苑杰，路月英，郭鑫，王育梅，王麗萍，王剛，王靜

(1華北理工大學精神衛(wèi)生研究所，河北唐山063000；2華北理工大學研究生學院；3華北理工大學附屬醫(yī)院；4.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；5開灤精神衛(wèi)生中心；6唐山職業(yè)技術學院臨床醫(yī)學系)

西酞普蘭與舍曲林治療卒中后抑郁的有效性和安全性對比評價

苑杰1，路月英2，郭鑫3，王育梅4，王麗萍5，王剛5，王靜6

(1華北理工大學精神衛(wèi)生研究所，河北唐山063000；2華北理工大學研究生學院；3華北理工大學附屬醫(yī)院；4.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；5開灤精神衛(wèi)生中心；6唐山職業(yè)技術學院臨床醫(yī)學系)

目的對比評價西酞普蘭和舍曲林治療卒中后抑郁(PSD)的有效性和安全性，為PSD的藥物選擇提供依據(jù)。方法檢索Medline、Pubmed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)等中外文數(shù)據(jù)于建庫至2017年4月公開發(fā)表的文獻，按照納入和排除標準選擇相關隨機對照試驗，在提取資料和評價質(zhì)量后用Rev Man 5.3進行Meta分析。結果納入10項研究，共735例患者。西酞普蘭組和舍曲林組的有效率相近[Z=0.22,Pgt;0.05,OR為0.95(95%CI為0.59～1.53)]；舍曲林組的不良反應發(fā)生率高于西酞普蘭組[Z=5.36,Plt;0.05,OR為0.34(95%CI為0.23～0.50)]；西酞普蘭相比舍曲林能有效降低服藥1周末時HAMD的評分[Z=3.81,Plt;0.05,SMD為-0.60(95%CI為-0.91～-0.29)]；西酞普蘭組和舍曲林組患者的日常生活能力改善情況相近[Z=2.70,Plt;0.05,SMD為-0.03(95%CI為-3.10～-0.49)]。結論西酞普蘭和舍曲林治療PSD均有效，且短期療效相當，西酞普蘭的耐受性、安全性及起效速度優(yōu)于舍曲林，舍曲林對日常生活能力的改善優(yōu)于西酞普蘭。

西酞普蘭；舍曲林；腦卒中；抑郁；Meta分析

卒中后抑郁(PSD)是腦卒中常見的并發(fā)癥之一。PDS不僅影響患者神經(jīng)功能的康復，還增加患者的病死率[1]。在我國，腦卒中患者首診及后期治療主要在神經(jīng)內(nèi)科，但目前我國多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)生尚不能正確及時識別和處理PSD[2]。PSD的發(fā)病機制可能是大腦中5-羥色胺(5-HT)的異常運輸，5-HT的運輸與5-HT1受體、5-HT2受體及5-HT4有關[3]。西酞普蘭和舍曲林都是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥，研究[2]顯示舍曲林和西酞普蘭的療效和安全性均優(yōu)于其他SSRI，是PSD治療的一線用藥，兩藥在國內(nèi)應用廣泛[4,5]。2017年2月24日～6月20日，我們對西酞普蘭和舍曲林治療PSD的有效性和安全性進行了對比評價，旨在為PSD的藥物選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以英文關鍵詞“sertraline”、“citalopram”、“estercitalopram”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”檢索英文數(shù)據(jù)庫Medline(1950年～2017年4月)、Pubmed(1948年～2017年4月)、Embase(1966年～2017年4月)、Cochrane Library(1964年～2017年4月)。以中文關鍵詞“舍曲林”、“西酞普蘭”、“艾司西酞普蘭”、“腦卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1979年～2017年4月)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年1月～2017年4月)、中國科技核心期刊數(shù)據(jù)庫(1989年～2017年4月)、萬方數(shù)字期刊數(shù)據(jù)庫(1988年～2017年4月)。檢索文獻的關鍵詞可自由組合，對文獻列出的所有引用文獻也進行檢索。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：①設計內(nèi)容：研究為舍曲林和西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療PSD的隨機對照試驗。②研究對象：中國人群被確診為腦卒中(經(jīng)CT或MRI檢查證實)，符合各類腦血管疾病診斷要點，符合1986年中華醫(yī)學會第二次全國腦血管病學術會議第三次修訂的腦卒中診斷標準，或符合美國急性腦血管疾病診斷標準中的腦卒中診斷標準；抑郁癥的診斷符合《中國精神疾病分類及診斷標準》(CCMD-3)、國際疾病分類(ICD-10)或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-4)的標準。③結局指標：主要結局指標包括藥物治療的有效率[采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評分評價抑郁的情況]、抗抑郁療效(HAMD減分率≥25%為有效)、不良反應發(fā)生率及HAMD評分。次要結局指標包括神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力的變化，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分評價神經(jīng)功能的情況，采用日常生活能力評估量表(ADL)評定日常生活能力。排除標準：①非隨機對照試驗。②研究對象未明確指出為腦卒中患者；已明確為PSD的患者，但患有嚴重的肝、腎、心力衰竭等疾病或其他影響結局指標的疾病。③有效數(shù)據(jù)不可用或數(shù)據(jù)未完成致使無法進行分析。④相關的結局指標沒有報告。

1.3 文獻篩選及質(zhì)量評估 由兩名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標準進行文獻檢索和篩選，如果遇到分歧，則由第三名調(diào)查員參與討論解決。收集納入文獻的基本信息。采用“偏倚風險評估工具”進行風險偏倚評估，評估內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告結果、其他偏倚，依研究具體情況按“低風險”、“高風險”及“不清楚”進行評價。

1.4 數(shù)據(jù)分析和處理 采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用率比(OR)表示；用χ2檢驗行異質(zhì)性檢驗；計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)作為合并統(tǒng)計量，各效應均以假設檢驗求P值，并以95%CI表示。根據(jù)統(tǒng)計學異質(zhì)性情況(Pgt;0.05,I2lt;50%或Plt;0.05,I2gt;50%)采用固定效應模型或隨機效應模型進行Meta分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 納入10篇西酞普蘭和舍曲林治療PSD的隨機對照研究文獻，共735例患者，西酞普蘭組384例、舍曲林組351例，10篇文獻均進入Meta分析，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻質(zhì)量 納入的10篇文獻中，3篇采用隨機數(shù)字表的方法進行分組，1篇采用就診順序的方法進行分組，其余文獻對隨機分組的具體方法未進行描述，文獻均未對實施盲法及分配隱藏進行描述。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 西酞普蘭和舍曲林治療PSD療效比較 9項研究中提供治療有效(HAMD減分率≥25%)的例數(shù)，西酞普蘭組有效263例、有效率86.51% ，舍曲林組有效262例、有效率87.04%。異質(zhì)性檢驗結果為I2=0、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=0.22,Pgt;0.05,OR為0.95(95%CI為0.59～1.53)，西酞普蘭和舍曲林治療國人PSD的療效相當。

2.3.2 西酞普蘭和舍曲林治療PSD不良反應發(fā)生率比較 7項研究中提供發(fā)生不良反應的例數(shù)，西酞普蘭組發(fā)生不良反應48例、發(fā)生率17.45% ，舍曲林組發(fā)生不良反應104例、發(fā)生率38.24%。異質(zhì)性檢驗結果為I2=62%、Plt;0.05。選擇隨機效應模型檢驗，Z=5.36,Plt;0.05,OR為0.34(95%CI為0.23～0.50)，舍曲林組的不良反應發(fā)生率高于西酞普蘭組。

2.3.3 西酞普蘭和舍曲林治療PSD的HAMD評分比較 服藥1周末時，HAMD評分比較共納入8項研究，西酞普蘭組269例、舍曲林組265例。異質(zhì)性檢驗結果為I2=68%、Plt;0.05。選擇隨機效應模型檢驗，Z=3.81,Plt;0.05,SMD為-0.60(95%CI為-0.91～-0.29)，西酞普蘭相比舍曲林能有效降低服藥1周末時HAMD的評分。

服藥2周末時，HAMD評分比較共納入10項研究，西酞普蘭組328例、舍曲林組295例。異質(zhì)性檢驗結果為I2=5%、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=1.46,Pgt;0.05,SMD為-0.11(95%CI為-0.27～0.04)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第2周末時降低HAMD評分的作用相當。

服藥4周末時，HAMD評分比較共納入11項研究，西酞普蘭組384例、舍曲林組351例。異質(zhì)性檢驗結果為I2=46%、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=1.14，Pgt;0.05,SMD為-0.08(95%CI為-0.23～0.06)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第4周末時降低HAMD評分的作用相當。

服藥6周末時，HAMD評分比較共納入6項研究，西酞普蘭組198例、舍曲林組198例。異質(zhì)性檢驗結果為I2=0、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=0.33,Pgt;0.05,SMD為-0.03(95%CI為-0.23～0.16)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第6周末時降低HAMD評分的作用相當。

服藥8周末時，HAMD評分比較共納入4項研究，西酞普蘭組155例、舍曲林組126例。異質(zhì)性檢驗結果為I2=58%、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=1.60,Pgt;0.05,SMD為=0.29(95%CI為-0.07～0.64)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第8周末時降低HAMD評分的作用相當。

2.3.4 西酞普蘭和舍曲林對PSD患者日常生活能力改善情況比較 西酞普蘭和舍曲林治療PSD的ADL評分比較中包括3項，總計168例患者(西酞普蘭組98例、舍曲林組100例)。異質(zhì)性檢驗結果為I2=21%、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=2.70，Plt;0.05,SMD為-1.80(95%CI為-3.10～-0.49)，舍曲林相比西酞普蘭更能有效改善PSD患者的日常生活能力。

2.3.5 西酞普蘭和舍曲林對PSD患者神經(jīng)功能缺損改變程度比較 只有1項研究評價治療結束時神經(jīng)功能的恢復情況，采用NHISS評分量表評價神經(jīng)功能的情況，結果表明，與舍曲林相比，西酞普蘭改善PSD患者神經(jīng)功能缺損的作用更明顯。

2.4 敏感性分析結果

2.4.1 不良反應比較的敏感性分析結果 對研究的8項結果進行敏感性分析，除去馮連啟等[13]的研究以外，其他研究剔除后對結果的影響不大。剔除馮連啟等[13]的研究后，再次異質(zhì)性檢驗，I2=48%、Pgt;0.05。選擇固定效應模型檢驗，Z=2.79，Plt;0.05,OR為0.41(95%CI為0.22～0.77)，舍曲林組的不良反應發(fā)生率高于西酞普蘭組，并未影響研究結果。

2.4.2 HAMD評分比較的敏感性分析結果 對1周末研究的10項結果進行敏感性分析，剔除么憲偉等[10]的研究后再次異質(zhì)性檢驗，I2=52%、Plt;0.05，明顯降低了異質(zhì)性。選擇隨機效應模型檢驗，Z=4.74，Plt;0.05,SMD為-0.64(95%CI為-0.90～-0.38)，西酞普蘭和舍曲林相比，能有效降低1周末時HAMD的評分，并未影響研究結果。

2.5 發(fā)表偏倚 對納入研究西酞普蘭組和舍曲林組治療PSD的有效率和不良反應發(fā)生率分別做漏斗圖進行分析，結果顯示漏斗圖對稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。以HAMD評分做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以ADL評分做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究結果表明，西酞普蘭和舍曲林對PSD的治療效果均較好，且短期療效相當，與文獻[16]報道相符。本研究顯示，西酞普蘭和舍曲林治療PSD都不會產(chǎn)生嚴重的不良反應，但西酞普蘭的安全性和耐受性略優(yōu)于舍曲林，與文獻[17]報道相符。PSD患者去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)和5-HT能神經(jīng)元傳導通路中的NE和5-HT水平下降而導致抑郁,西酞普蘭和舍曲林能夠通過抑制中樞神經(jīng)的5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)再攝取而改善抑郁情緒[18]。西酞普蘭對5-HT受體具有高度選擇性，對NE和多巴胺再攝取作用微弱，對5-HT1-7受體或其他受體包括a和β腎上腺素受體、多巴胺、組胺、毒蕈堿和苯二氮卓類受體作用非常小[19]，因此西酞普蘭治療PSD的不良反應輕微。西酞普蘭對肝藥酶無誘導作用，其蛋白結合力較低，不易與其他藥物發(fā)生相互作用[20]，對合并軀體疾病需要聯(lián)用其他藥物的患者較適合。舍曲林對5-HT有較強的再攝取抑制作用，對NE受體和其他受體作用較弱，可作用于多巴胺受體,提高患者的認知水平。舍曲林對細胞色素p450同工酶抑制作用較溫和，與華法林等抗凝血藥物相互作用小[21]，較適合PSD患者的抗抑郁治療。本研究提示舍曲林對PSD患者日常生活能力的改善優(yōu)于西酞普蘭，可能與藥物作用于5-HT能神經(jīng)元有關[7]。

西酞普蘭較舍曲林起效快，一項雙盲、隨機的安慰劑對照試驗表明艾司西酞普蘭在第1周時能顯著改善患者的抑郁癥狀，快速起效[22]。納入的研究中只有徐勇等[9]的研究中西酞普蘭組給予的是西酞普蘭(其余研究均給予艾司西酞普蘭)治療，但徐勇[9]的研究也顯示1周末HAMD的評分中西酞普蘭組顯著低于舍曲林組。艾司西酞普蘭不僅能結合高親和力的基本位點，抑制神經(jīng)元突觸前膜對5-HT的再攝取，還與次級位點結合，加強藥物在基本位點的活性，這種雙重機制能使其更快、更有效地發(fā)揮抗抑郁的作用[23]。西酞普蘭起效較快可能與其能夠明顯促進海馬細胞的生長有關[24]。西酞普蘭的早期起效可以增加患者服藥依從性及對治療的信心，降低急性期的自殺風險。

本研究納入的文獻均為小樣本、單中心試驗，故存在潛在的選擇偏倚。僅有4篇文獻描述了隨機分組的具體方法，所有文獻未對盲法及分配隱藏方法作出清晰描述，故存在潛在的測量偏倚。納入的文獻中藥物劑量及用藥時間不一致，故存在一定的臨床差異。雖然納入的文獻存在一定的偏倚，且各項研究間存在臨床差異，但所得的結果趨勢較一致，因此其結論對臨床有指導意義。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.014

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B

1002-266X(2017)43-0045-04

王靜(E-mail: mdwangjing@126.com)

2017-08-16)