田曉江，唐學(xué)文，季歡歡，賈運(yùn)濤#（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶400016；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

丙基硫氧嘧啶致相關(guān)性小血管炎118例文獻(xiàn)分析Δ

田曉江1，2＊，唐學(xué)文1，2，季歡歡2，賈運(yùn)濤2#（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

目的：探討丙基硫氧嘧啶（PTU）誘發(fā)相關(guān)性小血管炎（ASV）的一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索1990－2016年發(fā)表的PTU誘發(fā)ASV不良反應(yīng)/不良事件的個(gè)案報(bào)告，并就收集到的118例ADR相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果：PTU誘發(fā)ASV女性發(fā)生率較高，且以18～59歲最高；87例患者用藥劑量在600 mg/d內(nèi)，用藥后1～5年發(fā)生率較高；臨床表現(xiàn)以腎、肺系統(tǒng)損害較多；所有患者停藥后59例行激素治療，30例行激素聯(lián)合免疫抑制劑治療；115例患者預(yù)后良好，3例死亡。結(jié)論：對(duì)使用PTU的患者除定期篩查抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體外，還應(yīng)定期評(píng)估其不良反應(yīng)癥狀，以減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

丙基硫氧嘧啶；相關(guān)性小血管炎；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

丙基硫氧嘧啶（PTU）是一種硫代酰胺類藥物，通過(guò)抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，來(lái)阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，而抑制甲狀腺素的合成，該藥主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)的治療。PTU常見(jiàn)的不良反應(yīng)（ADR）有藥疹、粒細(xì)胞缺乏、肝細(xì)胞壞死、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎（ASV）等。ASV是一種以中小血管炎癥和壞死為標(biāo)志的疾病，該病起病隱匿，可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，如腎、肺和關(guān)節(jié)等。ASV是一種與遺傳、環(huán)境、藥物、感染等多種因素相關(guān)的自身免疫性疾病，目前已發(fā)現(xiàn)許多藥物可能會(huì)誘導(dǎo)ASV的發(fā)生，包括PTU、甲硫咪唑、青霉胺、肼苯噠嗪、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素等，其中以PTU最為常見(jiàn)[1]。在本研究中，筆者通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外PTU臨床應(yīng)用后誘發(fā)ASV的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析，以總結(jié)其發(fā)生的規(guī)律和特征，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)——（1）均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：有小血管炎臨床表現(xiàn)，且與應(yīng)用PTU有明確的時(shí)間關(guān)系，即癥狀在使用PTU后出現(xiàn)，停用PTU后癥狀減輕；血清ANCA呈陽(yáng)性或滴度升高；組織活檢顯示小血管有炎性反應(yīng)與壞死，腎穿刺活檢多為局灶節(jié)段纖維素樣壞死和/或新月體性腎小球腎炎；除其他可能引起小血管炎的疾病，如感染和腫瘤。（2）在滿足以上條件下，再根據(jù)法國(guó)Naranjo[3]的不良反應(yīng)評(píng)分量表評(píng)分（Adverse drug reaction Probability Scale，APS），納入肯定相關(guān)和很可能相關(guān)的報(bào)告。排除基礎(chǔ)研究、綜述、病例系列報(bào)道、重復(fù)發(fā)表及內(nèi)容相似的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選

收集1990年1月－2016年10月發(fā)表的PTU誘發(fā)ASV的文獻(xiàn)報(bào)告。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中文關(guān)鍵詞為“丙基硫氧嘧啶”“PTU”“ANCA相關(guān)性小血管炎”“抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎”“藥物不良反應(yīng)”；英文關(guān)鍵詞為“Propylthiouracil”“PTU”“Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis”“ANCA-associated small vessel vasculitis”“Drug related side effects”。通過(guò)閱讀文題及摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，部分有疑問(wèn)的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文后確定取舍。

1.3 數(shù)據(jù)提取

通過(guò)閱讀全文后收集患者的年齡、性別、ASV發(fā)生時(shí)間、ASV累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施及預(yù)后等信息，采用Microsoft Excel 2016進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)檢索，共獲得963篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)372篇，中文文獻(xiàn)591篇。閱讀文題及摘要后，排除基礎(chǔ)研究、病例系列報(bào)道、綜述、重復(fù)檢出及內(nèi)容相似的文獻(xiàn)，最終納入115篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)37篇，中文文獻(xiàn)78篇，共計(jì)118例患者，詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Flow and results for literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的115篇文獻(xiàn)發(fā)表于72種期刊，其中國(guó)內(nèi)40種，國(guó)外32種；國(guó)外最早報(bào)道于1993年，國(guó)內(nèi)最早報(bào)道于1994年。不同年份報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量見(jiàn)圖2。

圖2 不同年份報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量Fig 2 Number of literatures reported in different years

2.3 患者性別與年齡分布

118例患者中，男性 15例（12.7%），女性103例（87.3%）；平均年齡（36.0±17.5）歲，最大76歲，最小8歲，其中以18～59歲發(fā)生率較高?；颊咝詣e與年齡分布見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age

2.4 用法用量及聯(lián)合用藥情況

118例患者中，87例患者（73.7%）用藥劑量在說(shuō)明書規(guī)定的600 mg/d內(nèi)，31例患者（26.3%）用法用量不詳。93例（78.8%）患者用藥期間無(wú)聯(lián)合用藥，25例（21.20%）聯(lián)合甲巰咪唑、左甲狀腺素鈉、甲亢靈等。用藥劑量及聯(lián)合用藥情況見(jiàn)表2。

表2 用藥劑量及聯(lián)合用藥情況Tab 2 Drug dose and drug combination

2.5 ASV發(fā)生時(shí)間

118例患者中，有76.3%的患者發(fā)生在用藥后1～5年，最長(zhǎng)發(fā)生在用藥后30年，最短發(fā)生在用藥后的1個(gè)月。ASV發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表3。

2.6 ASV累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ASV主要累及腎和肺損害，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、發(fā)熱、咳嗽、咯血、呼吸困難等。ASV累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4。

2.7 干預(yù)措施及預(yù)后

118例患者均行停藥處理，其中59例（50.0%）患者行激素治療，30例（25.4%）行激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。36例（30.5%）患者經(jīng)處理后的1～6個(gè)月有所好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)時(shí)間最短為停藥后3 d，最長(zhǎng)為3年。19例（16.1%）患者到目前為止仍處于隨訪狀態(tài)，其中3例透析，1例腎臟移植，15例狀況良好。115例（97.5%）患者預(yù)后良好，3例（2.5%）死亡。干預(yù)措施及預(yù)后見(jiàn)表5。

表3 ASV發(fā)生時(shí)間Tab 3 Occurrence time ofASV

表4 ASV累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs/systems involved in ASV and main clinical manifestations

表5 干預(yù)措施及預(yù)后Tab 5 Intervention measures and prognosis

3 討論

3.1 年齡與性別

本研究結(jié)果顯示，女性不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于男性，且以18～59歲較高。近年來(lái)，甲狀腺功能亢進(jìn)流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病人群以20～40歲女性為主[4]。疾病主要發(fā)生于成年女性，可能是造成本研究結(jié)果出現(xiàn)的主要原因。日本一項(xiàng)大型研究數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用PTU治療甲狀腺功能亢進(jìn)的患兒中ANCA的陽(yáng)性檢出率高達(dá)64%[5]，且美國(guó)FDA也報(bào)道了在1968～2008年應(yīng)用PTU誘發(fā)ASV的人群中，兒童的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比成年人高達(dá)50倍[6]。本研究中有22例患兒發(fā)生ASV，其中11例以血尿、蛋白尿發(fā)病，1例死亡，5例隨訪，其余好轉(zhuǎn)，提示兒童發(fā)生ASV多以腎臟侵犯為主，且藥物在吸收、代謝方面的差異性，導(dǎo)致兒童更易出現(xiàn)ASV，警示臨床醫(yī)師在應(yīng)用PTU治療兒童甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒ANCA情況以及小血管炎的發(fā)生。

3.2 用法用量、聯(lián)合用藥及ASV發(fā)生時(shí)間

本研究結(jié)果顯示，ASV的發(fā)生與用藥時(shí)間有較強(qiáng)的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，PTU誘發(fā)ASV大多發(fā)生在用藥后的1～5年，且有相關(guān)研究表明，用藥持續(xù)時(shí)間超過(guò)15個(gè)月后，ANCA陽(yáng)性的發(fā)生率大大增加[7-10]。因此，應(yīng)用PTU超過(guò)1年的患者，建議醫(yī)師給藥劑量以及給藥療程參照具體指南，且盡量減少與其他易誘發(fā)ASV的藥物聯(lián)用，定期隨訪ANCA指標(biāo)以及小血管炎相關(guān)癥狀。在本研究中，73.7%的患者用藥劑量在說(shuō)明書規(guī)定的600 mg/d內(nèi)，未出現(xiàn)超劑量用藥的現(xiàn)象，但患者院外依從性數(shù)據(jù)跟蹤不祥，故不能完全判定給藥劑量與ASV的發(fā)生無(wú)關(guān)?，F(xiàn)階段關(guān)于給藥劑量及聯(lián)合用藥的研究較少，尚未有相關(guān)的數(shù)據(jù)證明用藥劑量以及聯(lián)合用藥是否會(huì)增加ASV的發(fā)生率。

3.3 ASV累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

在本研究中，PTU誘發(fā)ASV臨床表現(xiàn)極其多樣，多以慢性起病為主，首發(fā)多為發(fā)熱或皮膚癥狀，最常見(jiàn)為肺臟損害和腎臟損害，累及肺臟表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難，其中4例胸片呈不規(guī)則散在斑片狀和/或斑點(diǎn)狀、條索狀，致密影、多發(fā)性結(jié)節(jié)影、胸腔積液，亦可有大片狀實(shí)變影和磨玻璃樣改變，但缺乏特異性；累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，病理活檢大多以新月體腎小球腎炎為主，其他還表現(xiàn)為腎小球纖維化、硬化，間質(zhì)性腎炎，腎小球基底膜有節(jié)段纖維素樣壞死等。由于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查都缺乏特異性，誤診率極高，建議對(duì)疑似病例多次行ANCA檢測(cè)，必要時(shí)行腎臟、肺臟穿刺以明確。有研究表明，ANCA陽(yáng)性的患者中僅有3%出現(xiàn)小血管炎的相關(guān)癥狀[11]，且與原發(fā)性血管炎相比，藥物誘發(fā)的小血管炎在關(guān)節(jié)痛、皮疹等癥狀方面無(wú)顯著性差異，但表現(xiàn)在神經(jīng)和心臟方面，藥物誘導(dǎo)的小血管炎更為少見(jiàn)[12]，這也為藥物誘發(fā)ASV的診斷提供了依據(jù)。

3.4 干預(yù)措施及預(yù)后

目前，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑已成為治療ASV的首選方法，可顯著改善患者預(yù)后[13]。本研究結(jié)果顯示，大多數(shù)情況下患者停藥或者加用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑1～6個(gè)月后癥狀可有所好轉(zhuǎn)；雖然預(yù)后良好，但在國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，PTU誘發(fā)ASV的患者中，累及腎臟后發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[14]。本研究報(bào)道了3例累及腎臟系統(tǒng)后出現(xiàn)死亡的病例，其中2例腎臟活檢為新月體腎小球腎炎，后均進(jìn)展為急性腎衰竭，腎功能嚴(yán)重受損，1例經(jīng)甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療好轉(zhuǎn)后又惡化，最終發(fā)展為急性腎衰竭而死亡。Mavrakanas TA等[15]的研究中有6.25%的患者發(fā)生了晚期腎臟衰竭需透析維持，而本研究中有7例患者需透析維持治療，提示PTU誘發(fā)ASV后及時(shí)處理對(duì)患者預(yù)后以及改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。

4 結(jié)論

自1946年P(guān)TU上市以來(lái)，因其耐受性較好，一直受到臨床廣泛的使用，是甲狀腺功能亢進(jìn)的基礎(chǔ)治療，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)也限制了其應(yīng)用。PTU誘發(fā)ASV有危及生命的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)該予以重視，尤其對(duì)兒童以及使用時(shí)間達(dá)12個(gè)月的患者應(yīng)定期篩查ANCA，且定期評(píng)估ADR癥狀，做好預(yù)防措施。FDA說(shuō)明書已添加PTU誘發(fā)ASV的條目，建議臨床醫(yī)師或者臨床藥師在臨床實(shí)踐過(guò)程中高度關(guān)注此類患者，如懷疑出現(xiàn)ADR應(yīng)及時(shí)上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以便于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局統(tǒng)計(jì)相關(guān)信息及做出合理的藥品評(píng)價(jià)，保證患者的用藥安全。

[1]王科文，趙明利，趙換牢.丙基硫氧嘧啶誘發(fā)ANCA相關(guān)性小血管炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，46（3）：271-273.

[2]Merkel PA.Drug-induced vasculitis[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27（4）：849-862.

[3]Liang R，Borgundvaag B，McIntyre M，et al.Evaluation of the reproducibility of the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale score in published case reports[J].Pharmacotherapy，2014，34（11）：1159-1166.

[4]彭力科.甲狀腺功能亢進(jìn)癥流行病學(xué)特征研究進(jìn)展[J].中國(guó)校醫(yī)，2015，29（11）：867-870.

[5]Sato H，Hattori M，F(xiàn)ujieda M，et al.High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves’disease treated with propylthiouracil[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85（11）：4270-4273.

[6]Rivkees SA，Szarfman A.Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（7）：3260-3267.

[7]Wada N，Mukai M，Kohno M，et al.Prevalence of serum anti-myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies（MPO-ANCA）in patients with Graves’disease treated with propylthiouracil and thiamazole[J].Endocr J，2002，49（3）：329-334.

[8]Harper L，Chin L，Daykin J，et al.Propylthiouracil and carbimazole associated-antineutrophil cytoplasmic antibodies（ANCA）in patients with Graves’disease[J].Clin Endocrinol，2004，60（6）：671-675.

[9]Yazisiz V，Ongüt G，Terzio?lu E，et al.Clinical importance of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity during propylthiouracil treatment[J].Int J Clin Pract，2010，64（1）：19-24.

[10]Sghiri R，Ouertani M，Ben Hsine H，et al.Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies during treatment with benzylthiouracil[J].Pathol Biol，2009，57（5）：410-414.

[11]Slot MC，Links TP，Stegeman CA，et al.Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs：a long-term followup study[J].Arthritis Rheum，2005，53（1）：108-113.

[12]Guillevin L，Durand-Gasselin B，Cevallos R，et al.Microscopic polyangiitis：clinical and laboratory findings in eighty five patients[J].Arthritis Rheum，1999，42（3）：421-430.

[13]Frankel SK，Cosgrove GP，F(xiàn)ischer A，et al.Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitus[J].Chest，2006，129（2）：452-465.

[14]Chen YX，Yu HJ，Ni LY，et al.Propylthiouracil-associated antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive vasculitis：retrospective study of 19 cases[J].J Rheumatol，2007，34（12）：2451-2456.

[15]Mavrakanas TA，Bouatou Y，Samer C，et al.Carbimazole-induced，ANCA-associated，crescentic glomerulonephritis：case report and literature review[J].Ren Fail，2013，35（3）：414-417.

Literature Analysis of 118 Cases of Propylthiouracil-associated Small Vasculitis

TIAN Xiaojiang1，2，TANG Xuewen1，2，JI Huanhuan2，JIA Yuntao2（1.School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Children’s Hospital of Chongqing Medical University/Key Lab of Child Development and Disorders，Ministry of Education/China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders/Chongqing Key Lab of Pediatrics，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To investigate the general regularity and characteristics of propylthiouracil（PTU）-associated small vasculitis（ASV），and to provide reference for rational drug use in the clinic.METHODS：ADR/ADE case reports of PTU-ASV published during 1990-2016 were retrieved.The data of 118 ADR cases were analyzed statistically.RESULTS：The incidence of PTU-ASV was higher in female and was highest in 18-59 age group.Drug dose of 87 patients were within 600 mg/d，and the incidence of PTU-ASV was the highest within 1-5 years after medication.Main clinical manifestations were renal and lung function injury.After drug withdrawal，59 patients received hormone therapy，and 30 patients received hormone combined immunosuppressive agent.Finally，115 patients were recovered and 3 patients died.CONCLUSIONS：In older to reduce or avoid the occurrence of ADR，it is necessary to regularly check antineutrophil cytoplasmic antibody related indexes and evaluate the symptoms of ADR.

Propylthiouracil；Associated small vasculitis；ADR；Literature analysis

R979.9

A

1001-0408（2017）33-4644-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.10

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（No.2016ZDXM01 7）；重慶市社會(huì)民生科技創(chuàng)新專項(xiàng)（No.cstc2016shmszx130048）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘。電話：023-63619303。E-mail：640990876@qq.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘、主動(dòng)監(jiān)測(cè)。電話：023-63625666。E-mail：32233125@qq.com

（編輯：陳 宏）

2017-01-16

2017-09-25）