周石洋，楊善彬，*，張瑞雪

(重慶師范大學 a.化學學院；b.活性物質生物技術教育部工程研究中心 制劑工程研究所，重慶 401331)

抗高血壓藥物普拉洛爾的合成研究

周石洋a，b，楊善彬a，b，*，張瑞雪a，b

(重慶師范大學 a.化學學院；b.活性物質生物技術教育部工程研究中心 制劑工程研究所，重慶 401331)

普拉洛爾是一種β1腎上腺受體阻滯劑，具有抗高血壓作用。報道以N-乙酰對氨基酚作為起始原料，先與2-氯丙醛發(fā)生縮合反應，再與異丙胺發(fā)生胺化反應，兩步合成普拉洛爾。該合成路線中，所合成的中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的化學結構均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS等測試方法進行了表征。因該合成方法操作簡單，收率高等優(yōu)點，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，有良好的工業(yè)應用價值。

普拉洛爾；縮合；胺化；抗高血壓藥物

根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)在1999年發(fā)布的高血壓治療指南中，規(guī)定健康成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90 mmHg作為高血壓診斷標準[1-2]。全球人口高血壓發(fā)病率已經(jīng)超過10%，成年人發(fā)病率高達20%。我國高血壓患者已經(jīng)超過1億人，并隨著經(jīng)濟發(fā)展、人口老齡化等，高血壓發(fā)病率有進一步增長趨勢。高血壓病因復雜，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進行調節(jié)[3-5]。目前抗高血壓藥物按其作用機理大致可以分為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴張藥物、腎素血管緊張素藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥物等[6-7]。普拉洛爾又名心得寧是一種β1腎上腺受體阻滯劑(β1受體阻滯劑)，該藥具有抗高血壓作用。普拉洛爾在20世紀60—70年代就已上市銷售，但其合成方法等報道相對較少。目前合成該藥物的方法有兩種：①以N-(4-(環(huán)氧乙烷甲氧基)-1，2-環(huán)氧基丙烷作為起始原料，經(jīng)胺化得到普拉洛爾；②以N-乙酰對氨基酚為起始原料，進縮合，胺化等步驟合成普拉洛爾。這兩種合成普拉洛爾的方法都存在不少缺點，方法一中的原料較貴，方法二中的總收率低(僅40%)，操作不易等缺點，因此工業(yè)化成本較高，不適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本課題組結合現(xiàn)有的合成方法，加以創(chuàng)新，設計新的合成路線，該合成路線同樣以N-乙酰對氨基酚為起始原料，先與2-氯丙醛在堿性條件發(fā)生縮合反應，再與異丙胺發(fā)生胺化反應兩步合成普拉洛爾。該合成路線具有操作簡單，對生產(chǎn)條件要求低，在最佳反應條件下其總收率為70.8%，遠高于現(xiàn)有合成該藥物的合成方法。該合成方法適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的工業(yè)應用價值。普拉洛爾的合成路線如下：

式1普拉洛爾的合成路線
Scheme1SyntheticrouteofPractolol

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

ZRD-1全自動熔點儀；1H NMR和13C NMR用Brucker ARX-300型核磁共振儀測定，內標為TMS，CDCl3作為溶劑；Agilent 1100 LC/MSD質譜儀；CE-440元素分析儀；所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成實驗

1.2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的合成

取N-乙酰對氨基酚0.10 mol、氫氧化鈉0.10 mol和相轉移催化劑TEBAB 0.005 mol置于250 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL二氯甲烷溶劑攪拌至均勻，恒壓條件下緩慢滴加0.13 mol 2-氯丙醛。滴加完畢后升溫回流8 h，待反應完成后，靜置、冷卻、過濾、干燥，用甲苯重結晶、抽濾、干燥得白色晶體3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛純凈物，產(chǎn)率92.1%，熔點：120～122 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，9.72(m，1H，-CHO)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，4.27(m，2H，-CH2-)，2.82(m，2H，-CH2-)，2.06(s，3H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，158.7，130.1，122.2，114.6，70.8，69.3，52.7，49.6，24.0，23.7;HR-ESI-MS m/z: calcd for C11H13NO3{[M+H]+}207，2 154 found 207.088 3;Anal.calcd for C11H13NO3C，63.76;H，6.32;N，6.76;O，23.16;found:C，63.77;H，6.75;N，6.77;O，23.15%。

1.2.2 普拉洛爾的合成

取上步合成的3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛0.10 mol和異丙胺0.15 mol置于250 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL甲苯攪拌至均勻，升溫回流6 h。待回流反應完成后，減壓回收除去溶劑甲苯，得普拉洛爾粗品。將粗品加入到冰醋酸-水(體積比1∶1)混合液中，并攪拌1 h。待反應液完全溶解后，快速過濾，濾液用30%(質量分數(shù))的氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH11～12，繼續(xù)攪拌2 h后，靜置，待沉淀完全后，過濾，濾渣用蒸餾水洗滌，干燥，得白色晶體普拉洛爾純凈物，產(chǎn)率77.2%，熔點：142～143 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，5.52(s，1H，-NH-)，5.37(s，1H，-OH)，4.05(m，1H，-CH-)，3.95(m，2H，-CH2-)，2.83(m，1H，-CH-)，2.06(s，3H，-CH3)，2.65(m，2H，-CH2-)，1.06(s，6H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，155.0，130.1，122.2，114.6，78.3，59.9，46.2，40.4，24.0;HR-ESI-MS m/z: calcd for C14H22N2O3{[M+H]+}266.336 0 found 266.163 0;Anal.calcd for C14H22N2O3C，63.13;H，8.33;N，10.52;O，18.02;found:C，63.14;H，8.32;N，10.51;O，18.03%。

核磁共振氫譜圖見圖1、圖2。

圖1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛氫譜圖Fig.1 1H NMR spectra of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

圖2 普拉洛爾氫譜圖Fig.2 1H NMR spectra of Practolol

2 結果與討論

2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成條件的優(yōu)化

合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，系統(tǒng)地考察了物料配比、催化劑用量和回流時間等因素對反應收率的影響，并對其進行優(yōu)化。

2.1.1 物料配比對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

在第一步合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選取了不同的物料配比(摩爾比)進行了相關實驗。實驗過程中共選取了6組物料配比，在其他反應條件不變的情況下實驗，其對合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的影響見表1。由表1可見，隨著配比增大，其收率不斷升高，當物料配比為1∶1.3時，收率達最大，為92.1%，隨后增大2-氯丙醛的量，其收率基本不變。物料配比關系到反應是否完全，2-氯丙醛用量的增加，有助于N-乙酰對氨基酚的充分反應，當達到最優(yōu)物料配比后，再增大物料無作用，該反應已經(jīng)達到最優(yōu)值。故選擇最優(yōu)物料配比為N-乙酰對氨基酚(n)：2-氯丙醛(n)=1∶1.3。

表1物料配比對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

Table1Effectofmaterialratioonthesynthesisof3-[4-acetyl]-1-aldehyde

序號N?乙酰對氨基酚(n)：2?氯丙醛(n)收率/%1234561∶11∶1 11∶1 21∶1 31∶1 41∶1 567 277 986 292 192 092 1

2.1.2 催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

催化劑對合成反應的影響較大，催化劑用量直接關系到其反應收率的多少。在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選用TEBAB作為相轉移催化劑，并對其用量進行了研究。在其他反應條件不變的情況下進行實驗，催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響見圖3。由圖3可見，隨著催化劑用量的增加，其收率不斷提高，當催化劑用量為底物摩爾數(shù)的5%時，其收率最高，高達92.1%，之后再增加催化劑的用量時，收率不但沒有升高，反而下降。主要是因為催化劑能夠影響反應進程，當催化劑用量不斷增加時，其反應不斷接近反應完全，催化劑用量為5%時，其反應最完全，之后催化劑用量過多時，反應容易發(fā)生其他副反應，甚至過量的催化劑還能阻止其反應發(fā)生。因此催化劑用量不能不足也不能過量，在優(yōu)化催化劑用量時，選擇了催化劑用量為底物摩爾數(shù)的5%。

2.1.3 回流時間對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響

在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛過程中，選取不同回流時間作為影響因素來考察。在其他反應條件不變的情況下，改變回流時間進行實驗，其影響結果見圖4。由圖4可見，隨著回流時間的延長，其收率不斷升高，當回流時間為8 h時，其產(chǎn)率最高，達92.1%，繼續(xù)延長時間，產(chǎn)率反而下降。出現(xiàn)這樣的結果，主要是由于回流時間的長短對反應進程以及副產(chǎn)物生成都有很大的關系。回流時間不足，其反應很難完全，因此隨著時間的延長，其產(chǎn)率不斷升高，最后達到峰值。之后，由于回流時間過長，會有很多副產(chǎn)物的生成，從而導致產(chǎn)率的下降。因此在優(yōu)化回流時間過程中，選取了8 h作為最佳回流時間。

圖3 催化劑用量對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響Fig.3 Effect of amount of catalyst on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

圖4 回流時間對3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影響Fig.4 Effect of reflux time on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

2.2 普拉洛爾合成條件的優(yōu)化

在合成普拉洛爾過程中，系統(tǒng)地考察了物料配比和回流時間等因素對反應收率的影響，并對反應條件進行了優(yōu)化。

2.2.1 物料配比對普拉洛爾合成的影響

在合成普拉洛爾過程中，物料配比對反應收率的影響較明顯。實驗過程中，選取了不同物料配比(摩爾比)進行相關實驗，在其他反應條件不變的情況下，其物料配比對普拉洛爾合成的影響見表2。由表2可見，隨著異丙胺用量的增加，其收率不斷提升，當物料配比3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛(n)：異丙胺(n)=1∶1.5時，其收率最高，達77.2%，進一步增加異丙胺的用量，其收率沒有明顯變化，趨于平行。這是因為過量的異丙胺有助于3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛充分反應，因此會隨著用量增加，其收率同時提升。當異丙胺用量達到1.5時，達到反應最完全狀態(tài)，再增加用量對收率沒有影響。因此在物料配比優(yōu)化過程中，選取了最佳物料配比為1∶1.5。

2.2.2 回流時間對普拉洛爾合成的影響

表2 物料配比對普拉洛爾合成的影響Table 2 Effect of material ratio on the synthesis of Practolol

圖5 回流時間對普拉洛爾合成的影響Fig.5 Effect of reflux time on the synthesis of Practolol

在實驗過程中，選取了不同的回流時間來考察其對普拉洛爾合成的影響。在其他反應條件不變的情況下，回流時間對普拉洛爾合成的影響見圖5。由圖5可見，隨著回流時間的延長，其收率不斷升高，當回流時間為6 h時，其收率最高，達77.1%，之后再延長回流時間，收率下降。隨著時間的延長，其反應越來越完全，當回流時間為6 h，其反應最完全，再延長時間，會有很多副產(chǎn)物生成，從而導致產(chǎn)率下降。因此在選擇最佳回流時間時，優(yōu)化出回流時間為6 h，收率最好。

3 結 論

以N-乙酰對氨基酚作為起始原料，先同2-氯丙醛發(fā)生縮合反應，再與異丙胺發(fā)生胺化反應，兩步合成普拉洛爾。實驗過程中，分別對縮合反應、胺化反應條件進行了優(yōu)化，在最優(yōu)條件下，其總收率可達70.8%。該合成方法具有操作簡單，收率高等優(yōu)點，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，有良好的工業(yè)應用價值。

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教育部中俄催化技術國際合作聯(lián)合實驗室立項考察會議在我校召開

2017年7月 11日上午，受教育部委托，黑龍江省教育廳組織專家在我校舉行了“教育部中俄催化技術國際合作聯(lián)合實驗室”立項考察會。北京化工大學段雪院士，東北師范大學朱廣山教授，吉林大學黃旭日教授、閆文付教授，中科院長春應化所張新波研究員；省教育廳王淑云副廳長，我校付宏剛校長，我?？茖W技術處、化學化工與材料學院等相關負責人參加會議。

會上，王淑云副廳長代表黑龍江省教育廳對各位專家的到來表示感謝。她指出，此次對中俄催化技術國際合作聯(lián)合實驗室實地考察，是我省高?？萍紤?zhàn)線一件非常重要的大事，是我省省屬高校填補國際合作聯(lián)合實驗室零的突破。

付宏剛校長向各位專家、領導的蒞臨表達了誠摯的歡迎，并對各位專家、領導給予黑龍江大學的關心與幫助表示衷心的感謝。隨后，他陪同各位專家、領導到實驗室進行實地考察。實地考察結束后，付宏剛校長從實驗室的定位和意義，合作的基礎和成效，基礎條件和保障能力，管理運行規(guī)范化4個方面向專家組進行匯報。

專家組通過聽取匯報、審閱材料等相關規(guī)定程序，形成了考察建議：一是實驗室的建設符合國家重大需求和“十三五”科學和技術發(fā)展規(guī)劃的需要，是進一步貫徹執(zhí)行國家的“一帶一路”戰(zhàn)略和推進“龍江絲路帶”建設的重要舉措。二是實驗室前期具有較好的國際合作基礎，已經(jīng)形成了穩(wěn)定的特色研究方向。三是實驗室擁有完備的現(xiàn)代大型儀器設備和專有裝置，實驗室面積充足，學校人才引進和運行經(jīng)費支持力度大。最后，專家組一致認為教育部中俄催化技術國際合作聯(lián)合實驗室通過立項考察，同意立項建設。

(根據(jù)校報編輯部稿件整理)

Study on the synthesis of antihypertensive drug Practolol

ZHOU Shi-Yanga，b，YANG Shan-Bina，b，*，ZHANG Rui-Xuea，b

(ChongqingNormalUniversitya.CollegeofChemistry；b.PharmaceuticalEngineeringInstituteofEngineeringResearchCenterofBiotechnoogofActiveMaterials，Chongqing401331，China)

Practolol is a β1adrenergic receptor blocker with antihypertensive effects. N-acetaminophen as the starting material is reported. Practolol is isolated by condesation reactions，with 2-chlorine propionaldehyde firstly and amination reaction with isopropyl amine.The chemical structure of the synthesized intermediates and target products are characterized by1H NMR，13C NMR， MS and other methods. The synthetic method has the advantages of simple operation and high yield， which is suitable for industrial production and have good industrial prospects.

Practolol；condensation；amination;antihypertensive drug

10.13524/j.2095-008x.2017.03.039

R914.4

A

2095-008X(2017)03-0040-05

2017-04-02;

2017-04-25

http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1566.T.20170830.1533.002.html

重慶市社會民生科技創(chuàng)新專項(cstc2015shmszx80060);活性物質生物技術教育部工程研究中心開放基金項目(20150408)

周石洋(1986-)，男，湖南懷化人，碩士研究生，研究方向：藥物設計與合成，E-mail：zhoushiyang520@126.com；*

楊善彬(1963-)，男，重慶人，教授，研究方向：藥物化學，E-mail：shanbiny@126.com。