李 強(qiáng)，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

原發(fā)性膽汁性肝硬化研究現(xiàn)狀

李 強(qiáng)，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種緩慢進(jìn)展性膽汁淤積性自身免疫性肝病，表現(xiàn)為慢性膽汁淤積、抗線粒體抗體陽性、肝穿刺病理呈非化膿性炎癥和小葉間膽管破壞。近年來PBC研究領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、藥物治療及預(yù)后評(píng)估6個(gè)方面闡述PBC研究現(xiàn)狀。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；膽汁淤積性肝病；進(jìn)展

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種緩慢進(jìn)展性膽汁淤積性自身免疫性肝病，表現(xiàn)為慢性膽汁淤積、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies, AMA)陽性、肝穿刺病理呈非化膿性炎癥和小葉間膽管破壞[1]。近年來，隨著診斷技術(shù)的提高，PBC發(fā)病率逐年上升，引起了臨床醫(yī)師和科研人員越來越多的重視。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后評(píng)估5個(gè)方面闡述PBC研究現(xiàn)狀。

1 流行病學(xué)

PBC發(fā)病率存在明顯性別差異，女性較男性高10倍左右，造成性別差異的原因尚不明確。一項(xiàng)研究[1]提示，X染色體遺傳免疫缺陷相關(guān)基因可能參與了PBC發(fā)生、發(fā)展過程，女性(XX)X染色體是男性(XY)的2倍，這或可在一定程度上解釋PBC發(fā)病率的性別差異。2014年流行病學(xué)顯示，PBC發(fā)病率存在明顯地域差異：美國最高，約為4/10 000；北歐次之，為(2～2.5)/10 000；非洲和亞洲最低，為0.2/10 000[1]。PBC發(fā)病率呈地域差異的原因可能是各地區(qū)診斷技術(shù)發(fā)展不平衡所致的偏倚，也可能與各地區(qū)生存環(huán)境和人種不同有關(guān)。約10%的PBC患者AMA陰性，稱為AMA陰性的PBC。AMA陰性PBC在發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展速度、生存率等方面均與AMA陽性PBC相當(dāng)。約5%的PBC可重疊自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)，稱為PBC-AIH重疊綜合征。

2 發(fā)病機(jī)制

PBC發(fā)病機(jī)制尚不明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為遺傳易感性、環(huán)境因素和宿主免疫共同參與。

2.1遺傳易感性同卵雙生姐妹，一個(gè)確診為PBC，另一個(gè)患PBC的幾率高達(dá)63%；PBC患者一級(jí)親屬中PBC發(fā)病率高達(dá)4%；PBC患者同胞患PBC的幾率較普通人高14倍[1]。上述流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，遺傳因素可能參與PBC發(fā)生、發(fā)展過程。近年來，隨著全基因組測(cè)序(genome wide association study, GWAS)的開展，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列PBC易感基因，包括HLA-DR、IL12A、IL12RB2、IRF5/TNPO3、ORMDL3/IKZF3、MMEL1、SPIB、STAT4、DENND1B、CD80、IL7R、CXCR5、TNFRSF1A、CLEC16A、NFKB1等[2-3]。Meta分析[4]顯示，HLA-DR與PBC發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性最強(qiáng)，其次依次是IL12A、IL12RB2、SPIB和IRF5/TNPO3。Li等[5]近期的一項(xiàng)Meta分析顯示，HLA-DR7和HLA-DR8是PBC的危險(xiǎn)因素，HLA-DR11和HLA-DR13是PBC的保護(hù)因素。

2.2環(huán)境因素PBC發(fā)生、發(fā)展相關(guān)環(huán)境因素包括微生物感染、化學(xué)物質(zhì)和毒素等[6]。多項(xiàng)研究[7-8]表明,PBC與反復(fù)尿路感染相關(guān)，PBC患者既往反復(fù)尿路感染率顯著高于非PBC患者(48%vs31%，P<0.05)。近年研究[7]發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌反復(fù)持續(xù)感染與PBC發(fā)生、發(fā)展關(guān)系最為密切，其他還包括溶芳烴鞘氨醇單胞菌、乳酸菌屬、剛地弓形蟲和分枝桿菌屬等。與PBC發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)和毒物包括芳香族化合物、鹵代烴類化合物和苯等。

2.3宿主免疫AMA-M2不僅是PBC的診斷標(biāo)志物，而且在PBC發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。AMA-M2的靶抗原包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2 (PDC-E2)、側(cè)鏈二氧酸脫氫酶復(fù)合體E2 (BCOADC-E2)和2-氧戊二酸脫氫酶復(fù)合體E2 (OGDC-E2)3種。近年研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E2可被AMA-M2識(shí)別，啟動(dòng)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的凋亡，推動(dòng)PBC發(fā)生、發(fā)展。AMA陰性PBC中，部分患者可檢出PBC特異性抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)，包括抗可溶性酸性核蛋白100(抗-sp100)和抗核膜糖蛋白210(抗-gp210)，這些抗體可能參與AMA陰性PBC的發(fā)生、發(fā)展[11]。PBC患者常伴輔助性T細(xì)胞比例(Th1/Th2)失衡、CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與Th17比例(CD4+/Th17)失衡，這表明細(xì)胞免疫也參與PBC發(fā)生、發(fā)展過程。

3 臨床表現(xiàn)

PBC臨床表現(xiàn)及其相應(yīng)的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制見表1[12]。Quarneti等[13]的研究表明，PBC患者疲勞與瘙癢癥狀出現(xiàn)越早，其進(jìn)展為肝硬化的幾率越大，對(duì)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)的應(yīng)答也越差。

表1 PBC臨床表現(xiàn)及其相應(yīng)發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制Tab 1 The clinical manifestations of PBC and its incidence, pathogenesis

4 PBC的診斷

根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)膽汁淤積性肝病診療指南，患者滿足如下3條標(biāo)準(zhǔn)中2條以上即可診斷PBC[14]：(1)AMA滴度 > 1∶40；(2) 堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP)> 1.5倍正常值上限(upper limit of normal, ULN)或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT) > 5 ULN且持續(xù)24周以上；(3)肝組織見非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞。

4.1血清抗體PBC患者AMA陽性率為90%以上，普通人群AMA陽性率不到1%，因此,AMA是PBC最特異的血清標(biāo)志物。AMA滴度與PBC病情活動(dòng)及嚴(yán)重程度無相關(guān)性。Imam等[15]的研究顯示，PBC患者從發(fā)現(xiàn)AMA陽性發(fā)展為肝硬化的中位時(shí)間是6年。AMA陰性PBC患者可進(jìn)行PBC特異性ANA檢測(cè)，其中抗-sp100的陽性率為48%、抗-gp210的陽性率為20%[11]。Nakamura等[13, 16]的兩項(xiàng)研究顯示，抗-sp100和抗-gp210滴度動(dòng)態(tài)升高是PBC病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。希臘一項(xiàng)研究[15]也顯示，抗-sp100滴度升高越緩慢，患者預(yù)后越好，對(duì)UDCA應(yīng)答療效越理想。

4.2肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查并非診斷PBC所必需，但它是金標(biāo)準(zhǔn)且有助于評(píng)估PBC的病情嚴(yán)重程度。AMA陰性PBC的診斷則必須依賴肝組織學(xué)檢查。

5 藥物治療

5.1UDCA巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)表明，UDCA治療1年后AP較基線下降≥40%或降至正常范圍的PBC患者，其10年生存率與正常人群無差異。巴黎標(biāo)準(zhǔn)表明，UDCA治療1年后AP<3 ULN、AST<2 ULN且血清總膽紅素<1 mg/dl的患者，其10年生存率高于UDCA無應(yīng)答的患者(90%vs51%)。Ter等[17]納入297例PBC患者的前瞻性研究顯示，UDCA可提高早期PBC患者的生存率，不進(jìn)行肝移植情況下患者1年、5年和10年生存率分別高達(dá)99.7%、87%和71%。一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized clinical trials, RCT)共計(jì)1 038例PBC患者的Meta分析[18]顯示，UDCA可降低患者對(duì)肝移植的需求(OR=0.65，P=0.01)，而且可降低患者病死率(OR=0.76，P=0.05)。近年多項(xiàng)研究[19-20]表明，UDCA可預(yù)防或減少PBC患者肝癌的發(fā)生，長(zhǎng)期UDCA治療的患者肝癌發(fā)生率比未經(jīng)UDCA治療的患者低3倍；且UDCA治療1年無應(yīng)答是PBC患者發(fā)生肝癌的重要危險(xiǎn)因素。美國肝病研究學(xué)指南建議,PBC患者一旦出現(xiàn)肝功能異常就應(yīng)立即給予UDCA治療，推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，療程至少2年[21]。

5.2奧貝膽酸(obeticholicacid,OCA) OCA是一種法尼酯X受體(farnesoid-X-receptor, FXR)激動(dòng)劑。一項(xiàng)國際多中心RCT[22]顯示，OCA可明顯改善PBC患者的AP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶水平。Silveira等[23]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,OCA能使UDCA應(yīng)答不佳PBC患者血清AP較基線下降40%。Hirschfield等[24]納入165例PBC患者的研究表明，OCA可顯著改善UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的生化學(xué)應(yīng)答：OCA組的AP較基線下降21%～25%，安慰劑組為3%；OCA組69%的患者AP降低≥ 20%，而安慰劑組為8%(P<0.0003)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，OCA+UDCA組有46%的患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)，而安慰劑+UDCA組僅10%的患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)(P<0.0001)[25]。OCA最常見不良反應(yīng)是瘙癢。2016年5月，OCA獲得美國FDA審批，可用于UDCA無法耐受的PBC患者，或與UDCA聯(lián)合用藥治療UDCA單藥應(yīng)答不佳的患者。

5.3糖皮質(zhì)激素目前，尚無充分證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合UDCA治療PBC的療效優(yōu)于UDCA單藥，加上糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)大，主流觀點(diǎn)認(rèn)為PBC患者不應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)PBC-AIH重疊綜合征患者，單用UDCA不能有效控制病情，通常需要UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[26]。一項(xiàng)納入7項(xiàng)RCTs的Meta分析[27]顯示，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在改善PBC-AIH重疊綜合征患者肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化方面顯著優(yōu)于UDCA單藥。需要注意的是，失代償期肝硬化患者使用布地奈德過程中門靜脈血栓形成的發(fā)生率高達(dá)29%，因此已有肝硬化的PBC-AIH重疊綜合征患者，不建議使用布地奈德[28]。

5.4苯扎貝特研究[29-31]表明，苯扎貝特在改善PBC患者生化指標(biāo)方面的療效與UDCA相當(dāng)；對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，聯(lián)合使用UDCA和苯扎貝特可明顯改善患者肝功能，減輕瘙癢癥狀；對(duì)UDCA無應(yīng)答的患者，聯(lián)用UDCA和苯扎貝特的AP復(fù)常率顯著高于UDCA聯(lián)合安慰劑組(45%vs18%)。目前苯扎貝特治療PBC的療效與安全性評(píng)估處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

5.5UstekinumabUstekinumab是一種抗白介素-12(interleukin-12, IL-12)和IL-23的單克隆抗體。IL-12信號(hào)通路是導(dǎo)致PBC膽管破壞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，靶向抑制IL-12的p40亞基能夠改善小鼠模型的膽管病變并能逆轉(zhuǎn)肝纖維化[32-33]。Ustekinumab已被美國FDA批準(zhǔn)用于銀血病和克羅恩病，其治療PBC的療效與安全性評(píng)估處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

5.6利妥昔單抗利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于淋巴瘤和一些自身免疫性疾病的治療。Tsuda等[34]的研究顯示,利妥昔單抗可選擇性耗竭產(chǎn)生AMA的B淋巴細(xì)胞和具有抗原提呈作用的B淋巴細(xì)胞，進(jìn)而降低PBC的AMA滴度、IgG水平和AP水平。

6 預(yù)后評(píng)估

梅奧評(píng)分優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分，是評(píng)估PBC患者預(yù)后的最佳評(píng)分[35]。梅奧評(píng)分=0.04×年齡+10.87 Loge(總膽紅素濃度)-22.53 Loge(白蛋白濃度)+12.38 Loge(凝血酶原時(shí)間)+10.86×水腫程度評(píng)分。水腫程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：未使用利尿劑的情況下患者無水腫表現(xiàn)：0分；使用利尿劑情況下患者無水腫表現(xiàn)：0.5分；使用利尿劑情況下患者仍有水腫表現(xiàn)：1分。梅奧評(píng)分≥7.8分的PBC患者預(yù)后極差，應(yīng)盡早行肝移植。

近年來，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PBC發(fā)病率逐年上升，PBC受到研究人員和臨床醫(yī)師越來越多的重視。隨著GWAS和免疫學(xué)迅速發(fā)展，研究人員對(duì)PBC發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，主流觀點(diǎn)認(rèn)為PBC是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，由一定環(huán)境因素誘發(fā)并由宿主免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病。早期藥物干預(yù)可明顯延緩PBC病情進(jìn)展，提高生存率。AMA-M2特異性為90%以上，對(duì)PBC早期診斷具有重要意義。對(duì)于AMA陰性PBC患者，抗-sp100和抗-gp210可提供重要診斷價(jià)值，但陽性率分別只有48%和20%。UDCA和OCA已獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療PBC，苯扎貝特、Ustekinumab和利妥昔單抗初步顯示出應(yīng)用前景，但尚處于臨床試驗(yàn)階段。梅奧評(píng)分優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分，是評(píng)估患者預(yù)后的最佳評(píng)分。

[1] Granito A, Muratori P, Quarneti C, et al. Antinuclear antibodies as ancillary markers in primary biliary cirrhosis [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2012, 12(1): 65-74.

[2] Xie YQ, Ma HD, Lian ZX. Epigenetics and primary biliary cirrhosis: a comprehensive review and implications for autoimmunity [J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2016, 50(3): 390-403.

[3] Gulamhusein AF, Juran BD, Lazaridis KN. Genome-wide association studies in primary biliary cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2015, 35(4): 392-401.

[4] Bianchi I, Carbone M, Lleo A, et al. Genetics and epigenetics of primary biliary cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(3): 255-264.

[5] Li M, Zheng H, Tian QB, et al. HLA-DR polymorphism and primary biliary cirrhosis: evidence from a meta-analysis [J]. Arch Med Res, 2014, 45(3): 270-279.

[6] Juran BD, Lazaridis KN. Environmental factors in primary biliary cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(3): 265-272.

[7] Mattner J. Impact of microbes on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC) [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(11): E1864.

[8] Zhang H, Carbone M, Lleo A, et al. Geoepidemiology, genetic and environmental risk factors for PBC [J]. Dig Dis, 2015, 33 Suppl 2: 94-101.

[9] Rong G, Zhong R, Lleo A, et al. Epithelial cell specificity and apotope recognition by serum autoantibodies in primary biliary cirrhosis [J]. Hepatology, 2011, 54(1): 196-203.

[10] Lleo A, Invernizzi P. Apotopes and innate immune system: novel players in the primary biliary cirrhosis scenario [J]. Dig Liver Dis, 2013, 45(8): 630-636.

[11] Hu SL, Zhao FR, Hu Q, et al. Meta-analysis assessment of GP210 and SP100 for the diagnosis of primary biliary cirrhosis [J]. PLoS One, 2014, 9(7): e101916.

[12] Shizuma T. Clinical characteristics of concomitant systemic lupus erythematosus and primary biliary cirrhosis: a literature review [J]. J Immunol Res, 2015, 2015: 713728.

[13] Quarneti C, Muratori P, Lalanne C, et al. Fatigue and pruritus at onset identify a more aggressive subset of primary biliary cirrhosis [J]. Liver Int, 2015, 35(2): 636-641.

[14] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases [J]. J Hepatol, 2009, 51(2): 237-267.

[15] Imam MH, Lindor KD. The natural history of primary biliary cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(3): 329-333.

[16] Nakamura M. Clinical significance of autoantibodies in primary biliary cirrhosis[J]. Semin Liver Dis, 2014,34(3):334-340.

[17] ter Borg PC, Schalm SW, Hansen BE, et al. Prognosis of ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients [J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(9): 2044-2050.

[18] Zhu GQ, Shi KQ, Huang S, et al. Network meta-analysis of randomized controlled trials: efficacy and safety of UDCA-based therapies in primary biliary cirrhosis [J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(11): e609.

[19] Kuiper EM, Hansen BE, Adang RP, et al. Relatively high risk for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22(12): 1495-1502.

[20] Rong G, Wang H, Bowlus CL, et al. Incidence and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis [J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2015, 48(2-3): 132-141.

[21] Gatselis NK, Zachou K, Norman GL, et al. Clinical significance of the fluctuation of primary biliary cirrhosis-related autoantibodies during the course of the disease [J]. Autoimmunity, 2013, 46(7): 471-479.

[22] Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid [J]. Gastroenterology, 2015, 148(4): 751-761.

[23] Silveira MG, Lindor KD. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis [J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(3): 365-372.

[24] Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid [J]. Gastroenterology, 2015, 148(4): 751-761.

[25] Jones DE. Obeticholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016: 1-9.[Epub ahead of print].

[26] Bunchorntavakul C, Reddy KR. Diagnosis and management of overlap syndromes [J]. Clin Liver Dis, 2015, 19(1): 81-97.

[27] Zhang Y, Lu J, Dai W, et al. Combination therapy of ursodeoxycholic Acid and corticosteroids for primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis: a meta-analysis [J]. Gastroenterol Res Pract, 2013, 2013: 490731.

[28] Hempfling W, Grunhage F, Dilger K, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis [J]. Hepatology, 2003, 38(1): 196-202.

[29] Cuperus FJ, Halilbasic E, Trauner M. Fibrate treatment for primary biliary cirrhosis [J]. Curr Opin Gastroenterol, 2014, 30(3): 279-286.

[30] Honda A, Ikegami T, Nakamuta M, et al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid [J]. Hepatology, 2013, 57(5): 1931-1941.

[31] Lens S, Leoz M, Nazal L, et al. Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid [J]. Liver Int, 2014, 34(2): 197-203.

[32] Hirschfield GM, Liu X, Xu C, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants [J]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2544-2555.

[33] Yao Y, Yang W, Yang YQ, et al. Distinct from its canonical effects, deletion of IL-12p40 induces cholangitis and fibrosis in interleukin-2Ralpha(-/-) mice [J]. J Autoimmun, 2014, 51: 99-108.

[34] Tsuda M, Moritoki Y, Lian ZX, et al. Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid [J]. Hepatology, 2012, 55(2): 512-521.

[35] Lammers WJ, Kowdley KV, van Buuren HR. Predicting outcome in primary biliary cirrhosis [J]. Ann Hepatol, 2014, 13(4): 316-326.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Progressofprimarybiliarycirrhosis

LI Qiang, HUANG Yuxian, CHEN Liang

Department of Hepatitis, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai 201508, China

Primary biliary cirrhosis (PBC) is an autoimmune, slowly progressive, cholestatic liver disease characterized by a triad of chronic cholestasis, circulating anti-mitochondrial antibodies (AMA), and characteristic liver biopsy findings of non-suppurative cholangitis and interlobular bile duct destruction. In recent years, some advances had been gained in the area of PBC, and the paper illustrated the research status of PBC in epidemiology, pathophysiology, clinical features, diagnosis, drug therapy and prognostic models.

Primary biliary cirrhosis; Cholestatic liver disease; Progress

上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”醫(yī)學(xué)與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域重點(diǎn)項(xiàng)目(13401902100)；上海市申康發(fā)展中心市級(jí)醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(SHDC12015129)

李強(qiáng)，碩士，研究方向：慢性肝病治療策略研究。E-mail: liqiang66601@163.com

陳良，主任醫(yī)師，教授，研究方向：慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: chenliang@shaphc.org

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.002

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1206-04

2016-12-22