例，ⅡB～ⅢB期151例；b,ⅠB期32例，ⅡA期6例；NR，未涉及。

2.2異質(zhì)性分析 應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示該評(píng)估OS的研究存在明顯統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(I2=93.1%，P<0.01)，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并HR，匯總的結(jié)果表明，SCC-Ag的高表達(dá)與宮頸癌的總生存期(overall survival，OS)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(合并的HR=2.73，95%CI=1.48～5.05；P=0.001)，見圖1。另外，分別對(duì)評(píng)估無病生存期(disease-free survival，DFS)與無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)的研究進(jìn)行了匯總及分析，結(jié)果顯示評(píng)估DFS的研究不存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(I2=23%，P=0.239)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并HR(合并的HR=2.17，95%CI=1.84～2.57，P<0.01)，提示SCC-Ag低表達(dá)患者比高表達(dá)患者預(yù)后DFS更長(zhǎng)，見圖2。該評(píng)估PFS的研究存在明顯異質(zhì)性(I2=96%，P<0.01)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并HR(合并的HR=2.68，95%CI=0.99～7.24，P=0.051)分析，結(jié)果顯示SCC-Ag高表達(dá)與PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖1 OS總效應(yīng)量的森林圖

圖2 DFS總效應(yīng)量的森林圖

圖3 PFS總效應(yīng)量的森林圖

2.3亞組分析 根據(jù)臨床特征及meta分析的結(jié)果，分別將提供OS、DFS數(shù)據(jù)的研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表2。在種族亞組分析中發(fā)現(xiàn)SCC-Ag高表達(dá)均是宮頸癌的不良預(yù)后因素，在其他亞組分析中，數(shù)據(jù)獲取方式、因素分析方式也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后OS亞組分析時(shí)，不論何種數(shù)據(jù)提取方式，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且種族分析示蒙古種人(HR=2.77，95%CI=1.17～6.57，P=0.021)，高加索種人(HR=2.78，95%CI=1.29～5.99，P=0.009)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后DFS亞組分析時(shí)，多因素分析和單因素分析的P均<0.01。且種族分析示蒙古種人(HR=1.95，95%CI=1.57～2.42，P<0.01)，高加索種人(HR=2.57，95%CI=1.97～3.36，P<0.01)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 SCC-Ag的表達(dá)與預(yù)后OS、DFS、PFS的相關(guān)性

注：OS為總生存期; DFS為無病生存期; PFS為無進(jìn)展生存期；HR為風(fēng)險(xiǎn)比;CI為可信區(qū)間; a，固定效應(yīng)模式; b，隨機(jī)效應(yīng)模式。

2.4發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚采用Egger′s檢驗(yàn)和Begg′s檢驗(yàn)，用漏斗圖表示，所得出的漏斗圖不對(duì)稱見圖4，表明該研究具有發(fā)表偏倚。

圖4 漏斗圖評(píng)估SCC-Ag與宮頸癌預(yù)后OS的發(fā)表偏倚

3 討論

SCC-Ag在臨床上是一個(gè)重要的腫瘤指標(biāo)，一項(xiàng)對(duì)其中2個(gè)基因的研究表明，SCC-Ag可以作為絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑起作用，其成分參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。很多學(xué)者對(duì)這一腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行相關(guān)的研究[4-7]，如Kotowicz等[1]通過Cox分析表明，SCC-Ag是OS、DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。Ryu等[2]通過單因素和多因素分析表明，SCC-Ag高表達(dá)與不良DFS均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有研究表明，SCC-Ag不是一個(gè)完全可靠的預(yù)后因素，如HuS等[9]的研究指出，SCC-Ag在DFS預(yù)后的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Molina等[11]通過Kaplan-Meier生存曲線顯示，SCC-Ag高表達(dá)不能說明不良OS預(yù)后。在治療過程中SCC-Ag也可以作為預(yù)測(cè)患者OS、疾病特異性存活、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。因此，SCC-Ag水平的升高可以作為宮頸癌細(xì)胞增殖的提示。SCC-Ag在宮頸癌患者的血清中需要維持一定腫瘤負(fù)荷，隨著病情的發(fā)展，宮頸癌的病理分期越晚、病灶浸潤(rùn)深度更深、腫瘤體積越大，腫瘤中的SCC-Ag進(jìn)入血液中的可能性越大，其產(chǎn)生和釋放出更多的癌抗原到血清中去，從而宮頸癌患者靜脈血中可檢測(cè)出更高滴度的SCC-Ag水平。此外，其參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，與腫瘤的治療、預(yù)后相關(guān)，并且在細(xì)胞凋亡過程中也有一定的調(diào)控作用[10]。

經(jīng)過多項(xiàng)meta分析后發(fā)現(xiàn)，SCC-Ag的高表達(dá)與宮頸癌的不良OS預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(合并的HR=2.73，95%CI=1.48～5.05，P=0.001)[1,3-5,7]。但這些研究中所用的截?cái)嘀稻幌嗤囗?xiàng)研究選用的截?cái)嘀禐?.5 ng/mL[3,8,14]，可能作為預(yù)測(cè)預(yù)后的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但仍待進(jìn)一步驗(yàn)證，而且部分?jǐn)?shù)據(jù)提取過程中也可能存在誤差。另外，各研究的隨訪時(shí)間也不相同，也有部分患者存在失訪或誤報(bào)的情況。并且，納入的文獻(xiàn)為回顧性研究，可能會(huì)影響資料數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和真實(shí)性。所以，本研究存在明顯異質(zhì)性的原因，可能是納入的均為英文文獻(xiàn)、納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少、腫瘤分期、截?cái)嘀?、隨訪時(shí)間等因素造成的，在宮頸癌的臨床治療中，需要對(duì)患者做出準(zhǔn)確的診斷，分析患者的病理分期、淋巴轉(zhuǎn)移，動(dòng)態(tài)觀察患者的SCC-Ag指標(biāo)變化，可以提前做好補(bǔ)救措施，從而改善患者的治療效果，減少患者的痛苦。

綜上所述，本研究通過meta分析匯總了SCC-Ag與宮頸癌預(yù)后相關(guān)的研究，結(jié)果表明SCC-Ag的高表達(dá)與宮頸癌的不良OS預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于研究的局限性，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)更具前瞻性、大樣本量的研究來證實(shí)SCC-Ag在宮頸癌中的預(yù)后價(jià)值，為更好地探索治療策略提供證據(jù)。

[1]Kotowicz B, Fuksiewicz M, Jonska-Gmyrek J,etal. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease[J]. Tumour Biol, 2016, 37(1):1271-1278.

[2]Ryu HK, Baek JS, Kang WD,etal. The prognostic value of squamous cell carcinoma antigen for predicting tumor recurrence in cervical squamous cell carcinoma patients[J]. Obstet Gynecol Sci, 2015, 58(5):368-376.

[3]Salvatici M, Achilarre MT, Sandri MT,etal. Squamous cell carcinoma antigen(SCC-Ag) during follow-up of cervical cancer patients: Role in the early diagnosis of recurrence[J]. Gynecol Oncol, 2016, 142(1):115-119.

[4]Li X, Zhou J, Huang K,etal. The predictive value of serum squamous cell carcinoma antigen in patients with cervical cancer who receive neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery: a single-institute study[J]. PLoS One, 2015, 10(4):e0122361.

[5]Binbin T, Lingying W, Manni H，etal. Outcomes and prognostic factors of advanced squamous cervical cancer after concurrent chemoradiotherapy [J]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2014, 49(5):348-354.

[6]Shimura K, Mabuchi S, Yokoi T,etal. Utility of serum squamous cell carcinoma antigen levels at the time of recurrent cervical cancer diagnosis in determining the optimal treatment choice[J]. J Gynecol Oncol, 2013, 24(4):321-329.

[7]Kawaguchi R, Furukawa N, Kobayashi H,etal. Posttreatment cut-off levels of squamous cell carcinoma antigen as a prognostic factor in patients with locally advanced cervical cancer treated with radiotherapy[J]. J Gynecol Oncol, 2013, 24(4):313-320.

[8]Hirakawa M, Nagai Y, Inamine M,etal. Predictive factor of distant recurrence in locally advanced squamous cell carcinoma of the cervix treated with concurrent chemoradiotherapy[J]. Gynecol Oncol, 2008, 108(1):126-129.

[9]Hsu KF, Huang SC, Shiau AL,etal. Increased expression level of squamous cell carcinoma antigen 2 and 1 ratio is associated with poor prognosis in early-stage uterine cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17(1):174-181.

[10]Ogino I, Nakayama H, Okamoto N,etal. The role of pretreatment squamous cell carcinoma antigen level in locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix treated by radiotherapy[J]. Int J Gynecol Cancer, 2006, 16(3):1094-1100.

[11]Molina R, Filella X, Augé JM,etal. CYFRA 21.1 in patients with cervical cancer: comparison with SCC and CEA[J]. Anticancer Res, 2005, 25(3A):1765-1771.

[12]Huang EY, Huang YJ, Chanchien CC,etal. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix[J]. Radiat Oncol, 2012, 7: 13.

[13]Lee YY, Choi CH, Sung CO,etal. Prognostic value of pre-treatment circulating monocyte count in patients with cervical cancer: comparison with SCC-Ag level[J]. Gynecol Oncol, 2012, 124(1):92-97.

[14]Ohno T, Nakayama Y, Nakamoto S,etal. Measurement of serum squamous cell carcinoma antigen levels as a predictor of radiation response in patients with carcinoma of the uterine cervix[J]. Cancer, 2003, 97(12):3114-3120.

[15]Wang Y, Cui T, Du L,etal. The correlation between the serum squamous carcinoma antigen and the prognosis of recurrent cervical squamous carcinoma[J]. J Clin Lab Anal, 2017,31(1). doi: 10.1002/jcla.22020.

2017-07-20)

(本文編輯：許曉蒙)

PrognosticvalueofSCC-Agforcervicalcancer

XIAOYao1,2,SHAOYing-jie1,JINJian-hua2,JIANGJing-ting1,WUChang-ping1

(1.TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,BiotherapeuticCenterforCancer,Changzhou213000,Jiangsu; 2.ChangzhouWujinPeople′sHospital,Changzhou213000，Jiangsu，China)

ObjectiveTo evaluate the prognostic significance of squamous cell carcinoma-associated antigen (SCC-Ag) in cervical cancer.MethodsThe databases of Pubmed, Embase, Science Direct and Cochrane Library were searched to collect all the literatures of the prognostic correlation of SCC-Ag for cervical cancer and evaluate the quality of the included literatures according to the evaluation criteria. Hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) were used to evaluate the correlation between SCC-Ag and prognosis of cervical cancer, and the subgroup analysis was also performed. the forest map and funnel map were plotted out by StataSE12.0 software.ResultsA total of 14 articles met to inclusion criteria were included. The high expression of SCC-Ag correlated significantly with the poor overall survival, (OS) in prognosis of cervical cancer (HR=2.73, 95%CI=1.48-5.05,P=0.001). The disease free survival (DFS) of low expression of SCC-Ag was longer than that of high expression of SCC-Ag (HR=2.17, 95%CI=1.84-2.57,P<0.01). No correlation of high expression of SCC-Ag with progression-free survival (PFS) of the patients was found (HR=2.68, 95%CI=0.99-7.24,P=0.051). There was a significant heterogeneity of prospective OS (I2=93.1%,P<0.01) in the subgroup analysis, but there was no statistical heterogeneity of prognostic DFS in the subgroup analysis (I2=23%,P=0.239).ConclusionSCC-Ag should be an important prognostic factor for cervical cancer. High expression of SCC-Ag may associate with poor prognosis of cervical cancer with statistical significance.

squamous cell-associated antigen; cervical cancer; prognosis; overall survival; disease-free survival

10.13602/j.cnki.jcls.2017.11.03

國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2015BAI12B12)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31570877，31570908)；江蘇省腫瘤免疫治療工程技術(shù)研究中心(BM2014404)；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81501971)；江蘇省條件建設(shè)與民生科技專項(xiàng)資金項(xiàng)目(BL2014034)。

肖瑤，1987年生，女，碩士研究生，從事臨床腫瘤學(xué)研究。

吳昌平，教授，博士碩士生導(dǎo)師，博士，E-mail：wcpjjt@163.com。

R711.74

A