雷鳴，李偉寧，姚斌，顧雅蕊，張曉杰#（1.山東中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，濟南5001；.銀川市中醫(yī)醫(yī)院，銀川 750001；.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 5001；.寧夏中寧縣中醫(yī)醫(yī)院，寧夏中寧 755100）

龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑呐R床觀察Δ

雷鳴1，2＊，李偉寧3，姚斌4，顧雅蕊2，張曉杰3#（1.山東中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，濟南250014；2.銀川市中醫(yī)醫(yī)院，銀川 750001；3.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 250014；4.寧夏中寧縣中醫(yī)醫(yī)院，寧夏中寧 755100）

目的：觀察龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑寞熜Ш桶踩浴７椒ǎ?0例尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┗颊唠S機分為對照組（38例）和觀察組（42例），另同期選擇30例健康者為健康對照組。對照組患者給予消銀片1.6 g，口服，每日3次，治療4周。觀察組患者給予龍膽瀉肝湯加減，以水煎取汁400 mL，分2次于早、晚飯后1 h溫服，7 d為1個療程，共4個療程。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分，觀察組患者治療前后炎癥因子[白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平、NF-κB蛋白表達水平及NF-κB基因表達水平，并與健康對照組進行比較，分析觀察組患者治療前炎癥因子水平與NF-κB蛋白表達的相關性，治療前后PASI評分與炎癥因子、NF-κB表達水平的相關性，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組患者總有效率（85.7%）顯著高于對照組（52.6%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者PASI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PASI評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著低于治療前，但與健康對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者NF-κB蛋白表達水平、NF-κB基因表達水平均顯著低于治療前，但顯著高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。觀察組患者治療前IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平與NF-κB蛋白表達水平呈正相關。觀察組患者治療前后PASI評分與IL-1、IL-6、IL8、TNF-α水平及NF-κB蛋白表達水平均呈正相關。結論：龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑寞熜э@著，可降低PASI評分，其機制可能與其降低NF-κB蛋白表達水平及炎癥因子水平有關。

尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停?；龍膽瀉肝湯加減；消銀片；療效；安全性

銀屑病又稱牛皮癬，是一種常見的極易復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，主要病理表現(xiàn)為表皮過度角化、角質形成、細胞過度增生[1]。龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》，是在具有清利濕熱功效的原方基礎上加金銀花、土茯苓以達到清熱、解毒、涼血的目的，其治療尋常型銀屑病血熱型的療效肯定，但尚缺乏可靠的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)證實。為此，在本研究中筆者觀察了龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑寞熜Ш桶踩?，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月－2016年4月銀川市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診收治的80例尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┗颊?，其中男性36例，女性44例。按隨機區(qū)組法將所有患者分為觀察組（42例）和對照組（38例）。另同期選擇30例健康者為健康對照組。兩組患者及健康對照組性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者及健康對照組基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of 2 groups and healthy control group（±s）

表1 兩組患者及健康對照組基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of 2 groups and healthy control group（±s）

組別觀察組對照組健康對照組n 42 38 30男性/女性，例18/24 18/20 16/14年齡，歲39.4±2.3 37.4±2.6 38.2±2.4病程，年12.8±1.3 12.6±1.5皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分，分19.37±2.32 19.48±2.44

1.2 納入與排除標準

納入標準——①符合尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑闹形麽t(yī)診斷標準[2-3]，主癥：皮損鮮紅，層層鱗屑，或鱗屑黏膩；新出皮疹迅速擴大，或者不斷增多；次癥：心煩易怒；胸脅脹滿不適；小便黃，大便干；舌質紅或絳，脈弦滑或數(shù)；具備所有主癥和一項以上次癥即可診斷；②進行期；③年齡18～65歲；④若服用免疫抑制劑或糖皮質激素者需停藥1個月。排除標準：①妊娠期及哺乳期婦女；②合并臟腑、造血系統(tǒng)、嚴重關節(jié)、脊柱畸形等疾病者；③對本研究所用藥物過敏者；④正在參與其他臨床研究者。

1.3 治療方法

對照組患者給予消銀片（黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司，規(guī)格：0.32 g/片，批準文號：國藥準字Z10910020）1.6 g，口服，每日3次，療程4周。觀察組患者給予龍膽瀉肝湯加減：金銀花12 g、土茯苓30 g、柴胡9 g、龍膽草9 g、山梔子9 g、黃芩9 g、蒲公英30 g、生地黃15 g、車前子（包煎）15 g、當歸9 g、澤瀉9 g、丹皮15 g、甘草6 g、連翹15 g（中藥飲片購自銀川市中醫(yī)院），水煎取汁400 mL，分2次于早、晚飯后1 h溫服，7 d為1個療程，共4個療程。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后PASI評分，觀察組患者治療前后炎癥因子[白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平、核因子κB（NF-κB）蛋白表達和NF-κB基因表達水平，并與健康對照組進行比較，觀察組患者治療前后炎癥因子水平與NF-κB蛋白表達水平的相關性，PASI評分與炎癥因子、NF-κB蛋白表達水平的相關性，并記錄不良反應發(fā)生情況。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平（試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供）。PASI評分＝頭頸評分+上肢評分+軀干評分+下肢評分。頭頸、上肢、軀干、下肢評分范圍均為0～4分。PASI評分越高說明皮損癥狀越嚴重。

1.5 療效判定標準

痊愈：綜合積分減少率≥95%；顯效：綜合積分減少率70%～＜95%；有效：綜合積分減少率30%～＜70%；無效：綜合積分減少率＜30%[2]。綜合積分＝皮損面積積分+形態(tài)積分+瘙癢程度積分[2]。綜合積分減少率＝（治療前綜合積分－治療后綜合積分）/治療前綜合積分×100%[2]?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗或SNK法；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后PASI評分比較

治療前，兩組患者PASI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PASI評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 觀察組與健康對照組NF-κB蛋白和NF-κB基因表達水平比較

治療后，觀察組患者NF-κB蛋白和NF-κB基因表達水平均顯著低于治療前，但顯著高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05），詳見表4。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups（case）

表3 兩組患者治療前后PASI評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of PASI score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后PASI評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of PASI score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后4.76±1.30＊#12.30±1.55＊n 42 38治療前19.37±2.32 19.48±2.44

表4 觀察組與健康對照組NF-κB蛋白和NF-κB基因表達水平比較（±s）Tab 4 Comparison of the expression of NF-κB protein and NF-κB gene between observation group and healthy control group（±s）

表4 觀察組與健康對照組NF-κB蛋白和NF-κB基因表達水平比較（±s）Tab 4 Comparison of the expression of NF-κB protein and NF-κB gene between observation group and healthy control group（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與健康對照組比較，#P＜0.05Note： vs.before treatment，＊ P＜0.05； vs.healthy control group，#P＜0.05

組別觀察組n 42 NF-κB基因表達水平0.721±0.032 0.527±0.031＊#0.351±0.031時段治療前治療后健康對照組30 NF-κB蛋白表達水平1.780±0.049 0.203±0.036＊#0.128±0.052

2.4 觀察組與健康對照組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較

治療后，觀察組患者IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 觀察組與健康對照組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of the levels of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α between observation group and healthy control group（±s，pg/mL）

表5 觀察組與健康對照組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of the levels of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α between observation group and healthy control group（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.01

組別觀察組健康對照組TNF-α 143.78±13.68 63.11±13.29＊53.72±10.47 n 42時段治療前治療后30 IL-1 113.30±9.35 52.06±9.23＊46.85±8.17 IL-6 148.03±14.37 72.83±12.39＊66.78±11.37 IL-8 143.76±9.54 56.65±7.36＊46.98±6.47

2.5 觀察組患者治療前炎癥因子水平與NF-κB蛋白表達水平的相關性

觀察組患者治療前IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平與NF-κB蛋白表達水平呈正相關，詳見表6。

2.6 觀察組患者治療前后PASI評分與炎癥因子水平及NF-κB蛋白表達水平的相關性

觀察組患者治療前后PASI評分與IL-1、IL-6、IL8、TNF-α水平及NF-κB蛋白表達水平均呈正相關，詳見表7。

表6 觀察組患者治療前炎癥因子水平與NF-κB蛋白表達水平相關性分析Tab 6 Correlation between inflammatory factor levels and the expression of NF-κB protein in observation group before treatment

表7 觀察患者治療前后PASI評分與炎癥因子水平及NF-κB蛋白表達水平的相關性Tab 7 Correlation between PASI score and inflammatory factor levels and the expression of NF-κB protein in observation group before and after treatment

2.7 不良反應

觀察組有2例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，不良反應發(fā)生率為4.76%；對照組有1例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，不良反應發(fā)生率為2.63%；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

銀屑病是一種皮膚慢性炎癥性疾病[1]，現(xiàn)代醫(yī)學關于該病的病因多從遺傳、感染、精神、代謝障礙以及免疫異常等方面論述[4]，而免疫功能紊亂在銀屑病中的作用越來越受到人們的關注[5-6]。NF-κB可以調(diào)控多種促炎因子、趨化因子、黏附分子及其受體的基因表達，在炎癥反應、免疫應答以及細胞的增生、轉化和凋亡等病理生理過程中起重要作用[7-8]。

中醫(yī)藥對銀屑病的治療注重整體辨證，具有作用持久、不良反應少等特點。中醫(yī)學多認為，銀屑病的發(fā)生與血熱、血瘀、血虛有關。疾病發(fā)生初期，因內(nèi)有血熱，外感風熱、風寒，蘊于肌膚而為病，隨著病情發(fā)展則情志不暢，肝氣失于疏泄，使脾失健運，水濕內(nèi)生，郁而化熱，濕熱蘊于肌表而為病。龍膽瀉肝湯加減出自《醫(yī)方集解》，原方主治肝膽濕熱證，本研究在其基礎方上去木通，加金銀花、土茯苓，加重清熱之力，其中龍膽草清瀉肝之實火、濕熱，金銀花清熱解毒，澤瀉、車前子清濕熱，黃芩、土茯苓解熱毒，白芍、當歸養(yǎng)血柔肝。諸藥共用可清瀉肝之實火、濕熱，健脾除濕而疹消?，F(xiàn)代藥理學研究表明，龍膽瀉肝湯加減方作用廣泛，主要體現(xiàn)在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗病原微生物等方面[4]。

消銀片由地黃、牡丹皮、赤芍、當歸、苦參、金銀花、玄參、牛蒡子、蟬蛻、白鮮皮、防風、大青葉、紅花等中藥材制成，適用于尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停哂星鍩釠鲅?、祛風止癢之功效。

研究表明，銀屑病與機體免疫及炎癥反應密切相關[5]。NF-κB是廣泛存在于細胞中的具有多向調(diào)節(jié)作用的蛋白質分子，可參與機體多種免疫和炎癥反應[6]。正常細胞內(nèi)NF-κB的活化維持在適當水平，當機體發(fā)生炎癥或免疫紊亂時，NF-κB可被IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子激活而過度活化[7-8]，活化的NF-κB可引起IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等前炎癥因子大量合成、釋放，形成“瀑布效應”正反饋，促進病情進展[9-11]。T細胞介導的免疫機制是銀屑病的主要發(fā)病原因之一[12]。IL-1是由T細胞活化產(chǎn)生的炎癥因子之一，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[3]。有研究顯示，IL-1調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂與銀屑病皮損的形成有著密切的關系[13]。NF-κB可引起TNF-α表達上調(diào)，而TNF-α又可以作為一種刺激信號在NF-κB上游起作用，維持其活化，在體內(nèi)擴增炎癥反應[14-15]。

本研究結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這說明，龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑?。ㄑ獰嵝停┑寞熜э@著。治療后，兩組患者PASI評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明，膽瀉肝湯加減可顯著降低尋常型銀屑病（血熱型）患者的PASI評分。

治療后，觀察組患者NF-κB蛋白和NF-κB基因表達水平均顯著低于治療前，但顯著高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；觀察組患者IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義，但與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。觀察組患者治療前IL-1、IL-6、IL8、TNF-α水平與NF-κB蛋白表達水平呈正相關，因治療后炎癥因子水平恢復正常，與NF-κB蛋白水平表達無相關性，故未進行相關性分析。觀察組患者治療前后PASI評分與IL-1、IL-6、IL8、TNF-α水平和NF-κB蛋白表達水平均呈正相關。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這說明，龍膽瀉肝湯加減未增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，龍膽瀉肝湯加減治療尋常型銀屑病（血熱型）的療效顯著，可降低PASI評分，且未增加不良反應的發(fā)生。其作用機制可能與龍膽瀉肝湯加減可降低NF-κB蛋白、基因表達水平及減少炎癥因子有關。由于本研究納入的樣本量較小，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Clinical Observation of Modified Longdan Xiegan Tang in the Treatment of Psoriasis Vulgaris（Blood Heat Type）

LEI Ming1，2，LI Weining3，YAO Bin4，GU Yarui2，ZHANG Xiaojie3（1.College of Clinical Medicine，Shandong University of TCM，Jinan 250014，China；2.Yinchuan Hospital of TCM，Yinchuan 750001，China；3.The Affiliated Hospital of Shandong University of TCM，Jinan 250014，China；4.Zhongning County Hospital of TCM in Ningxia Hui Autonomous Region，Ningxia Zhongning 755100，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of modified Longdan xiegan tang in the treatment of psoriasis vulgaris（blood heat type）.METHODS：A total of 80 patients with psoriasis vulgaris（blood heat type）were randomly divided into control group（38 cases）and observation group（42 cases），other 30 healthy volunteers were included in healthy control group.Control group was given Xiaoyin tablet 1.6 g orally，3 times a day for 4 weeks.Observation group was given modified Longdan xiegan tang，400 mL after detected with water，1 h after breakfast and supper，7 d as a treatment course，for 4 courses.Clinical efficacies and PASI score were observed before and after treatment.The levels of inflammatory factors（IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α），the expression of NF-κB protein and NF-κB gene were observed in observation group before and after treatment，and then were compared with healthy control group.The relationship of inflammatory factor levels with NF-κB protein expression in observation group before treatment，the relationship of PASI score with inflammatory factor and NF-κB expression were observed in observation group before and after treatment，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of observation group（85.7%）was significantly higher than that of control group（52.6%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in PASI score between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，PASI score of 2 groups were significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，The levels of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α in observation group were significantly lower than before treatment，but there was no statistical significance with healthy control group（P＞0.05）；the expression of NF-κB protein and NF-κB gene in observation group were significantly higher than healthy control group，with statistical significance（P＜0.01 or P＜0.05）.The levels of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α were positively associated with the expression of NF-κB protein in observation group before treatment.The levels of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α and the expression of NF-κB protein were both positively associated with PASI score in observationgroup before and after treatment.CONCLUSIONS：Modified Longdan xiegan tang show significant therapeutic efficacy for psoriasis vulgaris（blood heat type），can reduce PASI score，the levels of NF-κB protein expression and inflammatory factors.

Psoriasis vulgaris（blood heat type）；Modified Longdan xiegan tang；Xiaoyin tablet；Therapeutic efficacy；Safety

R751

A

1001-0408（2017）33-4640-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.09

山東省自然科學基金（No.ZR2015HL121）

＊主治醫(yī)師，博士研究生。研究方向：中醫(yī)外科學、皮膚與性病學、中西醫(yī)結合皮膚病治療。E-mail：yinchuanlm@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士。研究方向：皮膚與性病學、中西醫(yī)結合皮膚病治療。E-mail：qlzxj@126.com

（編輯：陳 宏）

2017-02-13

2017-09-13）