許勝恩，徐偉，趙飛鵬，楊金亮，梁傳余，覃綱

[1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 瀘州 646000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室（腫瘤生物治療研究室），四川 成都 610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610041]

臨床研究·論著

鼻咽癌腫瘤組織中IgM的表達及其臨床意義*

許勝恩1，徐偉1，趙飛鵬1，楊金亮2，梁傳余3，覃綱1

[1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 瀘州 646000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室（腫瘤生物治療研究室），四川 成都 610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610041]

目的檢測鼻咽癌（NPC）組織中免疫球蛋白M（IgM）的表達，結(jié)合患者臨床病理特征及生存預(yù)后，探討其相互關(guān)系。方法采用免疫組織化學(xué)SABC法檢測92例NPC組織中IgM的表達，選取同期50例病理診斷為鼻咽部炎癥組織作為對照，結(jié)合NPC患者臨床病理資料和預(yù)后情況進行分析。結(jié)果NPC組織中IgM陽性表達率為68.48%，高于鼻咽部炎癥組織的24.00%（P＜0.05）。NPC組織中IgM表達多位于細(xì)胞漿，鼻咽部炎癥組織則主要在細(xì)胞膜，且胞漿表達者多為低分化鱗癌，細(xì)胞膜表達者多為高、中分化磷癌。IgM表達與NPC患者T分期、臨床分期有關(guān)（P＜0.05），與鼻咽部或頸部復(fù)發(fā)及全身轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05）。IgM表達陽性組的NPC患者總體生存率（57.14%）高于IgM表達陰性組（27.59%）（P＜0.05），但兩者無瘤生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論IgM高表達于人NPC組織；IgM高表達可能參與NPC早期發(fā)病過程，其是否表達可作為患者生存預(yù)后的指標(biāo)。

鼻咽癌；免疫球蛋白M；免疫組織化學(xué)法

作為頭頸部腫瘤家族的重要成員，鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）全球發(fā)病率呈顯著的地域特征，中國南方及東南亞地區(qū)是全球高發(fā)地帶[1]。過去的十幾年由于放、化療技術(shù)的進步，NPC的局部控制率得到很大的提高，然而多數(shù)患者就診時已達疾病中、晚期，加之患者對放、化療耐受，放、化療后局部復(fù)發(fā)仍然是NPC高死亡率的主要原因[2]，故致力于尋找更加敏感的早期診斷指標(biāo)和有效的治療靶點成為NPC研究的熱門方向。近10年來，隨著研究人員不斷在非B淋巴細(xì)胞來源腫瘤中發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）的表達，傳統(tǒng)免疫學(xué)關(guān)于Ig只產(chǎn)生于成熟B淋巴細(xì)胞這一經(jīng)典理論受到越來越多的挑戰(zhàn)。在已發(fā)現(xiàn)異位表達的Ig中，主要是以IgG、IgA為主，有關(guān)IgM的報道還很少見。本研究著眼于IgM在人NPC組織中的表達，結(jié)合患者臨床病理特征及生存預(yù)后，分析其相互關(guān)系，初步探討異位表達IgM在NPC發(fā)病中的作用，旨在為NPC的臨床診斷和治療提供理論參考，以尋求更加有效的診斷和治療方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究標(biāo)本選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（原瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）1998年1月-2000年12月就診的有完整隨訪資料的NPC患者，患者診斷前未經(jīng)任何治療。納入患者92例，其中，男性69例，女性23例；發(fā)病年齡18～78歲，中位發(fā)病年齡51.50歲。依據(jù)1997年國際抗癌聯(lián)盟制定的NPC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，T122例，T233例，T324例，T413例；N030例，N142例，N211例，N39例；臨床分期Ⅰ期1例，Ⅱ期32例，Ⅲ期35例，Ⅳ期24例；病理組織學(xué)分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織NPC病理分類標(biāo)準(zhǔn)第2版，鱗癌89例，非角化癌（包括未分化癌）3例；鱗癌包括高分化鱗癌3例，中分化鱗癌19例，低分化鱗癌67例。入組患者初診時均無明確遠處轉(zhuǎn)移，確診后在本院接受根治性放療，并以患者規(guī)范化治療結(jié)束后的出院時間作為隨訪起始時間，隨訪截止時間為2005年10月，全組患者隨訪時間4～94個月，中位隨訪時間63.50個月。選取同期50例鼻咽部炎性組織作為對照，其病理診斷多為黏膜鱗狀上皮慢性炎癥或伴淋巴組織增生（49例），1例為鱗狀上皮輕度不典型增生。

1.2 主要試劑

SABC、生物素化山羊抗兔Ig及生物素封閉系統(tǒng)購自丹麥DAKO公司，兔抗人IgM多克隆抗體購自美國LAB VISION公司，APES防脫片膠購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，DAB購自美國Sigma公司。

1.3 方法

1.3.1 組織、切片預(yù)處理 組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，4μm連續(xù)切片。將蓋玻片和載玻片于清水中浸泡，清洗干凈并烘干，用現(xiàn)配的APES和丙酮溶液進行預(yù)處理。

1.3.2 免疫組織化學(xué)SABC法 石蠟切片依次經(jīng)二甲苯、酒精、蒸餾水浸泡脫蠟、脫水，再用過氧化氫封閉內(nèi)源性過氧化物酶，高溫水煮進行抗原修復(fù)。依次加入以PBS 1∶400稀釋的兔抗人IgM一抗、生物素化山羊抗兔二抗及SABC復(fù)合物溶液后進行DAB顯色。選用扁桃體組織切片作為陽性對照，PBS替代一抗作為陰性對照。

1.4 免疫組織化學(xué)法結(jié)果判定

顯微鏡下觀察組織染色情況，視細(xì)胞漿和/或細(xì)胞膜呈棕黃色染色計為陽性細(xì)胞。由2位實驗人員在完全雙盲情況下隨機選取10個良好視野，計算腫瘤細(xì)胞或上皮細(xì)胞中陽性染色細(xì)胞的百分率，借鑒汪泱[3]和XIANG等[4]的標(biāo)準(zhǔn)，并做修改：無陽性細(xì)胞或陽性細(xì)胞比例＜10%為陰性（-），10%～25%陽性細(xì)胞為弱陽性（+），25%～50%陽性細(xì)胞為陽性（++），≥50%陽性細(xì)胞計為強陽性（+++），以10%陽性細(xì)胞為界，≥10%為IgM陽性表達，否則為陰性。判定過程中，如果研究人員意見不一致，可經(jīng)討論后達成一致，必要時可申請第3者參與判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率表示，組間比較用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算生存率，并進行生存分析；Log-rank法進行差異性檢驗，運用COX回歸模型進行多因素生存預(yù)后分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IgM在NPC組織中的表達

2.1.1 IgM陽性表達率比較 NPC組與對照組的IgM陽性表達率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=25.716，P=0.000），NPC組織中IgM存在優(yōu)勢表達。見表1。2.1.2 IgM表達部位及特點 NPC組織中IgM陽性表達部位主要位于細(xì)胞漿，少數(shù)位于細(xì)胞膜；NPC組織中IgM細(xì)胞漿表達的多為低分化鱗癌，而IgM細(xì)胞膜表達的多為高、中分化磷癌。鼻咽部炎癥組織中IgM表達大多數(shù)位于細(xì)胞膜，僅少數(shù)位于細(xì)胞漿（P＜0.05）。見表 2、3 和圖 1。

2.2 NPC組織中IgM表達與患者臨床病理特征的關(guān)系

NPC組織中IgM表達與NPC患者的臨床分期、T分期有關(guān)（P＜0.05）；與患者病程、性別、發(fā)病年齡、組織分化程度、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型無關(guān)（P＞0.05）。見表 4。

2.3 NPC組織中IgM表達與預(yù)后的關(guān)系

表1 兩組患者IgM陽性表達的比較 例（%）

表2 兩組患者的IgM陽性表達部位 例（%）

表3 IgM分化程度與表達部位的關(guān)系 例（%）

圖1 兩組患者IgM的表達 （SABC×400）

2.3.1 隨訪結(jié)果 隨訪截止后，納入患者的隨訪時間為4～94個月，隨訪率為94.85%，中位隨訪時間63.50個月；隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率為21.74%（20/92），其中鼻咽部復(fù)發(fā)14例，頸部復(fù)發(fā)4例，鼻咽部和頸部同時復(fù)發(fā)2例；全身轉(zhuǎn)移率為41.30%（38/92），其中單一肺轉(zhuǎn)移16例，單一肝轉(zhuǎn)移9例，單一骨轉(zhuǎn)移5例，多器官轉(zhuǎn)移8例；隨訪期內(nèi)92例患者總體生存率為47.83%，無轉(zhuǎn)移生存率為37.00%，無復(fù)發(fā)生存率為45.65%，其1、3和5年總體生存率分別為93.48%、71.74%和58.66%，而1、3和5年無瘤生存率分別為84.78%、65.15%和46.38%。

表4 NPC患者臨床病理特征與IgM表達的關(guān)系

2.3.2 IgM表達與NPC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系 隨訪期內(nèi)IgM陽性表達患者復(fù)發(fā)率為19.05%（12/63），IgM陰性表達患者為27.59%（8/29），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.851，P=0.356）；隨訪期內(nèi)IgM陽性表達患者遠處轉(zhuǎn)移率為39.68%（25/63），IgM陰性表達患者為41.38%（12/29），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.024，P=0.877）。

2.3.3 NPC組織中IgM表達對生存率的影響 IgM陽性表達組的總生存率為57.14%，IgM陰性表達組為27.59%，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.745，P=0.009），IgM陽性表達組的總生存率高于IgM陰性表達組；但無瘤生存率兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.928，P=0.165）。見圖 2、3。

2.3.4 IgM表達強度對NPC患者生存率的影響 將IgM陽性表達的NPC患者分為高表達組和低表達組，低表達組IgM表達強度為（+），高表達組IgM表達強度為（++）和（+++）。兩組的無瘤生存率、總體生存率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.168和 0.710，P=0.682 和 0.400）。

2.3.5 NPC患者預(yù)后影響因素的多因素分析 本實驗構(gòu)建COX風(fēng)險回歸模型，模型中Y為NPC患者生存函數(shù)，X為NPC患者臨床病理參數(shù)，采用逐步法COX回歸分析，去除無統(tǒng)計學(xué)意義變量。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果表明，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者不良預(yù)后因素（P＜0.05），而IgM表達不是獨立的預(yù)后影響因素（P＞0.05）。見表5。

圖2 NPC組織中IgM表達對患者總生存率的影響

圖3 NPC組織中IgM表達對患者無瘤生存率的影響

表5 影響患者預(yù)后的臨床病理參數(shù)多因素分析

3 討論

邱曉彥等[5]在多種上皮惡性腫瘤細(xì)胞和部分癌變傾向細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IgG樣物質(zhì)后，多個研究小組對這一新發(fā)現(xiàn)進行了相關(guān)研究。HU等[6]通過免疫熒光技術(shù)在腫瘤細(xì)胞高爾基復(fù)合體中檢測到Ig的存在，間接說明該異位表達的Ig可能在腫瘤細(xì)胞中進行組裝和修飾。隨后相繼有學(xué)者在包括乳腺、結(jié)腸、肺臟、胰腺、腎臟及皮膚等腫瘤中檢測到Ig輕鏈的表達[7-8]。又有多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在這些腫瘤中還存在IgG、IgA、Ig重鏈可變區(qū)表達，且表達部位多位于細(xì)胞漿和細(xì)胞膜[9-11]。有關(guān)非B細(xì)胞異位表達Ig的報道不斷涌現(xiàn)，這也引起廣大學(xué)者極大的關(guān)注。以往腫瘤細(xì)胞相關(guān)研究中意外發(fā)現(xiàn)的Ig陽性染色往往被忽視，究其原因往往誤認(rèn)為是背景反應(yīng)或腫瘤組織從周圍環(huán)境中吸收所致。為進一步證實該異位表達Ig的來源，JIANG[9]等采用激光分類技術(shù)和相關(guān)腫瘤細(xì)胞標(biāo)記排除了淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞可能造成的污染，表明肺癌細(xì)胞中檢測到的IgG確實是由腫瘤細(xì)胞合成，并非從血清或周圍組織中吸收而來。已知的有關(guān)腫瘤細(xì)胞中異位表達的Ig多為IgG和IgA，有關(guān)IgM在腫瘤細(xì)胞中異位表達的報道目前還很少見。本研究運用免疫組織化學(xué)法技術(shù)對NPC組織和鼻咽部炎性組織中IgM表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)IgM在NPC組織中的表達高于鼻咽部炎性組織，且表達部位主要位于細(xì)胞漿，少量位于細(xì)胞膜，與ZHANG等[12]在食管癌細(xì)胞中得到的結(jié)果相似。本實驗還發(fā)現(xiàn)IgM表達的部位與NPC組織病理分型有關(guān)，IgM細(xì)胞漿表達的多為低分化磷癌，IgM細(xì)胞膜表達的多為高、中分化磷癌。進而提示NPC異位表達的IgM可能是NPC發(fā)生過程中的產(chǎn)物，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可能扮演重要功能，但該表達部位上的差異是否與IgM的功能狀態(tài)有關(guān)，還需深入研究加以明確。HU等[13]研究發(fā)現(xiàn)，上皮腫瘤細(xì)胞來源的IgM具有天然IgM屬性，包括自身抗體活性及識別自身抗原功能。NPC細(xì)胞中異位表達的IgM是否同樣具有天然IgM相似的功能，在向細(xì)胞膜遷移的過程中不斷修飾并具有抗體活性，進而中和機體自身免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體來使腫瘤避免自身免疫攻擊，從而促進腫瘤細(xì)胞的生長及增殖，這還需要后續(xù)實驗進一步證實。

目前研究表明，除上皮腫瘤組織能表達Ig外，一些正常組織、肉瘤組織中也存在Ig樣物質(zhì)的表達[14]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，正常成年老鼠大腦由于免疫赦免使得其能夠逃逸巡視的免疫細(xì)胞和抗體。HUANG等[15]運用原位雜交和Western blot檢測正常成年老鼠大腦神經(jīng)元，證實在這些免疫特赦部位同樣有IgG、IgM的表達。隨后HUANG等[16]在機體另一個免疫特赦位點小鼠睪丸和附睪中也發(fā)現(xiàn)了IgG及重組Igλ鏈和κ鏈轉(zhuǎn)錄本。本實驗結(jié)果顯示，對照組鼻咽部炎癥組織中IgM陽性表達率仍有24%，但其表達是否與鼻黏膜上皮的癌變有關(guān)還不明確。筆者推測可能機體的所有細(xì)胞都擁有表達Ig的潛力，只是在非B細(xì)胞中這種潛力受到某些因素的限制，在細(xì)胞自身或周圍微環(huán)境發(fā)生變化時，這種制約被打破，最終導(dǎo)致Ig的異位表達，因此對該異位表達的Ig進行深入研究可能對某些疾病尤其是腫瘤的早期診斷及治療提供有效的幫助。目前有關(guān)異位表達Ig與腫瘤病理分級和臨床分期的研究還很少。CHEN等[14]通過免疫組織化學(xué)法在肉瘤和軟組織的良性損害區(qū)發(fā)現(xiàn)Igκ輕鏈不同程度的表達，與1、2級肉瘤相比，3級肉瘤Igκ表達更高，與ZHANG等[12]對食管癌研究得出的結(jié)論相吻合。本實驗結(jié)果表明，NPC組織中IgM的表達與臨床分期、T分期呈負(fù)相關(guān)，即臨床Ⅰ、Ⅱ期NPC患者中IgM的表達高于Ⅲ、Ⅳ期患者，Tl、T2期患者IgM陽性表達率也高于T3、T4期患者。而YANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中IgG表達與乳腺癌的病理分型和臨床分期呈正相關(guān)，出現(xiàn)這種情況的原因可能與不同的Ig功能差異有關(guān)。

為初步探討異位表達Ig樣物質(zhì)的功能，HU等[13]運用RT-PCR和Western blot檢測證實，上皮腫瘤來源的IgM能與B細(xì)胞特異分子CD79A和CD79B結(jié)合形成BCR，IgM可刺激BCR下游信號通路活化，進而導(dǎo)致上皮腫瘤細(xì)胞生長。WANG[17]等對Hela宮頸癌細(xì)胞系進行研究，發(fā)現(xiàn)下調(diào)腫瘤異常表達的IgG可通過增強細(xì)胞抗氧化能力來降低細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的水平，從而表明腫瘤來源IgG可基于維持較低的細(xì)胞內(nèi)活性氧簇水平，來增強腫瘤細(xì)胞的生長及增殖。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，通過LPS的刺激，宮頸癌來源的IgG與Toll樣受體結(jié)合并增強其表達，進而使LPS誘導(dǎo)的NF-κB、MARK信號通路活化，增強促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6等的表達，促進腫瘤細(xì)胞增殖[18]。JIANG[9]等運用siRNA技術(shù)抑制肺癌細(xì)胞中IgG表達，發(fā)現(xiàn)隨著IgG合成的減少，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中如細(xì)胞遷移、黏附及創(chuàng)傷愈合能力明顯抑制，從而表明腫瘤來源的IgG可能影響肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，而相同的實驗在正常的肺細(xì)胞中并未得到相似的結(jié)果，進一步證實腫瘤來源的IgG參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有關(guān)腫瘤組織中異位表達的IgM與患者生存預(yù)后的關(guān)系還鮮有報道。本實驗結(jié)果表明，IgM陽性表達組總生存率高于IgM陰性表達組，但無瘤生存率無差異，且IgM的表達與局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移無關(guān)，IgM表達的強度對患者生存率也無影響。CHEN[7]等對乳腺癌的相關(guān)研究同樣表明，乳腺癌中異位表達的Igκ輕鏈與患者無病生存率和總生存率相關(guān)，高表達組高于低表達組。筆者推測異位表達的Ig雖然具有促進腫瘤細(xì)胞生長、增殖及轉(zhuǎn)移的功能，但影響患者生存預(yù)后是多個因素共同作用的結(jié)果，其具體機制還有待進一步研究。

本實驗結(jié)果表明，IgM在人類NPC組織中呈優(yōu)勢表達，其表達部位與腫瘤細(xì)胞分化類型有關(guān)，IgM細(xì)胞漿表達的多為低分化磷癌，IgM細(xì)胞膜表達的多為高、中分化磷癌，且IgM的表達與患者T分期、臨床分期有關(guān)，提示IgM表達可能參與NPC早期癌變過程，并可能作為NPC患者預(yù)后良好的指標(biāo)，但NPC組織中異位表達的IgM的生物學(xué)活性及可能的致癌機制尚待進一步研究。

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（童穎丹 編輯）

Expression of IgM and its significance in human nasopharyngeal carcinoma tissues*

Sheng-en Xu1, Wei Xu1, Fei-peng Zhao1, Jin-liang Yang2, Chuan-yu Liang3, Gang Qin1
[1. Department of Otolaryngology and Head and Neck Surgery, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou, Sichuan 646000, China; 2. State Key Laboratory of Biotherapy (Division of Cancer Biotherapy), 3. Department of Otolaryngology and Head and Neck Surgery, West China Hospital,Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China]

ObjectiveTo detect the expression of IgM in nasopharyngeal carcinoma (NPC) tissues, and to explore its relationships with the clinicopathological characteristics and prognosis of NPC patients.MethodsImmunohistochemical streptavidin-biotin-peroxidase complex (SABC) method was used to detect the expression of IgM in the NPC tissues of 92 patients, the pathologically-diagnosed nasopharyngeal inflammatory tissues of 50 cases were taken as controls. The results were analyzed in combination with clinical and pathological data and prognosis of the NPC patients.ResultsThe positive expression rate of IgM in the NPC tissues was 68.48%, which was significantly higher than 24.00% of the nasopharyngeal in flammatory tissues (P＜ 0.05). The expression of IgM was mainly located in the cytoplasm in the NPC tissues, but in the cell membrane of the nasopharyngeal in flammatory tissues; and the cytoplasm expression mostly appeared in poorly-differentiated squamous cell carcinoma, and the cell membrane expression was mainly observed in the moderately- and well-differentiated NPC and the nasopharyngeal inflammatory tissues. The expression of IgM in the NPC tissues was negatively correlated with T stage and clinical stage (P＜ 0.05) in the patients with NPC and had nothing to do with local or cervical recurrence or distant metastasis (P＞ 0.05). The overall survival rate of the NPC patients with positive IgM expression was significantly higher than that of the NPC patients with negative IgM expression (57.14% vs. 27.59%,P＜ 0.05), but the disease-free survival rate was not significantly different between the positive IgM expression group and the negative group(P＞ 0.05).ConclusionsIgM is highly expressed in NPC. It is necessary to further study whether the different expression sites of IgM in NPC and different degree of differentiation are related to the function of the protein. The high expression of IgM may be involved in the early pathogenesis of NPC and can be used as an useful indicator for prognosis prediction of NPC patients.

nasopharyngeal carcinoma; immunoglobulin M; immunohistochemistry

R739.63

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.006

1005-8982（2017）29-0025-07

2016-07-20

四川省瀘州市人民政府-四川醫(yī)科大學(xué)科技戰(zhàn)略合作項目[No：2015LZCYD-S02(4/11)]

覃綱，E-mail：qin-lzm@163.com