張 寧，薛紅元，趙彩彥

HBV/HCV重疊感染患者臨床特點分析

張 寧，薛紅元，趙彩彥

目的由于兩種病毒間存在相互干擾，HBV/HCV重疊感染患者臨床表現(xiàn)及預后情況與單病毒感染不同。本文旨在探討HBV/HCV重疊感染患者臨床特點及其疾病轉(zhuǎn)歸情況，為優(yōu)化其診治方案提供依據(jù)。方法2002年11月～2013年12月河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院住院的HBV/HCV重疊感染患者30例，2013年6月～2014年12月河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院住院的慢性乙型肝炎（CHB）患者59例，慢性丙型肝炎（CHC）患者54例。對各組患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果HBV/HCV重疊感染患者血清球蛋白水平為（32.12±6.76）g/L，顯著高于CHB組【（28.69±7.16）g/L，P＜0.05】，ALT 水平為（134.02±209.34）U/L，顯著高于 CHB 組【（71.57±53.23）U/L，P＜0.01】，TBIL 水平為（62.18±99.05）μmol/L，顯著高于 CHB 組【（30.98±30.70）μmol/L，P＜0.01】，GGT 水平為（71.60±51.92）U/L，顯著高于 CHB 組【（50.28±47.23）U/L，P＜0.05】，PTA 水平為（73.39±17.19）%，顯著低于CHB組【（91.28±17.71）%，P＜0.01】；HBV/HCV重疊感染患者HBeAg陰性占50.0%，與CHB組的45.0%比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；HBV/HCV重疊感染組血清HBV DNA陽性率為50%，顯著低于CHB組的79.7%（P＜0.01）；HBV/HCV重疊感染組血清病毒載量顯著低于CHB組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.331，P＜0.01）；HBV/HCV重疊感染組慢性肝炎重度和肝硬化發(fā)生率為53.3%，顯著高于CHB組的34.0%；重疊感染患者在疾病預后和轉(zhuǎn)歸方面與CHB 比，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.121，P＜0.01）；HBV/HCV 重疊感染患者血清白蛋白水平為（37.78±6.74）g/L，顯著低于 CHC 組【（43.07±4.48）g/L，P＜0.01】，球蛋白水平顯著高于 CHC 組【（28.83±5.84）g/L，P＜0.05】，AST 水平為（71.07±48.72）U/L，顯著高于 CHC 組【（51.29±38.61）U/L，P＜0.05】，ALT水平顯著高于 CHC 組【（52.91±29.71）U/L，P＜0.01】，TBIL水平著高于 CHC 組【（16.71±7.65）μmol/L，P＜0.01】，GGT 水平顯著高于 CHC 組【（38.39±29.10）U/L，P＜0.01】，PTA 水平顯著低于 CHC 組【（104.62±16.10）%，P＜0.01】；HBV/HCV 重疊感染組與CHC組比，血清病毒載量水平顯著低下，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-5.612，P＜0.01）；重疊感染組存在嚴重肝功能損害的發(fā)生率為53.3%，顯著高于CHC組的13.0%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=5.249，P＜0.01）。結(jié)論與單病毒感染患者比，HBV/HCV重疊感染患者更易發(fā)生嚴重的肝功能損害，肝硬化發(fā)生率也顯著升高，但血清病毒載量并不非常高，應(yīng)注意甄別。

乙型肝炎；丙型肝炎；重疊感染；臨床特點；疾病轉(zhuǎn)歸

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是導致全球慢性肝臟疾病的主要原因，可導致肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1，2]。HBV 與 HCV傳播途徑相同，所以HBV/HCV重疊感染（HBV/HCV superinfection）并不少見。研究表明，HBV/HCV重疊感染者血清病毒間呈現(xiàn)“此消彼長”的特點，以HBV占主導[3]，亦或以HCV占主導[4]。新近研究表明，HBV/HCV重疊感染時，何種病毒為優(yōu)勢病毒取決于優(yōu)先感染何種病毒[5]。與慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者或慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者比，HBV/HCV 重疊感染時，雖病毒復制受到抑制，但這并不意味著肝臟炎癥病變減輕，反而可能加速了肝臟疾病的進行性惡化，肝硬化和HCC的發(fā)生率也顯著升高[6-10]。本研究旨在探討HBV/HCV重疊感染患者的臨床特點及預后情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2002年11月～2013年12月在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院住院的HBV/HCV重疊感染患者30例，2013年6月～2014年12月在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院住院的CHB患者59例，CHC患者54例。所有患者診斷符合中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會制訂的丙型肝炎防治指南和慢性乙型肝炎防治指南[11，12]。排除甲、丁、戊型肝炎病毒、免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、人類皰疹病毒感染以及酒精性、藥物性和自身免疫性肝病，除外有嚴重心肺疾病、糖尿病、癲癇、精神疾病患者。

1.2 檢測方法 采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA和HCV RNA載量（達安基因股份有限公司）；采用ELISA法檢測HBV標志物及抗HCV抗體（廈門英科新創(chuàng)科技有限公司）；使用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用美國BECKMANCOULTER TOP700全自動血凝儀檢測凝血酶原時間。

1.3 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用 SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以（±s）表示，對符合正態(tài)分布且方差齊性資料采用t檢驗。對不符合正態(tài)分布和方差不齊資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用x2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基本資料比較 入選的慢性HBV/HCV重疊感染患者30例，男性23例（76.7%），女性7例（23.3%）。年齡 33～77歲，平均年齡（54.62±12.36）歲；CHB患者59例，男性40例（67.8%），女性19例（32.2%）。年齡25～81歲，平均年齡（48.24±14.53）歲；CHC患者54例，男性32例（59.3%），女性22例（40.7%）。年齡21～69歲，平均年齡（49.7±14.41）歲。CHB組或CHC組與HBV/HCV重疊感染組患者在年齡和性別方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者疾病臨床分型比較 HBV/HCV重疊感染組失代償期肝硬化（包括存在腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、肝細胞癌等并發(fā)癥）的發(fā)生率顯著高于CHB 組（Z=-3.121，P＜0.01）或 CHC 組（Z=5.249，P＜0.01，表 1）。

表1 三組臨床分型（%）比較

2.3 三組血清生化和凝血功能指標比較 重疊感染組患者肝功能損害更明顯，與其他兩組比，有關(guān)指標差異顯著（P＜0.05，表 2）。

表2 三組血清肝功能指標（±s）比較

表2 三組血清肝功能指標（±s）比較

與CHB或CHC比，①P＜0.05

CHC（n=54）Alb（g/L） 37.78±6.74① 40.21±7.01 43.07±4.48 Glb（g/L） 32.12±6.76① 28.69±7.16 28.83±5.84 AST（U/L） 71.07±48.72 69.98±49.75 51.29±38.61 ALT（U/L） 134.02±209.34① 71.57±53.23 52.91±29.71 TBIL（μmol/L） 62.18±99.05① 30.98±30.70 16.71±7.65 GGT（U/L） 71.60±51.92① 50.28±47.23 38.39±29.10 PTA（%） 73.39±17.19① 91.28±17.71 104.62±16.10重疊感染（n=30）CHB（n=59）

2.4 三組血清病毒載量比較 HBV/HCV重疊感染組血清HBV DNA水平顯著低于CHB組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.331，P＜0.01），HCV RNA 水平顯著低于CHC組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-5.612，P＜0.01，表 3）。

表3 三組血清病毒載量（±s）比較

與CHB或CHC比，①②P＜0.01

HCV RNA（×105copies/ml）重疊感染 30 2.72±9.98① 1.05±3.74②乙型肝炎 59 40.00±100丙型肝炎 54 20.09±45.51例數(shù) HBV DNA（×106copies/ml）

3 討論

本研究顯示，HBV DNA陽性/HCV RNA陽性者8例，HBV DNA陽性/HCV RNA陰性者7例，HBV DNA陰性/HCV RNA陽性者12例，HBV DNA陰性/HCV RNA陰性3例，以HBV DNA陰性/HCV RNA陽性表現(xiàn)形式為主，即以HCV感染占主導，HCV RNA可能抑制了HBV DNA復制，這與既往多數(shù)研究結(jié)論一致。關(guān)于HBV/HCV重疊感染的病毒學模式，已有大量的臨床試驗研究，多數(shù)研究支持HBV/HCV重疊感染者兩種病毒載量在某一時期表現(xiàn)為以HCV占主導為主，即表現(xiàn)為HCV RNA高水平復制，HBV DNA低水平復制，進一步說明兩種病毒間存在相互干擾。HCV對HBV產(chǎn)生抑制作用的機制可能是HCV的核心蛋白抑制了HBV的活動，影響了HBV的轉(zhuǎn)錄[13]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)兩種病毒載量以HBV占主導[14]，可能與病毒間的相互干擾作用，不同時期出現(xiàn)不同的病毒學模式，從而出現(xiàn)不同的“優(yōu)勢病毒株”。因此，在臨床工作中，不同時期選擇不同的優(yōu)化治療方案至關(guān)重要。

自90年代初，體外實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白可抑制HBV復制[13]。盡管是增強或抑制HBV復制的結(jié)論尚未明確，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HCV NS5A蛋白可影響HBV活性[15，16]。HBV與HCV間存在相互干擾，可能為HCV可以刺激機體產(chǎn)生γ干擾素，從而對HBV復制產(chǎn)生抑制[17]。HCV核心蛋白可以抑制HBV增強子1和2，在轉(zhuǎn)錄水平上抑制了HBV復制，抑制作用的強弱與HCV基因型相關(guān)，HCV基因1b型抑制作用強于基因3a和1a型[13]。但體外研究所得結(jié)論卻與之相反。研究發(fā)現(xiàn)，HCV NS5蛋白可促進HB sAg和HBeAg表達，并增加HBV DNA合成[16]。在HBV/HCV重疊感染時，低復制水平的HBV亦能干擾HCV的復制，抑制NS4的體液免疫應(yīng)答[18]。

本組30例HBV/HCV重疊感染患者病毒載量雖低于單病毒感染者，但往往表現(xiàn)為更為嚴重的肝臟損害。與單獨HBV感染組比，重疊感染組Glb、ALT、TBIL、GGT水平均顯著增高，且PTA水平顯著下降；與單獨HCV感染組比，重疊感染組Alb水平明顯下降，Glb、AST、ALT、TBIL、GGT 水平均顯著增高，并且PTA水平顯著下降。推測肝臟損傷加重的原因可能為：①HBV和HCV通過多種方式抑制了對方基因序列表達，使各自的病毒復制水平處于較低狀態(tài)，此過程促進了肝細胞損害和疾病進展；②肝細胞的炎性壞死使機體免疫反應(yīng)增強，機體免疫反應(yīng)激活抑制了病毒的復制；③在疾病進展的某個階段，肝細胞炎性壞死加重，病毒復制水平反而降低[19]。

重疊感染組較單獨HCV感染組有更為嚴重的肝功能損害，包括慢性肝炎重度、肝硬化比例也顯著升高。既往研究也表明，與單病毒感染的患者相比，HBV/HCV重疊感染的患者更易發(fā)生嚴重的肝臟損害，肝硬化和HCC的發(fā)生率也顯著升高[10]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA、HCV RNA水平越低，肝功能越差，預后也越差。既往多數(shù)研究顯示HBV/HCV重疊感染可加重肝臟疾病的進展，增加HCC發(fā)生的風險，但Jamma[20]應(yīng)用新的細胞生物模型檢測兩種病毒間的相互作用顯示，HBV和HCV可在同一肝細胞內(nèi)復制而互不影響，遺傳特質(zhì)和適應(yīng)免疫共同決定了病毒的復制及疾病的結(jié)局，其具體機制有待進一步研究。

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（收稿：2017-02-21）

（本文編輯：陳從新）

Clinicalfeaturesand disease outcomesin patientswith HBV/HCV superinfection

Zhang Ning，Xue Hongyuan，Zhao Caiyan.Department of Infectious Disease，Third Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，Hebei Province，China；Zhang Ning，XueHongyuan.Departmentof Ultrasound，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050000，Hebei Province，China

ObjectiveDue to the interference between two viruses，the clinical features and prognosis in patients with superinfection of hepatitis B virus and hepatitis C virus（HBV/HCV）are usually different from the patients with single hepatotropic virus infection.The aim of this study is to investigate the characteristics of the mutual interference between the viruses and disease outcomes in patients with HBV/HCV superinfection，and provide evidence to help the diagnosis and treatment for the HBV/HCV superinfection patients.Methods30 patients with HBV/HCV superinfection were enrolled between November 2002 and December 2013 in the Third Hospital，Hebei Medical University，and 59 patients with chronic hepatitis B（CHB）and 54 patients with chronic hepatitis C （CHC）between June 2013 and December 2014 in the Third Hospital，Hebei Medical University were also included in this study.All the patients in each group were retrospectively analyzed for the patient's general conditions and clinical data.ResultsSerum level of globulin in patients in HBV/HCV superinfection was（32.12±6.76）g/L，significantly higher than that in CHB patients【（28.69±7.16） g/L，P＜0.05】，serum level of ALT was（134.02±209.34）U/L，significantly higher than that in CHB group【（71.57±53.23）U/L，P＜0.01】，serum level of total bilirubin was（62.18±99.05）μmol/L，which was significantly higher than that in CHB group【（30.98±30.70）μmol/L，P＜0.01】，serum level of GGT was（71.60±51.92）U/L，which was significantly higher than that in CHB group【（50.28±47.23）U/L，P＜0.05】，and the level of prothrobin time activity（PTA）was（73.39±17.19）%，which was significantly lower than that in CHB group 【（91.28±17.71）%，P＜0.01】；the negative rate of serum HBeAg in HBV/HCV superinfection group was 50.0%，not significantly different（P＞0.05） as compared to 45.0%in HBV infection group;the positive rate of serum HBV DNA in HBV/HCV superinfection group was 50.0%，which was significantlylowerthan that in HBV infection group （79.7% ，P＜0.01）；the serum viral load in HBV/HCV superinfection group was significantly lower than that in CHB group，and the difference was significant（Z=-3.331，P＜0.01）；the incidence of severe chronic hepatitis and cirrhosis in HBV/HCV superinfection group was 53.3%，which was significantly higher than that in HBV infection group （34.0%，P＜0.05），and there was an significant difference in terms of disease outcome （Z=-3.121，P＜0.01）；serum albumin level in patients with HBV/HCV superinfection was（37.78±6.74）g/L，which was significantly lower than that in CHC group【（43.07±4.48）g/L，P＜0.01】，serum globulin level was significantly higher than that in CHC group 【（28.83±5.84）g/L，P＜0.05】，serum level of AST was significantly higher than that in CHC group 【（51.29±38.61）U/L，P＜0.05】，serum level of ALT was significantly higher than that in CHC group 【（52.91 ±29.71） U/L，P ＜0.01】，serum bilirubin level was significantly higher than that in CHC group【（16.71±7.65）μmol/L，P＜0.01】，serum level of GGT was significantly higher than that in CHC group【（38.39±29.10）U/L，P＜0.01】and PTA was significantly lower than that in CHC group 【（104.62 ±16.10）% ，P ＜0.01】；serum HCV RNA loadinpatientswithHBV/HCV superinfectionwas significantly lower than that in CHC group（Z=-5.612，P＜0.01）；the incidence of severe liver function damage in HBV/HCV superinfection group was 53.3%，which was higher than that in CHC group（13.0%，Z=-5.249，P＜0.01）.Conclusions HBV/HCV superinfection tends to lead to more severe liver damage，and the incidence of liver cirrhosis is also significantly increased，while the serum viral loads might be lower，which needs to take into consideration in clinical practice.

Hepatitis B；Hepatitis C；Superinfection；Clinical feature；Disease outcomes

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.015

050000石家莊市 河北省人民醫(yī)院超聲科（張寧，薛紅元）；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染病科（張寧，趙彩彥）

張寧，女，30歲，2012級河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染病科碩士研究生，現(xiàn)工作于河北省人民醫(yī)院超聲科。E-mail：zhangning19871027@126.com

趙彩彥，E-mail:zhaocy2005@163.com