張宿榮，葉曉光，陳志偉

替比夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者療效及安全性評價*

張宿榮，葉曉光，陳志偉

目的評價替比夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效及安全性。方法將87例CHB患者隨機分為對照組44例和觀察組43例。給予對照組口服替比夫定600 mg，1次/d，觀察24 w；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予口服復方牛胎肝提取物片80 mg，3次/d，觀察24 w。比較兩組患者治療前后肝功能、腎功能、透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原氨端肽（PⅢNP）和肌酸激酶（CK）變化情況，以及HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果在治療24 w末，觀察組血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平分別（25.4±8.5）U/L、（23.8±6.5）U/L，顯著低于對照組的【（46.3±9.3）U/L、（49.0±7.3）U/L，P＜0.05】；觀察組血清 HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP 水平分別為（128.4±83.2）μg/L、（88.4±64.3）μg/L、（64.4±49.0）μg/L、（112.3±73.8）μg/L，顯著低于對照組的【（249.3±82.1）μg/L、（163.1±55.1）μg/L、（98.2±50.3）μg/L、（183.2±63.2）μg/L，P＜0.01】；兩組血清HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。結(jié)論替比夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物片治療CHB患者，可顯著改善肝功能和肝纖維化指標，且安全性良好。

慢性乙型肝炎；替比夫定；復方牛胎肝提取物；治療

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種嚴重威脅人類健康的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報道[1]，全球約有20億人曾感染過乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），占全球人口的 1/3，其中慢性 HBV感染者約2.4億。我國作為HBV感染的高流行地區(qū)，在2006年有慢性HBV感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬例[2]。2012年3月，歐洲肝病學會發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南》指出[3]：在未經(jīng)治療的CHB患者中，5年累計肝硬化發(fā)生率為8%～20%；代償期肝硬化患者5年累計失代償期肝硬化發(fā)生率約20%；失代償期肝硬化患者5 a生存率為14%～35%，肝硬化患者中，每年肝細胞癌（HCC）發(fā)生率為2%～5%。肝纖維化是CHB患者從最初的肝臟輕微炎癥發(fā)展成肝硬化的必經(jīng)階段，也是引起門靜脈高壓、肝衰竭、肝癌甚至死亡等一系列終末期肝病的誘因[4]。迄今為止，尚無特效治療CHB患者的方法，臨床對于CHB患者的治療，需依據(jù)患者具體病情判斷其是否需進行針對性的藥物治療，但以抗病毒治療為主。研究表明[5]，通過有效的治療，CHB患者肝纖維化及早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的。因此，在有效抗病毒治療的基礎(chǔ)上，積極抗肝纖維化治療，能最大程度地改善CHB患者的預后。復方牛胎肝提取物是已獲國家藥品與食品監(jiān)督管理局批準上市使用的抗肝纖維化藥物。既往大量研究表明，聯(lián)合應(yīng)用核苷（酸）類似物，如阿德福韋[6]、拉米夫定[7]、恩替卡韋[8]等和復方牛胎肝提取物治療CHB患者療效確切。本研究采用替比夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者，觀察了其療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2014年9月～2016年7月廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科門診或住院診治的CHB患者87例，男50例，女37例；年齡 18～56歲，平均年齡為（34.60±11.32）歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010版）的診斷標準，且HBeAg均為陽性。納入患者1年內(nèi)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物治療。排除標準：重疊其它嗜肝病毒或合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、肝衰竭、肝硬化、肝癌及其他惡性腫瘤患者、妊娠婦女，合并嚴重的心、肺、腎功能不全或伴有其他全身系統(tǒng)疾病患者。

1.2 治療方法 將87例患者隨機分為對照組44例和觀察組43例。 給予對照組替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予復方牛胎肝提取物片（安琺特，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）80 mg口服，3次/d。兩組均觀察24 w。

1.3 觀察指標 使用全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、肌酸激酶等指標【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；采用放射免疫分析法（RIA）檢測透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原氨端肽（PⅢNP，北京北方生物技術(shù)研究所有限公司）；采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；采用化學發(fā)光免疫測定法（CLIA）檢測HBeAg（美國Abbott公司）。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。對方差齊性的計量資料以±s表示，采用t檢驗，對方差不齊的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標的比較 在治療24 w末，觀察組血清ALT和AST水平與對照組比，改善更顯著（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血清肝功能指標（±s）比較

表1 兩組血清肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L）觀察組 治療前 43 182.0±98.1 177.4±96.7治療后 25.4±8.5① 23.8±6.5①對照組 治療前 44 174.4±88.3 182.5±73.9治療后 46.3±9.3 49.0±7.3

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標的比較 在治療24 w末，觀察組血清HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP水平顯著低于對照組（P＜0.01，表 2）。

2.3 兩組患者治療前后腎功能和血清肌酸激酶（CK）水平的比較 在治療24 w末，兩組患者血清肌酐（Cr）、尿素（UREA）、CK 水平無明顯變化（P＞0.05，表 3）。

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

例數(shù) HA LN Ⅳ-C P ⅢNP觀察組 治療前 43 349.3±109.2 254.5±91.6 184.3±72.2 288.8±84.1治療后 128.4±83.2① 88.4±64.3① 64.4±49.0① 112.3±73.8①對照組 治療前 44 327.7±110.3 268.7±70.2 169.7±62.1 271.3±90.3治療后 249.3±82.1 163.1±55.1 98.2±50.3 183.2±63.2

表3 兩組血清腎功能指標和肌酸激酶水平（±s）比較

表3 兩組血清腎功能指標和肌酸激酶水平（±s）比較

例數(shù)Cr（μmol/L）UREA（mmol/L）CK（U/L）觀察組 治療前 43 67.3±20.3 3.7±2.2 214.7±80.3治療后 69.4±24.0 3.5±1.9 251.8±83.9對照組 治療前 44 63.0±22.5 4.2±3.1 201.0±84.7治療后 59.4±25.8 4.1±2.9 265.3±99.4

2.4 兩組治療前后血清HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰情況 在治療24 w末，觀察組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)35例（81.4%），與對照組陰轉(zhuǎn)37例（84.1%）比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)10例（23.3%），與對照組陰轉(zhuǎn)9例（20.5%）比，差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 不良反應(yīng)情況 在治療過程中，觀察組有3例（7%）出現(xiàn)一過性惡心、納差，對照組有1例（2.3%）出現(xiàn)惡心，1例（2.3%）出現(xiàn)腹瀉，但均能耐受。隨著治療時間的延長，兩組患者不適癥狀消失，無特殊不適報告。

3 討論

目前，很多學者認為肝纖維化的主要發(fā)病機制是在肝臟持續(xù)損傷過程中，肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSCs）被大量活化增殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞（MFB），從而分泌大量膠原并合成細胞外基質(zhì)（ECM），促使其生成與降解失衡，最終導致肝纖維化的發(fā)生[9]。持續(xù)的肝纖維化會導致肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞和假小葉的形成，繼而發(fā)展為肝硬化，最終引發(fā)多種晚期并發(fā)癥，如門靜脈高壓、肝性腦病、肝臟合成機能障礙和代謝功能受損等，甚至發(fā)生肝癌[10]。美國肝病研究學會（American Association for the Studv of Liver Diseases，AASLD）多次會議提出肝纖維化是未來肝病領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)，抗肝纖維化治療是肝病治療研究的焦點[11]。理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點：對HSCs具有高度的特異性；對肝實質(zhì)細胞及其他非實質(zhì)細胞無毒性；能有效逆轉(zhuǎn)進展性肝纖維化，而不僅僅是阻止新的膠原的沉積。而針對CHB患者肝纖維化的治療，大多數(shù)臨床報道是在抗病毒病因治療的基礎(chǔ)上加用其他化學藥物綜合治療[10-12]或者中藥傳統(tǒng)治療[13-17]的聯(lián)合用藥方案。

復方牛胎肝提取物（安琺特）其主要成分為牛胎肝提取物，含有多種肝源性肽類細胞因子，如胰島素樣生長因子、成纖維細胞生長因子、維生素B12、肌醇等。復方牛胎肝提取物通過IGF1、FGF等細胞因子及肌醇的作用，誘導干細胞及線粒體膜的聚糖蛋白受體，提高ATP合成酶的活性，抑制肝損傷及肝纖維化進展，臨床上已被批準用于脂肪肝、慢性肝炎、肝纖維化等疾病的輔助治療。動物實驗顯示[18]，復方牛胎肝提取物可以調(diào)控肝纖維化細胞因子網(wǎng)絡(luò)，重建肝臟局部免疫系統(tǒng)，以抑制血小板轉(zhuǎn)換生長因子等促纖維化因子的過度表達，進而抑制肝星狀細胞的增殖和活化，從而降低細胞外基質(zhì)的合成和分泌，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。同時，大量的臨床研究證實[19-21]，復方牛胎肝提取物具有改善肝功能、抗肝纖維化作用。本研究顯示，兩組治療后肝功能指標（ALT、AST）和肝纖維化指標（HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP）均有明顯改善，與對照組相比，觀察組肝功能指標（P＜0.05）和肝纖維化指標（P＜0.01）變化有統(tǒng)計學意義，進一步證實了復方牛胎肝提取物治療肝炎肝纖維化的作用。

慢性乙型肝炎防治指南[22]（2015版）指出慢性乙型肝炎治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、原發(fā)性肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。針對CHB患者的治療，抑制HBV復制是前提，抗病毒治療是重中之重。現(xiàn)有的抗病毒治療藥物有核苷（酸）類似物及干擾素，均能有效地抑制HBV復制，有效的抗病毒治療，可明顯改善患者肝組織學改變，并可減少肝硬化、肝癌的發(fā)生[23，24]。本組單用替比夫定抗病毒治療患者血清肝纖維化指標也得到了明顯的改善，與既往研究結(jié)果一致。但觀察組與對照組比，肝纖維化指標改善更明顯，結(jié)果表明替比夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物更有利于CHB患者肝纖維化的改善。同時，本研究無論是單用替比夫定，還是替比夫定聯(lián)用復方牛胎肝提取物治療患者腎功能、肌酸激酶水平均未見異常升高，表現(xiàn)出良好的耐受性，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

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（收稿：2017-05-20）

（本文編輯：陳從新）

Clinical efficacy and safety of combination therapy of telbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B

Zhang Surong，Ye Xiaoguang，Chen Zhiwei. Department of Infectious Diseases，Second Affiliated Hospital，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combined therapy oftelbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B （CHB）.MethodsEighty-seven patients with chronic hepatitis B were randomly divided into combination treatment group （n=43） and control group（n=44）. Patients in combination treatment group were treated with compound embryonic bovine liver extract plus telbivudine，and those in control group were treated with telbivudine alone.The data of liver function index，renal function index，serum hyaluronic acid（HA），laminin（LN），type IV collagen（IV-C），type III procollagen，N-terminal peptide （P IIINP），creatine kinase （CK），HBV DNA undetectable rates，HBeAg loss rates and adverse reaction rates were compared between the two groups.ResultsAt the end of 24 weeks of treatment，serum alanine transaminase（ALT），aspartate aminotransferase （AST） levels in combination treatment group were（25.4±8.5）U/L，（23.8±6.5）U/L，respectively，significantly lower than those in control group [（46.3±9.3）U/L，（49.0±7.3）U/L，P<0.05]；serum HA，LN，Ⅳ-C，PⅢNP levels in combination treatment group were（128.4±83.2）μg/L，（88.4±64.3） μg/L，（64.4 ±49.0） μg/L，（112.3 ±73.8） μg/L，respectively，significantly lower than those in control group[（249.3 ±82.1） μg/L，（163.1 ±55.1） μg/L，（98.2 ±50.3） μg/L，（183.2 ±63.2） μg/L，P<0.01]；serum HBV DNA undetectable，HBeAg loss and adverse reaction rates in the two groups were not significantly different（P>0.05）.Conclusions Telbivudine combined with compound embryonic bovine liver extract can significantly improve the liver function and liver fibrosis in patients with CHB，and have a good safety profile.

Chronic hepatitis B；Telbivudine；Compound embryonic bovine liver extract；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.012

廣州醫(yī)科大學青年科研基金資助項目（編號：2015A04）

510260廣州市 廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科

張宿榮，女，33歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎診斷與治療研究。E-mail：zsrwnyxy@163.com

葉曉光，E-mail:yexiaoguang@126.com