李華洋，許婧，任公平，姜愛英

（牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠血管生成的實驗研究

李華洋，許婧，任公平，姜愛英

（牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

目的觀察辣椒素對Lewis肺癌小鼠血管生成的影響，并探討其可能的機制。方法復(fù)制Lewis肺癌小鼠模型，隨機分為模型組，辣椒素低、中、高劑量組，以及陽性對照組5組，每組9只。各組連續(xù)用藥20 d，于末次給藥后處死全部小鼠，比較各組小鼠瘤體積、瘤重、抑瘤率及微血管密度（MVD）。采用免疫組織化學(xué)法檢測CD34陽性細胞率；采用Western blot和實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白和mRNA表達的變化。結(jié)果與模型組比較，辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠瘤體積、瘤重、MVD和CD34陽性細胞率（P＜0.05）；與模型組比較，辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠HIF-1α、VEGF蛋白和mRNA的表達（P＜0.05）。結(jié)論辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長和血管生成，其機制可能與抑制HIF-1α和VEGF的表達有關(guān)。

辣椒素；肺癌；血管生成；缺氧誘導(dǎo)因子1α；血管內(nèi)皮生長因子

肺癌病因復(fù)雜，治療困難，死亡率居所有惡性腫瘤的第1位。辣椒素是紅辣椒中的一種活性成分，近年來，國內(nèi)外可見諸多關(guān)于辣椒素抗腫瘤作用的報道，如抗前列腺癌、胰腺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等[1-3]。本課題組前期研究表明，辣椒素可抑制肺癌NCI-H460細胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，且減輕炎癥反應(yīng)[4-7]。本研究旨在前期研究的基礎(chǔ)上，觀察辣椒素對Lewis肺癌小鼠血管生成的影響，并探討其可能的機制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 細胞株 Lewis肺癌細胞株購自中國科學(xué)院上海細胞研究所細胞庫。復(fù)蘇Lewis細胞在DMEM營養(yǎng)培養(yǎng)基（含10 ml/L滅活胎牛血清，100μg/ml硫酸鏈霉素，100 u/ml青霉素鈉）中培養(yǎng)，于37℃、5%二氧化碳CO2及飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

1.1.2 實驗動物 健康SPF級雄性C57BL/6小鼠60只，體重（20±2）g，自由攝食及飲水，12 h晝/夜循環(huán)照明，室溫（20±2）℃，濕度40%～60%飼養(yǎng)。由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心提供，實驗動物合格證號為：P00102008。

1.1.3 實驗藥品及試劑 辣椒素（純度＞98.0%，美國Sigma公司），DMEN培養(yǎng)液（美國Gibco公司），順鉑（山東齊魯制藥廠），3%雙氧水H2O2（南京興藍箭科技公司），蛋白酶XIV（美國Sigma公司），Ttizol試劑（美國Invitrogen公司），小鼠抗人缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抗體、兔抗人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抗體、CD34單克隆抗體、過氧化物酶標記的山羊抗兔二抗、ECL試劑盒和BCA蛋白定量試劑盒購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司，實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）試劑盒（日本 TaKaRa公司）。

1.1.4 實驗儀器 HERAcell 240i CO2培養(yǎng)箱（德國Thermofisher Scientific公司），PWC-184分析天平（英國ADAM公司），GS-15R低溫高速離心機（美國Beckman公司），PowerPac HV電泳儀（美國Bio-Rad公司），Mastecycle gradient PCR儀（德國Thermofisher Scientific公司）。

1.2 方法

1.2.1 Lewis肺癌小鼠模型的復(fù)制和分組 取對數(shù)生長期Lewis細胞，0.05%胰酶消化4 min，10 000 r/min離心10 min，PBS沖洗，以不含血清的DMEN培養(yǎng)液制成1×107個/ml細胞懸液。取0.2 ml細胞懸液接種于C57BL/6小鼠右腋皮下，接種4 d后隨機分為5組，每組9只。模型組：腹腔注射0.2 ml丙二醇+0.1 ml生理鹽水；辣椒素低劑量組：辣椒素25 mg/kg溶于0.2 ml丙二醇+0.1 ml生理鹽水腹腔注射；辣椒素中劑量組：辣椒素50 mg/kg溶于0.2 ml丙二醇+0.1 ml生理鹽水腹腔注射[8]；辣椒素高劑量組：辣椒素100 mg/kg溶于0.2 ml丙二醇+0.1 ml生理鹽水腹腔注射；陽性對照組：順鉑1 mg/kg溶于0.2 ml丙二醇+0.1 ml生理鹽水腹腔注射。各組給藥1次/d，共20 d。

1.2.2 腫瘤體積、瘤重及抑瘤率的測定 給藥期間，每3天使用游標卡尺測量皮下瘤結(jié)節(jié)的最長徑（A）和最短經(jīng)（B），計算腫瘤體積（V/cm3=）0.5×A×B2。末次給藥次日，脫頸處死小鼠，取瘤體，分析天平稱重，計算抑瘤率。抑瘤率（%）=[1-給藥組平均瘤重/模型組平均瘤重]×100%。

1.2.3 微血管密度（microvessel density，MVD）測定稱重后，各組隨機選取3塊瘤體行常規(guī)HE染色，采用Image-proPlus 6.0軟件系統(tǒng)進行微血管計數(shù)。微血管采用判斷標準：管腔內(nèi)見到紅細胞。MVD=血管數(shù)/mm2。每張切片計數(shù)3個視野，取平均值。

1.2.4 免疫組織化學(xué)法 瘤體稱重后，各組隨機選取3塊瘤體，10%中性甲醛固定、石蠟包埋、切片機切片（厚約0.4μm）、脫蠟、3%H2O2-甲醇溶液消除內(nèi)源性過氧化物酶30 min，0.05%蛋白酶XIV 37℃、5 min修復(fù)抗原。切片與CD34單克隆抗體抗體（1∶40稀釋）4℃過夜培養(yǎng)，與生物素標記的兔抗小鼠二抗室溫培養(yǎng)45 min，隨后與鏈霉親和素-生物素-過氧化物酶復(fù)合物室溫培養(yǎng)45 min，二氨基聯(lián)苯胺顯色劑顯色10 s，蘇木精復(fù)染，中性樹膠蓋玻片封片，顯微鏡下觀察切片,檢測CD34細胞。陽性結(jié)果判斷標準：細胞呈棕褐色陽性顆粒樣物質(zhì)，主要位于細胞質(zhì)，胞核內(nèi)可有輕度黃染。采用Smart scape圖像分析系統(tǒng)對陽性染色細胞區(qū)域進行分析。每張切片計數(shù)3個視野，取平均值。

1.2.5 Western blot檢測 瘤體稱重后，各組隨機選取3塊瘤體，冰上研磨，加入RIPA裂解液和PMSF蛋白酶抑制劑，4℃、10 000 r/min離心10 min，取上清。BCA法測定總蛋白濃度。取30μg蛋白上樣后進行凝膠電泳。當(dāng)電泳完成后，電轉(zhuǎn)至PVDF膜上，用5%脫脂奶粉PBST 4℃封閉1 h。加入小鼠抗人HIF-1α（1∶500稀釋）、兔抗人VEGF抗體（1∶1 000稀釋）37℃培養(yǎng)2 h。PBST洗滌后，加入過氧化物酶標記的山羊抗兔二抗室溫孵育2 h。PBST洗滌，ECL化學(xué)發(fā)光試劑顯色。β-actin作為內(nèi)參。Bio-Rad凝膠成像系統(tǒng)對各組條帶進行灰度值的統(tǒng)計分析。每份樣品檢測3次，取平均值。

1.2.6 qRT-PCR 瘤體稱重后，各組隨機選取3塊瘤體，冰上研磨，加入RIPA裂解液和PMSF蛋白酶抑制劑4℃、10 000 r/min離心10 min，取上清。Trizol試劑提取細胞總RNA，檢測RNA純度，取0.3μg總RNA為模板，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。反應(yīng)體系為qRTPCR酶混合物2.0μl。反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性5 min，94℃變性30 s，53℃退火30 s、72℃延伸45 s，共30個循環(huán)。1.5%瓊脂糖凝膠電泳120 V、45 min溴化乙啶染色。采用ZF型紫外透射反射分析儀攝像，Image J2x軟件分析各條帶灰度值。利用Pubmed查找相關(guān)基因序列，并利用引物合成軟件Primer Premier 5.0設(shè)計引物。HIF-1α引物擴增的片段長度為295 bp，正向引物：5'-TCCAAGAAGCCCTAACGTGT-3'，反向引物：5'-TTGTCTTTTGCTCCATTCCA-3'；VEGF引物擴增的片段長度為390 bp，正向引物：5'- CGAAGTGAA GTTCATGGATG-3'，反向引物：5’-TGTATCAGTCTTT CCTGGT-3'；β-actin引物擴增的片段長度為250 bp，正向引物：5'-CATGTACGTTGCTATCCAGGC-3'，反向引物：5'-CTCCTTAATGTCACGCACGAT-3'。每份樣品檢測3次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Graphpad prism 5.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 辣椒素對Lewis肺癌小鼠腫瘤生長的影響

各組小鼠的瘤體積和瘤重比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），辣椒素中、高劑量組和陽性對照組的瘤體積和瘤重低于模型組（P＜0.05）。辣椒素低劑量組的瘤體積和瘤重與模型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 辣椒素對Lewis肺癌小鼠MVD的影響

模型組、辣椒素低、中、高劑量組，以及陽性對照組的小鼠的MVD分別為（21.76±4.04）、（18.42±3.63）、（12.32±1.30）、（10.88±0.99）和（9.57±1.17）血管數(shù) /mm2。各組小鼠的 MVD比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.565，P=0.000）。辣椒素中、高劑量組和陽性對照組的MVD低于模型組（P＜0.05）。辣椒素低劑量組的MVD與模型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 各組小鼠的瘤體積、瘤重及抑瘤率比較（n =9，±s）

表1 各組小鼠的瘤體積、瘤重及抑瘤率比較（n =9，±s）

注：?與模型組比較P ＜0.05

組別 瘤體積/cm3 瘤重/g 抑瘤率/%模型組 6.63±1.09 2.63±0.47 -辣椒素低劑量組 5.45±0.81 2.24±0.47 14.83±3.62辣椒素中劑量組 4.07±0.50? 1.58±0.17? 39.92±8.39辣椒素高劑量組 3.54±0.28? 1.18±0.14? 55.13±9.11陽性對照組 2.60±0.34? 1.07±0.08? 59.31±10.75 F值 7.734 7.079 -P值 0.000 0.000 -

2.3 辣椒素對Lewis肺癌小鼠CD34表達的影響

模型組可見致密的新生血管，血管管腔增大，內(nèi)皮細胞部分呈團塊狀增生，胞質(zhì)內(nèi)分布大量濃密的棕褐色陽性顆粒，CD34陽性細胞呈高表達。辣椒素中、高劑量組和陽性對照組可見胞質(zhì)內(nèi)棕褐色陽性顆粒減少，新生血管明顯減少，周圍結(jié)蹄組織明顯增多。見圖1。

模型組，辣椒素低、中、高劑量組，以及陽性對照組的小鼠的CD34陽性細胞率分別為（67.48±10.45）%、（55.24±8.66）%、（33.54±5.86）%、（23.17±2.8）%和（17.21±2.89）%。各組小鼠的CD34陽性細胞率比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=19.510，P=0.000）。辣椒素中、高劑量組和陽性對照組的CD34陽性細胞率低于模型組（P＜0.05）。辣椒素低劑量組的CD34陽性細胞率與模型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 辣椒素對Lewis肺癌小鼠HIF-1α和VEGF蛋白表達的影響

各組小鼠HIF-1α和VEGF蛋白表達比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。辣椒素中、高劑量組和陽性對照組的HIF-1α和VEGF蛋白表達低于模型組（P＜0.05）。辣椒素低劑量組HIF-1α和VEGF蛋白表達與模型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2和圖 2。

2.5 辣椒素對Lewis肺癌小鼠HIF-1α和VEGF mRNA表達的影響

各組小鼠HIF-1α和VEGF mRNA表達比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。辣椒素中、高劑量組和陽性對照組HIF-1α和VEGF mRNA表達低于模型組（P＜0.05）。辣椒素低劑量組HIF-1α和VEGF mRNA表達與模型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

圖1 CD34細胞陽性表達 （免疫組織化學(xué)法×400）

表2 各組小鼠HIF-1α和VEGF蛋白表達的比較（n =9，±s）

表2 各組小鼠HIF-1α和VEGF蛋白表達的比較（n =9，±s）

注：?與模型組比較P ＜0.05

組別 HIF-1α蛋白 VEGF蛋白模型組 0.356±0.055 0.266±0.045辣椒素低劑量組 0.224±0.039 0.264±0.048辣椒素中劑量組 0.185±0.024? 0.149±0.021?辣椒素高劑量組 0.140±0.017? 0.101±0.010?陽性對照組 0.119±0.017? 0.061±0.008?F值 9.147 12.690 P值 0.001 0.000

圖2 Western blot檢測結(jié)果

表3 各組小鼠HIF-1α和VEGF mRNA表達的比較（n =9，±s）

表3 各組小鼠HIF-1α和VEGF mRNA表達的比較（n =9，±s）

注：?與模型組比較P ＜0.05

組別 HIF-1α mRNA VEGF mRNA模型組 0.640±0.130 0.563±0.096辣椒素低劑量組 0.513±0.118 0.553±0.054辣椒素中劑量組 0.427±0.034? 0.404±0.027?辣椒素高劑量組 0.356±0.034? 0.315±0.026?陽性對照組 0.247±0.028? 0.203±0.029?F值 3.127 6.192 P值 0.032 0.000

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素對Lewis肺癌小鼠腫瘤生長具有明顯的抑制作用，無論是腫瘤體積，還是瘤重都降低，抑瘤率升高。以上結(jié)果提示，辣椒素可以抑制肺癌實體瘤的生長。而新生血管的形成是實體腫瘤生長的重要步驟之一，也是腫瘤局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移必要的前提。腫瘤新生血管形成的經(jīng)典理論認為，在腫瘤形成的初期，以彌散方式獲得的營養(yǎng)和氧氣足以維持生長，但是隨著腫瘤體積和重量的增加，僅以彌散方式已經(jīng)不能滿足生長的需要，因此腫瘤為獲得更多的營養(yǎng)和氧氣而啟動新生血管形成機制[9]。肺癌作為實體瘤，其生長過程也需要新生血管的支持，所以抑制肺癌新生血管的形成已經(jīng)成為目前治療肺癌的一個重要方向。本研究也發(fā)現(xiàn)，辣椒素可使Lewis肺癌小鼠MVD降低，血管標志物CD34陽性細胞率也降低，說明辣椒素對肺癌新生血管的形成具有抑制作用。

腫瘤的生長必須依賴足夠的血供，切斷腫瘤的血供則可抑制腫瘤生長，甚至造成腫瘤細胞壞死。因此抗血管生成靶向治療是近幾十年來腫瘤學(xué)研究中一個相當(dāng)熱門的領(lǐng)域[10]。為觀察辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠新生血管的形成的可能機制，本研究從HIF-1α和VEGF的角度進行探討。HIF-1是異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，包括HIF-1α和HIF-1β 2種亞基聚合形成的，其中HIF-1α決定HIF-1的活性，是主要的氧調(diào)節(jié)亞基。如果腫瘤組織迅速增長，勢必引起局部組織營養(yǎng)或氧氣供應(yīng)不足，抑癌基因突變或某些炎癥因子均可能使腫瘤組織中HIF-1α蛋白的表達增多。HIF-1α對維持腫瘤細胞能量代謝，保護缺氧環(huán)境中的腫瘤組織，促進腫瘤細胞的生長和腫瘤血管生成具有重要作用，且與腫瘤分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。VEGF是HIF-1α通路調(diào)控的下游基因，也是其靶基因之一[12]。VEGF是目前已知重要的血管生成促進因子，可以使血管通透性增加，抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡，特異性地刺激其增殖，從而促使新生血管的形成[13]。研究證明，敲除HIF-1α基因或阻斷HIF-1α轉(zhuǎn)錄可使腫瘤細胞不分泌VEGF，抑制腫瘤新生血管的形成[14]。另有研究表明，HIF-1α和VEGF在肺癌組織中呈高表達[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素可抑制Lewis肺癌小鼠HIF-1α、VEGF蛋白和mRNA的表達，說明辣椒素抑制Lewis肺癌小鼠血管生成的機制可能與其抑制HIF-1α和VEGF的表達有關(guān)。

綜上所述，辣椒素可抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長和新生血管的形成，其機制可能與其直接抑制HIF-1α的表達，或者通過抑制HIF-1α的表達從而抑制下游靶基因VEGF的表達有關(guān)。

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（童穎丹 編輯）

Inhibitory effect of capsaicin on angiogenesis in Lewis lung cancer of mice

Hua-yang Li, Jing Xu, Gong-ping Ren, Ai-ying Jiang
(Hongqi Hospital, Mudanjiang Medical University, Mudanjiang, Heilongjiang 157011, China)

ObjectiveTo investigate the effect of capsaicin on angiogenesis in Lewis lung cancer of mice, and to discuss its possible mechanism.MethodsThe mice with transplanted Lewis lung cancer were randomly divided into 5 groups (9 in each): model group, low-dosage capsaicin group, medium-dosage capsaicin group, high-dosage capsaicin group, and positive control group. After continuous medication for 20 days, the mice were sacrificed. The tumor volume, tumor weight, tumor inhibitory rate and microvessel density (MVD) were compared among the 5 groups. The rate of CD34+cells was detected by immunohistochemical analysis. The mRNA and protein expressions of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF) were detected by qRT-PCR and Western blot respectively.ResultsCapsaicin significantly inhibited the tumor volume and weight, MVD and the rate of CD34+cells compared with the model group (P＜ 0.05). Capsaicin also significantly inhibited the mRNA and protein expressions of HIF-1α and VEGF in the Lewis lung cancer of mice compared with the model group(P＜ 0.05).ConclusionsCapsaicin can inhibit tumor growth and angiogenesis in Lewis lung cancer of mice which might be related to the down-regulation of HIF-1α and VEGF.

capsaicin; lung cancer; angiogenesis; hypoxia-inducible factor-1α; vascular endothelial growth factor

R734.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.002

1005-8982（2017）29-0006-05

2016-10-01

姜愛英，E-mail：aiyingjiang@126.com；Tel：0453-6586515