鐘 蕊， 段鐘平， 陳 煜， 鄭素軍， 孔 明， 徐曼曼

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心，北京 100069

片仔癀治療慢性乙型肝炎的臨床研究

鐘 蕊， 段鐘平， 陳 煜， 鄭素軍， 孔 明， 徐曼曼

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心，北京 100069

目的觀察片仔癀治療慢性乙型肝炎的臨床療效，為片仔癀在慢性肝病領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。方法收集確定診斷為慢性乙型肝炎的病例，隨機(jī)分組。試驗(yàn)組口服片仔癀膠囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，對(duì)照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒/次， 3次/d，兩組均連續(xù)用藥3個(gè)月。記錄入選病例的一般情況、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果(1)慢性乙型肝炎患者經(jīng)片仔癀治療后：癥狀評(píng)分較治療前改善，尤其是在納差方面，評(píng)分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；肝功轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST治療2個(gè)月后與治療3個(gè)月后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在病毒學(xué)指標(biāo)方面，治療3個(gè)月后HBV-DNA較治療前、治療1個(gè)月后、治療2個(gè)月后顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(2)試驗(yàn)組與對(duì)照組在癥狀改善方面，除對(duì)照組在治療3個(gè)月后改善乏力癥狀較顯著以外，其他癥狀兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等各項(xiàng)參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論片仔癀對(duì)于慢性乙型肝炎患者的治療，可在一定程度上改善患者的消化道癥狀，并有保肝、降酶、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的作用；片仔癀治療慢性乙型肝炎患者在癥狀、體征、肝功能指標(biāo)改善方面與多烯磷脂酰膽堿作用相當(dāng)。

片仔癀；慢性乙型肝炎；臨床療效

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是嚴(yán)重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是危害我國(guó)人民健康的重要傳染病之一[1]。目前慢性乙型肝炎主要通過(guò)干擾素和/或核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療，但抗病毒治療周期長(zhǎng)，長(zhǎng)期治療后患者易發(fā)生耐藥。由于干擾素等藥物的不良反應(yīng)大，部分患者由于無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而無(wú)奈停藥。此外，慢性乙型肝炎、肝硬化患者經(jīng)常合并肝區(qū)脹滿不適、持續(xù)或間斷疼痛、口苦等癥狀，單純抗病毒治療不能解決這些問(wèn)題。

中醫(yī)藥治療各種慢性肝病，具有悠久的歷史和確切的療效，基本治法為益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、健脾補(bǔ)腎、活血通絡(luò)。國(guó)家名貴中藥片仔癀主要成分為三七、蛇膽、牛黃、麝香，其中三七散瘀止血，行滯通脈；蛇膽清熱解毒，牛黃泄火清熱，麝香活血開竅，消腫止痛，與慢性乙型肝炎治療思路和機(jī)制較吻合，但迄今缺乏片仔癀對(duì)慢性乙型肝炎患者治療有效性和安全性的系統(tǒng)研究。本研究擬通過(guò)片仔癀治療慢性乙型肝炎隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，旨在評(píng)價(jià)片仔癀治療慢性乙型肝炎的有效性和安全性，為片仔癀在慢性肝病領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，中國(guó)人民解放軍第三〇二醫(yī)院，天津市傳染病醫(yī)院共3家醫(yī)院的慢性乙型病毒性肝炎患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年《慢性乙型肝炎診療指南》。共入組94例，男67例，女27例，總體平均年齡(37.38±11.68)歲；其中試驗(yàn)組、對(duì)照組各47例。

1.2入選指標(biāo)(1)年齡和性別：18～65歲，性別不限；(2)入選前血清HBV標(biāo)志物陽(yáng)性并至少持續(xù)6 個(gè)月；(3)血清ALT升高至正常上限5倍以內(nèi)，血清總膽紅素小于2倍正常上限；(4)入組前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)抗病毒治療；(5)中醫(yī)辨證屬于濕熱蘊(yùn)結(jié)型或瘀血阻絡(luò)型。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)明確的失代償性肝硬化；原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性肝癌，自身免疫性肝病，藥物性肝病，酒精性肝病，中毒性肝損傷，非酒精性脂肪性肝病，其他類型肝病；(2)凝血酶原活動(dòng)度低于50%，血小板<50×109L-1和/或白細(xì)胞<3.0×109L-1；(3)甲胎蛋白>200 ng/ml；(4)有酗酒史或毒癮史，消化道潰瘍史或哮喘史，嚴(yán)重內(nèi)分泌和心、肺、腎疾患，精神疾病患者；(5)正在或最近3個(gè)月內(nèi)接受試驗(yàn)藥物治療；(6)孕婦、哺乳期婦女或有懷孕計(jì)劃的婦女。

1.4用藥方案采取隨機(jī)化方法分組，試驗(yàn)組口服片仔癀膠囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，連續(xù)用藥3個(gè)月；對(duì)照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒/次，3次/d，連續(xù)用藥3個(gè)月。治療期內(nèi)不使用其他保肝降酶藥物及抗病毒藥物。

1.5記錄指標(biāo)治療前及治療后觀察并記錄臨床癥狀、血常規(guī)、甲胎蛋白、血清纖維化等指標(biāo)檢測(cè)和超聲影像學(xué)檢查，治療前、中、及治療后進(jìn)行血液肝功生化、病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1片仔癀治療慢性乙型肝炎療效片仔癀治療前后癥狀變化：經(jīng)片仔癀治療3個(gè)月后，患者乏力、納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適等評(píng)分較治療前下降，即癥狀較治療前減輕，尤其是在納差方面，評(píng)分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002，見圖1)。片仔癀治療前后肝功能、病毒學(xué)等指標(biāo)及影像學(xué)變化：肝功轉(zhuǎn)氨酶在治療1個(gè)月后、2個(gè)月后、3個(gè)月后較治療前有下降趨勢(shì)，其中ALT、AST在治療2個(gè)月后與治療3個(gè)月后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALP在治療1個(gè)月后與治療3個(gè)月后較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AFP在治療3個(gè)月后較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.167)；在病毒學(xué)指標(biāo)方面，HBeAg在治療2個(gè)月后和治療3個(gè)月后較治療前下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后HBV-DNA較治療前、治療1個(gè)月后、治療2個(gè)月后顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余指標(biāo)在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1～2)。

圖1 片仔癀治療前后癥狀評(píng)分變化Fig 1 The symptom score changes before and after treatment

ALT/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)AST/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)TBIL/(μmol/L)DBIL/(μmol/L)GGT/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)治療前67.0(50.9,111.3)49.2(31.0,60.5)16.0±6.45.3±3.034.8(21.7,59.0)治療 1個(gè)月56.3(38.5,86.0)41.2(27.0,72.3)16.3±5.85.6±3.930.0(19.0,48.0) 2個(gè)月54.8(40.3,110.5)37.8(27.5,74.5)18.2±10.95.9±5.327.8(20.0,47.4) 3個(gè)月55.0(40.3,80.8)*35.1(27.7,54.9)*15.6±4.65.2±2.730.0(20.8,47.4)ALP/(U/L)AFP/(ng/ml)中位數(shù)(Q25,Q75)HBsAg中位數(shù)(Q25,Q75)HBeAg中位數(shù)(Q25,Q75)logHBV-DNA/(IU/ml)治療前87.5±21.03.3(2.2,4.5)7523.0(1107.0,21254.0)360.6(0.1,1400.0)6.7±1.7#治療 1個(gè)月83.5±18.6△3.8(2.8,4.4)6006.0(1508.0,21588.0)213.2(0.1,1317.0)6.4±1.9# 2個(gè)月88.1±32.63.6(2.7,5.8)4166.5(1108.3,21561.0)223.7(0.1,1379.8)6.5±1.9# 3個(gè)月84.5±22.9△3.2(2.1,4.6)4534.0(1145.8,17951.0)12.4(0.1,1290.0)5.9±1.9

注：與治療2個(gè)月組比較，*P<0.05；與治療3個(gè)月組比較，#P<0.05;與治療前比較，△P<0.05。

表2 片仔癀治療前后纖維化、影像學(xué)指標(biāo)變化Tab 2 Changes of fibrosis indicators and imaging before and after treatment

2.2片仔癀與多烯磷脂酰膽堿兩組間比較治療前(基線)、治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組與對(duì)照組在癥狀改善方面，除對(duì)照組在治療3個(gè)月后改善乏力癥狀較顯著以外，其他癥狀兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等各項(xiàng)參數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3～6)。

表3 治療前(基線)兩組癥狀、體征比較Tab 3 Comparison of symptoms and signs before treatment (baseline) between two groups (±s)

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05。

3 討論

中醫(yī)藥治療各種慢性肝病具有悠久的歷史和確切的療效。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，慢性乙型肝炎屬“黃疸”、“積聚”、“脅痛”范疇[2]。中醫(yī)辨證施治重點(diǎn)在于解毒通絡(luò)、活血祛瘀法，用藥常用活血通絡(luò)、清熱解毒利濕之品，以改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)及肝細(xì)胞再生[3]。片仔癀的主要成分包括三七、麝香、牛黃、蛇膽，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪的顯著功效[4]。其中三七主要功效為化瘀止血，活血定痛，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、降低血脂、抗炎抗氧化等藥理作用[5]，與中醫(yī)治療慢性乙型肝炎的活血通絡(luò)原理相符。麝香功能為開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫、止痛。牛黃功能為清心解毒、熄風(fēng)、化痰開竅，其清熱、解毒的功效符合中醫(yī)治療慢乙肝中“清熱解毒”的原理。蛇膽功能為清肺化痰、清熱解毒、清肝明目、利膽，具有疏肝解郁、清肝利膽的作用[6]。由此可見，片仔癀四種藥物成分共同發(fā)揮清肝、利膽、保肝、鎮(zhèn)痛的綜合作用。

表4 治療前(基線)兩組肝功能及輔助檢查比較Tab 4 Comparison of liver function and auxiliary examination before treatment (baseline) between two groups

表5 治療3個(gè)月后兩組癥狀、體征比較Tab 5 Comparison of symptoms and signs after 3 months treatment between two groups (±s)

注：與試驗(yàn)組比較,*P<0.05。

表6 治療3個(gè)月后兩組肝功能及輔助檢查比較Tab 6 Comparison of liver function and auxiliary examination after 3 months treatment between two groups

本研究利用隨機(jī)、對(duì)照的多中心試驗(yàn)闡明，對(duì)于慢性乙型肝炎患者，經(jīng)片仔癀治療，臨床癥狀上：患者乏力、納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)和右上腹疼痛不適較前減輕，尤其是在納差方面改善更為明顯；實(shí)驗(yàn)室檢查上：治療后患者肝功轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST、ALP較治療前下降，說(shuō)明片仔癀具有保肝、降酶作用，分析其原因應(yīng)與片仔癀的活血通經(jīng)、清熱解毒、清肝明目的作用機(jī)理有關(guān)；患者治療后AFP有升高趨勢(shì)，說(shuō)明片仔癀具有促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的作用，符合前期研究中片仔癀可使肝臟組織學(xué)改變明顯減輕，并維持肝臟結(jié)構(gòu)，保護(hù)肝細(xì)胞形態(tài)，減少凋亡壞死細(xì)胞的作用機(jī)理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與治療療程相對(duì)較短有關(guān)；病毒學(xué)方面，經(jīng)治療后患者的HBV-DNA顯著下降，且HbeAg有下降趨勢(shì)，考慮與試驗(yàn)組方中三七促進(jìn)人體血液循環(huán)、抑制病毒的作用有關(guān)。余方面其對(duì)照組具有明確的保肝、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，臨床上廣泛用于慢性乙型肝炎、丙肝、酒精性肝病及中毒性肝損傷的治療，本研究發(fā)現(xiàn)其在癥狀、體征、肝功能指標(biāo)改善方面與片仔癀作用相當(dāng)，從另一個(gè)方面證實(shí)了片仔癀的保肝作用。

本研究從臨床角度闡明，片仔癀在治療慢性乙型肝炎方面，可在一定程度上改善患者的消化道癥狀，并有保肝、降酶、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的作用，為慢性乙型肝炎的治療提供了一種有效的治療方法。

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ClinicalstudyofPientzehuangintreatmentofchronichepatitisB

ZHONG Rui, DUAN Zhongping, CHEN Yu, ZHENG Sujun, KONG Ming, XU Manman

Artificial Liver Center, Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Pien tze huang on chronic hepatitis B, to provide theoretical and experimental data for the application in the field of Pien tze huang on chronic liver disease.MethodsChronic hepatitis B patients were collected. Experimental group was treated with Pien tze huang capsule, 2 grain each time (0.6 g), 3 times a day, the control group was treated with polyene phosphatidylcholine capsule, 2 grain each time, 3 times a day, continuous medication for 3 months in both two groups. General, clinical symptoms, laboratory tests and imaging results were recorded.Results(1) Chronic hepatitis B patients after treatment by Pien tze huang: compared with before treatment, symptom score was improved, especially in the anorexia, the score was decreased significantly, the difference was statistically significant (P=0.002); Compared with 3 months treatment, liver transaminase ALT, AST after 2 months treatment were statistically significant (P<0.05). After 3 months treatment, HBV-DNA was decreased compared with before treatment, after 1 and 2 months treatment, the difference was statistically significant (P<0.05); (2) The symptoms of improvement, in addition to anemic improvement after 3 months treatment, there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). In addition, the laboratory indicators and other parameters were no statistically significant difference (P>0.05).ConclusionPien tze huang in the treatment of chronic hepatitis B, to a certain extent, can improve the patients’ digestive tract symptoms, and protect liver and fall enzyme, promote the role of the liver cell repairing and regeneration. Pien tze huang in treatment of chronic hepatitis B in patients with symptoms, signs, liver function indicators is similar to the role of polyene phosphatidylcholine.

Pien tze huang; Chronic hepatitis B; Clinical curative effect

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(XM201308)；北京衛(wèi)生系統(tǒng)高技術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目基金(2013-3-071)；北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才培養(yǎng)計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(DFL20151601)

鐘蕊，主治醫(yī)師，研究方向：各種常見傳染病及各型病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病及肝硬化、肝癌的臨床診治及相關(guān)研究。E-mail：zhongrui1126@163.com

段鐘平，主任醫(yī)師，博士，研究方向：各種常見傳染病及疑難性肝病。E-mail： duan2517@163.com；陳煜，主任醫(yī)師，博士，研究方向：各種常見傳染病、疑難性肝病及人工肝治療。E-mail： chybeyond@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.023

R575.1

A

1006-5709(2017)11-1290-04

2017-08-01