周石洋，楊善彬，*，張瑞雪

(重慶師范大學(xué) a.化學(xué)學(xué)院；b.活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心 制劑工程研究所，重慶 401331)

抗高血壓藥物普拉洛爾的合成研究

周石洋a，b，楊善彬a，b，*，張瑞雪a，b

(重慶師范大學(xué) a.化學(xué)學(xué)院；b.活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心 制劑工程研究所，重慶 401331)

普拉洛爾是一種β1腎上腺受體阻滯劑，具有抗高血壓作用。報(bào)道以N-乙酰對氨基酚作為起始原料，先與2-氯丙醛發(fā)生縮合反應(yīng)，再與異丙胺發(fā)生胺化反應(yīng)，兩步合成普拉洛爾。該合成路線中，所合成的中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS等測試方法進(jìn)行了表征。因該合成方法操作簡單，收率高等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

普拉洛爾；縮合；胺化；抗高血壓藥物

根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)在1999年發(fā)布的高血壓治療指南中，規(guī)定健康成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90 mmHg作為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。全球人口高血壓發(fā)病率已經(jīng)超過10%，成年人發(fā)病率高達(dá)20%。我國高血壓患者已經(jīng)超過1億人，并隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口老齡化等，高血壓發(fā)病率有進(jìn)一步增長趨勢。高血壓病因復(fù)雜，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[3-5]。目前抗高血壓藥物按其作用機(jī)理大致可以分為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、腎素血管緊張素藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥物等[6-7]。普拉洛爾又名心得寧是一種β1腎上腺受體阻滯劑(β1受體阻滯劑)，該藥具有抗高血壓作用。普拉洛爾在20世紀(jì)60—70年代就已上市銷售，但其合成方法等報(bào)道相對較少。目前合成該藥物的方法有兩種：①以N-(4-(環(huán)氧乙烷甲氧基)-1，2-環(huán)氧基丙烷作為起始原料，經(jīng)胺化得到普拉洛爾；②以N-乙酰對氨基酚為起始原料，進(jìn)縮合，胺化等步驟合成普拉洛爾。這兩種合成普拉洛爾的方法都存在不少缺點(diǎn)，方法一中的原料較貴，方法二中的總收率低(僅40%)，操作不易等缺點(diǎn)，因此工業(yè)化成本較高，不適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本課題組結(jié)合現(xiàn)有的合成方法，加以創(chuàng)新，設(shè)計(jì)新的合成路線，該合成路線同樣以N-乙酰對氨基酚為起始原料，先與2-氯丙醛在堿性條件發(fā)生縮合反應(yīng)，再與異丙胺發(fā)生胺化反應(yīng)兩步合成普拉洛爾。該合成路線具有操作簡單，對生產(chǎn)條件要求低，在最佳反應(yīng)條件下其總收率為70.8%，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有合成該藥物的合成方法。該合成方法適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。普拉洛爾的合成路線如下：

式1普拉洛爾的合成路線
Scheme1SyntheticrouteofPractolol

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

ZRD-1全自動熔點(diǎn)儀；1H NMR和13C NMR用Brucker ARX-300型核磁共振儀測定，內(nèi)標(biāo)為TMS，CDCl3作為溶劑；Agilent 1100 LC/MSD質(zhì)譜儀；CE-440元素分析儀；所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成實(shí)驗(yàn)

1.2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的合成

取N-乙酰對氨基酚0.10 mol、氫氧化鈉0.10 mol和相轉(zhuǎn)移催化劑TEBAB 0.005 mol置于250 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL二氯甲烷溶劑攪拌至均勻，恒壓條件下緩慢滴加0.13 mol 2-氯丙醛。滴加完畢后升溫回流8 h，待反應(yīng)完成后，靜置、冷卻、過濾、干燥，用甲苯重結(jié)晶、抽濾、干燥得白色晶體3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛純凈物，產(chǎn)率92.1%，熔點(diǎn)：120～122 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，9.72(m，1H，-CHO)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，4.27(m，2H，-CH2-)，2.82(m，2H，-CH2-)，2.06(s，3H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，158.7，130.1，122.2，114.6，70.8，69.3，52.7，49.6，24.0，23.7;HR-ESI-MS m/z: calcd for C11H13NO3{[M+H]+}207，2 154 found 207.088 3;Anal.calcd for C11H13NO3C，63.76;H，6.32;N，6.76;O，23.16;found:C，63.77;H，6.75;N，6.77;O，23.15%。

1.2.2 普拉洛爾的合成

取上步合成的3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛0.10 mol和異丙胺0.15 mol置于250 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL甲苯攪拌至均勻，升溫回流6 h。待回流反應(yīng)完成后，減壓回收除去溶劑甲苯，得普拉洛爾粗品。將粗品加入到冰醋酸-水(體積比1∶1)混合液中，并攪拌1 h。待反應(yīng)液完全溶解后，快速過濾，濾液用30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH11～12，繼續(xù)攪拌2 h后，靜置，待沉淀完全后，過濾，濾渣用蒸餾水洗滌，干燥，得白色晶體普拉洛爾純凈物，產(chǎn)率77.2%，熔點(diǎn)：142～143 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，5.52(s，1H，-NH-)，5.37(s，1H，-OH)，4.05(m，1H，-CH-)，3.95(m，2H，-CH2-)，2.83(m，1H，-CH-)，2.06(s，3H，-CH3)，2.65(m，2H，-CH2-)，1.06(s，6H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，155.0，130.1，122.2，114.6，78.3，59.9，46.2，40.4，24.0;HR-ESI-MS m/z: calcd for C14H22N2O3{[M+H]+}266.336 0 found 266.163 0;Anal.calcd for C14H22N2O3C，63.13;H，8.33;N，10.52;O，18.02;found:C，63.14;H，8.32;N，10.51;O，18.03%。

核磁共振氫譜圖見圖1、圖2。

圖1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛氫譜圖Fig.1 1H NMR spectra of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

圖2 普拉洛爾氫譜圖Fig.2 1H NMR spectra of Practolol

2 結(jié)果與討論

2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成條件的優(yōu)化

合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，系統(tǒng)地考察了物料配比、催化劑用量和回流時間等因素對反應(yīng)收率的影響，并對其進(jìn)行優(yōu)化。

2.1.1 物料配比對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

在第一步合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選取了不同的物料配比(摩爾比)進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中共選取了6組物料配比，在其他反應(yīng)條件不變的情況下實(shí)驗(yàn)，其對合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的影響見表1。由表1可見，隨著配比增大，其收率不斷升高，當(dāng)物料配比為1∶1.3時，收率達(dá)最大，為92.1%，隨后增大2-氯丙醛的量，其收率基本不變。物料配比關(guān)系到反應(yīng)是否完全，2-氯丙醛用量的增加，有助于N-乙酰對氨基酚的充分反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到最優(yōu)物料配比后，再增大物料無作用，該反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到最優(yōu)值。故選擇最優(yōu)物料配比為N-乙酰對氨基酚(n)：2-氯丙醛(n)=1∶1.3。

表1物料配比對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

Table1Effectofmaterialratioonthesynthesisof3-[4-acetyl]-1-aldehyde

序號N?乙酰對氨基酚(n)：2?氯丙醛(n)收率/%1234561∶11∶1 11∶1 21∶1 31∶1 41∶1 567 277 986 292 192 092 1

2.1.2 催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

催化劑對合成反應(yīng)的影響較大，催化劑用量直接關(guān)系到其反應(yīng)收率的多少。在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選用TEBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑，并對其用量進(jìn)行了研究。在其他反應(yīng)條件不變的情況下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響見圖3。由圖3可見，隨著催化劑用量的增加，其收率不斷提高，當(dāng)催化劑用量為底物摩爾數(shù)的5%時，其收率最高，高達(dá)92.1%，之后再增加催化劑的用量時，收率不但沒有升高，反而下降。主要是因?yàn)榇呋瘎┠軌蛴绊懛磻?yīng)進(jìn)程，當(dāng)催化劑用量不斷增加時，其反應(yīng)不斷接近反應(yīng)完全，催化劑用量為5%時，其反應(yīng)最完全，之后催化劑用量過多時，反應(yīng)容易發(fā)生其他副反應(yīng)，甚至過量的催化劑還能阻止其反應(yīng)發(fā)生。因此催化劑用量不能不足也不能過量，在優(yōu)化催化劑用量時，選擇了催化劑用量為底物摩爾數(shù)的5%。

2.1.3 回流時間對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選取不同回流時間作為影響因素來考察。在其他反應(yīng)條件不變的情況下，改變回流時間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其影響結(jié)果見圖4。由圖4可見，隨著回流時間的延長，其收率不斷升高，當(dāng)回流時間為8 h時，其產(chǎn)率最高，達(dá)92.1%，繼續(xù)延長時間，產(chǎn)率反而下降。出現(xiàn)這樣的結(jié)果，主要是由于回流時間的長短對反應(yīng)進(jìn)程以及副產(chǎn)物生成都有很大的關(guān)系?；亓鲿r間不足，其反應(yīng)很難完全，因此隨著時間的延長，其產(chǎn)率不斷升高，最后達(dá)到峰值。之后，由于回流時間過長，會有很多副產(chǎn)物的生成，從而導(dǎo)致產(chǎn)率的下降。因此在優(yōu)化回流時間過程中，選取了8 h作為最佳回流時間。

圖3 催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響Fig.3 Effect of amount of catalyst on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

圖4 回流時間對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響Fig.4 Effect of reflux time on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

2.2 普拉洛爾合成條件的優(yōu)化

在合成普拉洛爾過程中，系統(tǒng)地考察了物料配比和回流時間等因素對反應(yīng)收率的影響，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

2.2.1 物料配比對普拉洛爾合成的影響

在合成普拉洛爾過程中，物料配比對反應(yīng)收率的影響較明顯。實(shí)驗(yàn)過程中，選取了不同物料配比(摩爾比)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，其物料配比對普拉洛爾合成的影響見表2。由表2可見，隨著異丙胺用量的增加，其收率不斷提升，當(dāng)物料配比3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛(n)：異丙胺(n)=1∶1.5時，其收率最高，達(dá)77.2%，進(jìn)一步增加異丙胺的用量，其收率沒有明顯變化，趨于平行。這是因?yàn)檫^量的異丙胺有助于3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛充分反應(yīng)，因此會隨著用量增加，其收率同時提升。當(dāng)異丙胺用量達(dá)到1.5時，達(dá)到反應(yīng)最完全狀態(tài)，再增加用量對收率沒有影響。因此在物料配比優(yōu)化過程中，選取了最佳物料配比為1∶1.5。

2.2.2 回流時間對普拉洛爾合成的影響

表2 物料配比對普拉洛爾合成的影響Table 2 Effect of material ratio on the synthesis of Practolol

圖5 回流時間對普拉洛爾合成的影響Fig.5 Effect of reflux time on the synthesis of Practolol

在實(shí)驗(yàn)過程中，選取了不同的回流時間來考察其對普拉洛爾合成的影響。在其他反應(yīng)條件不變的情況下，回流時間對普拉洛爾合成的影響見圖5。由圖5可見，隨著回流時間的延長，其收率不斷升高，當(dāng)回流時間為6 h時，其收率最高，達(dá)77.1%，之后再延長回流時間，收率下降。隨著時間的延長，其反應(yīng)越來越完全，當(dāng)回流時間為6 h，其反應(yīng)最完全，再延長時間，會有很多副產(chǎn)物生成，從而導(dǎo)致產(chǎn)率下降。因此在選擇最佳回流時間時，優(yōu)化出回流時間為6 h，收率最好。

3 結(jié) 論

以N-乙酰對氨基酚作為起始原料，先同2-氯丙醛發(fā)生縮合反應(yīng)，再與異丙胺發(fā)生胺化反應(yīng)，兩步合成普拉洛爾。實(shí)驗(yàn)過程中，分別對縮合反應(yīng)、胺化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，在最優(yōu)條件下，其總收率可達(dá)70.8%。該合成方法具有操作簡單，收率高等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

[1] Baltzly R.Some diamine peptides[J]，Journal of The American Chemical Society，1942，64:2231.

[2] Sean M， Bruce H. Chemoselective reductions of nitroaromatics in water at room temperature[J].Organic Letters，2014，16:98 -101.

[3] Menegheli P，Rezende M C，Zucco C．Maroscaroli rezende and cesar zucco caboxylation of arenes[J]．Synthenetic Communications，1987，17(4):457-464．

[4] 周石洋，陳玲，楊善彬. 4-乙酰氨基苯酚的合成工藝研究[J]. 貴州師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2016， 34:65-68.

[5] Chachignon H， Scalacci N，Petricci E，et al. Synthesis of 1，2，3-Substituted Pyrroles from Propargylamines via a One-Pot Tandem Enyne Cross Metathesis-Cyclization Reaction[J]. Organic Chemistry， 2015，80(10):5287-5295.

[6] Khan A F， Dash J， Sudhee C. Chemo Selective reduction of anznaticnitm and azo can pounds in ionic liquids uin zincand anunoniun salts [J ].Tetra Lett，2003，44:7783-7787.

[7] 董微微，方洪壯，欒芳.測定氨咖黃敏膠囊3種成分含量的新方法[J].黑龍江大學(xué)工程學(xué)報(bào)，2016，7(2)：52-57.

教育部中俄催化技術(shù)國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室立項(xiàng)考察會議在我校召開

2017年7月 11日上午，受教育部委托，黑龍江省教育廳組織專家在我校舉行了“教育部中俄催化技術(shù)國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”立項(xiàng)考察會。北京化工大學(xué)段雪院士，東北師范大學(xué)朱廣山教授，吉林大學(xué)黃旭日教授、閆文付教授，中科院長春應(yīng)化所張新波研究員；省教育廳王淑云副廳長，我校付宏剛校長，我?？茖W(xué)技術(shù)處、化學(xué)化工與材料學(xué)院等相關(guān)負(fù)責(zé)人參加會議。

會上，王淑云副廳長代表黑龍江省教育廳對各位專家的到來表示感謝。她指出，此次對中俄催化技術(shù)國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室實(shí)地考察，是我省高?？萍紤?zhàn)線一件非常重要的大事，是我省省屬高校填補(bǔ)國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室零的突破。

付宏剛校長向各位專家、領(lǐng)導(dǎo)的蒞臨表達(dá)了誠摯的歡迎，并對各位專家、領(lǐng)導(dǎo)給予黑龍江大學(xué)的關(guān)心與幫助表示衷心的感謝。隨后，他陪同各位專家、領(lǐng)導(dǎo)到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)地考察。實(shí)地考察結(jié)束后，付宏剛校長從實(shí)驗(yàn)室的定位和意義，合作的基礎(chǔ)和成效，基礎(chǔ)條件和保障能力，管理運(yùn)行規(guī)范化4個方面向?qū)＜医M進(jìn)行匯報(bào)。

專家組通過聽取匯報(bào)、審閱材料等相關(guān)規(guī)定程序，形成了考察建議：一是實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)符合國家重大需求和“十三五”科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃的需要，是進(jìn)一步貫徹執(zhí)行國家的“一帶一路”戰(zhàn)略和推進(jìn)“龍江絲路帶”建設(shè)的重要舉措。二是實(shí)驗(yàn)室前期具有較好的國際合作基礎(chǔ)，已經(jīng)形成了穩(wěn)定的特色研究方向。三是實(shí)驗(yàn)室擁有完備的現(xiàn)代大型儀器設(shè)備和專有裝置，實(shí)驗(yàn)室面積充足，學(xué)校人才引進(jìn)和運(yùn)行經(jīng)費(fèi)支持力度大。最后，專家組一致認(rèn)為教育部中俄催化技術(shù)國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室通過立項(xiàng)考察，同意立項(xiàng)建設(shè)。

(根據(jù)校報(bào)編輯部稿件整理)

Study on the synthesis of antihypertensive drug Practolol

ZHOU Shi-Yanga，b，YANG Shan-Bina，b，*，ZHANG Rui-Xuea，b

(ChongqingNormalUniversitya.CollegeofChemistry；b.PharmaceuticalEngineeringInstituteofEngineeringResearchCenterofBiotechnoogofActiveMaterials，Chongqing401331，China)

Practolol is a β1adrenergic receptor blocker with antihypertensive effects. N-acetaminophen as the starting material is reported. Practolol is isolated by condesation reactions，with 2-chlorine propionaldehyde firstly and amination reaction with isopropyl amine.The chemical structure of the synthesized intermediates and target products are characterized by1H NMR，13C NMR， MS and other methods. The synthetic method has the advantages of simple operation and high yield， which is suitable for industrial production and have good industrial prospects.

Practolol；condensation；amination;antihypertensive drug

10.13524/j.2095-008x.2017.03.039

R914.4

A

2095-008X(2017)03-0040-05

2017-04-02;

2017-04-25

http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1566.T.20170830.1533.002.html

重慶市社會民生科技創(chuàng)新專項(xiàng)(cstc2015shmszx80060);活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心開放基金項(xiàng)目(20150408)

周石洋(1986-)，男，湖南懷化人，碩士研究生，研究方向：藥物設(shè)計(jì)與合成，E-mail：zhoushiyang520@126.com；*

楊善彬(1963-)，男，重慶人，教授，研究方向：藥物化學(xué)，E-mail：shanbiny@126.com。