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(東北農(nóng)業(yè)大學(xué)乳品科學(xué)教育部重點實驗室,黑龍江哈爾濱 150030)

益生菌對糖尿病干預(yù)作用的研究進展

朱宗濤,韓冰,萬峰,孟祥晨*

(東北農(nóng)業(yè)大學(xué)乳品科學(xué)教育部重點實驗室,黑龍江哈爾濱 150030)

糖尿病是一種多因素引起的慢性代謝性疾病,高發(fā)病率、致殘率及致死率使其成為21世紀威脅人類健康的主要疾病之一。研究表明腸道菌群與糖尿病的形成發(fā)展密切相關(guān),腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加、系統(tǒng)性炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),從而促進糖尿病的形成與發(fā)展。然而,益生菌可通過調(diào)節(jié)宿主腸道菌群、降低氧化應(yīng)激及平衡免疫功能,從而對糖尿病產(chǎn)生干預(yù)作用。本文主要圍繞糖尿病人腸道菌群特點以及益生菌對糖尿病的干預(yù)作用進行綜述,以期為糖尿病的相關(guān)研究提供參考。

糖尿病,腸道菌群,益生菌

糖尿病是一種多因素引起的慢性代謝性疾病,是為21世紀威脅人類健康的主要疾病之一[1]。研究證實,全球糖尿病男性患病率從1980年的3.4%提高到2014年的9.0%,女性則從5.0%升至7.9%,世界上成人糖尿病的數(shù)量從1980年的1.08億增加到2014年的4.22億[2]。在我國,糖尿病的發(fā)病率(包括I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病)從1980年的0.9%顯著提高到2010年的11.6%。根據(jù)國家衛(wèi)生計生委于2016年11月12日發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示:中國糖尿病患者總?cè)藬?shù)達到1億,并將持續(xù)增長,中國現(xiàn)已成為世界上擁有糖尿病患者人數(shù)最多的國家。糖尿病具有高的致死性,在2015年,大約500萬人死于糖尿病。此外,糖尿病的治療費用很昂貴,2015年,全球糖尿病花費為6730億美元,預(yù)測在2040年將達到8020億美元[3],這將給各國的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來巨大的挑戰(zhàn)。

1 糖尿病的發(fā)病因素

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病,且還會伴隨各種代謝紊亂,主要分為I型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和其它類型糖尿病。I型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus,T1DM)是T-細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病,表現(xiàn)為產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞被破壞[4],患者必須注射胰島素來治療。Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是胰島素抵抗引起的胰島β細胞的破壞及(或)胰島素相對缺乏導(dǎo)致的以高血糖為特征的代謝失調(diào)[5],其常伴有冠心病、動脈粥樣硬化、腎臟病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變以及足部病變等并發(fā)癥[6-9]。糖尿病具體的發(fā)病原因尚不清楚,目前已知的可能發(fā)病因素主要包括:

遺傳是糖尿病發(fā)生的重要因素之一。PPARG、KCNJ11、WFS1、HNF1B基因被認為與Ⅱ型糖尿病有關(guān)[10]。

表1 糖尿病患者腸道菌群的組成變化

隨著經(jīng)濟與社會的發(fā)展,人們生活水平的不斷提高,傳統(tǒng)以植物性食物為主的飲食向高脂肪、高能量、低纖維的飲食結(jié)構(gòu)改變,促使糖尿病的發(fā)生。研究表明:缺乏運動、飲食不良、吸煙都與患糖尿病風(fēng)險顯著增加相關(guān)[11]。

研究表明,腸道微生物在糖尿病的形成與發(fā)展中起重要作用。當(dāng)腸道中有益菌減少,有害菌增多時,代謝內(nèi)毒素的水平增加,導(dǎo)致長期慢性低度炎癥[12],炎性因子的釋放引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[13],最終致使胰島β細胞損壞,從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

肥胖與胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病形成有關(guān)。肥胖者中,脂肪組織通過釋放大量非酯化脂肪酸、甘油、激素和促炎癥細胞因子等途徑參與胰島素抵抗的形成,從而導(dǎo)致糖尿病[14]。

2 腸道菌群及糖尿病形成的相關(guān)機制

2.1糖尿病人腸道菌群的特點

人類腸道菌群由超過5000種細菌組成,其中90%以上可歸為厚壁菌門(以革蘭氏陽性菌為主)和擬桿菌門(以革蘭氏陰性菌為主)[15]。一些研究顯示糖尿病患者腸道菌群發(fā)生變化(見表1),結(jié)果均表明腸道微生物群組成變化與糖尿病相關(guān)。

2.2腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致糖尿病形成的相關(guān)機制

2.2.1 慢性炎癥 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道有益菌減少,有害菌增多,這可增加腸道通透性及粘膜免疫反應(yīng)。革蘭氏陰性細菌死亡裂解的糖脂分子脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可以通過在單核細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞表面的多功能受體CD14協(xié)助轉(zhuǎn)運到其識別受體TLR4/MD-2復(fù)合物,激活Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4),通過髓樣分化分子88(myeloid differentiation primary response gene 88,MYD88)依賴/非依賴途徑進而激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)、激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory Factor 3,IRF3),進入細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合,啟動1型干擾素如α-干擾素(Interferonα,IFN-α)和β-干擾素(Interferonβ,IFN-β)、炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)等的表達,引起一系列非特異性炎癥反應(yīng)[21],從而使肝臟、肌肉和脂肪細胞產(chǎn)生胰島素抵抗,導(dǎo)致高血糖。

2.2.2 氧化應(yīng)激 葡萄糖氧化生成自由基,高血糖可以通過超氧化依賴的途徑促進低密度脂蛋白的氧化進而生成自由基[22]。在高血糖狀態(tài)下,葡萄糖也可與蛋白質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生晚期糖基化產(chǎn)物(advanced glycationend products,AGEs),蛋白質(zhì)的糖化改變了蛋白質(zhì)和細胞的功能。其與受體的結(jié)合可導(dǎo)致細胞信號傳導(dǎo)改變并進一步促進自由基生成[23],同時也可直接增加炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1的生成。自由基的增加及抗氧化能力的降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng),氧化應(yīng)激通過干擾胰島素受體(insulin receptor,InsR)和胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)的磷酸化,影響磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)的活化,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(glucose transporter 4,GLUT4)的轉(zhuǎn)位以及損傷細胞骨架等與胰島素信號傳遞有關(guān)的生理活動來誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生,同時通過破壞細胞線粒體結(jié)構(gòu),促進β細胞凋亡;還可通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接抑制β細胞功能,如激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor κB,NF-κB)信號通路,引起β細胞炎癥反應(yīng);抑制胰十二指腸同源盒因子1(pancreatic and duodenal homeobox 1,PDX-1)的核質(zhì)易位,抑制線粒體能量代謝,減少胰島素合成與分泌等破壞胰島β細胞的功能[24],導(dǎo)致形成糖尿病。

3 益生菌對糖尿病干預(yù)的作用與機制

由于益生菌有分泌抗菌物質(zhì)、與其它病原菌競爭、強化腸道屏障和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力,其對人體的益生作用主要是調(diào)節(jié)腸道pH、平衡腸道菌群、刺激免疫系統(tǒng)、降低血清膽固醇和腫瘤的風(fēng)險。研究顯示益生菌對糖尿病有預(yù)防緩解及治療作用,其潛在的干預(yù)機制包括:

3.1抑制α-葡萄糖苷酶的活力

α-葡萄糖苷酶是位于腸腔及刷狀緣膜的促進碳水化合物水解的關(guān)鍵酶,其可以把淀粉和多糖降解為可被吸收的單糖。抑制α-葡萄糖苷酶的活性,可以減少葡萄糖的吸收,降低餐后血糖水平[25-27]。

體外實驗研究表明一些乳酸菌細胞提取物(保加利亞乳桿菌CCFM4、植物乳桿菌CCFM10、嗜酸乳桿菌CCFM6)具有抑制α-葡萄糖苷酶作用[28]。Chen等[29]發(fā)現(xiàn),干酪乳桿菌2W和鼠李糖乳桿菌Z7無細胞上清及無細胞提取物對α-糖苷酶有較好的抑制作用。Zeng等[30]發(fā)現(xiàn)7株乳桿菌無細胞分泌上清具有α-糖苷酶的抑制能力,其能力從18.7%到34.9%不等,然而只有5株乳桿菌的無細胞提取物對α-糖苷酶有抑制作用,其中嗜酸乳桿菌05-172的無細胞提取物對α-糖苷酶的抑制能力最高。體內(nèi)實驗研究顯示:喂食鼠李糖乳桿菌CCFM0528可以降低高脂肪、鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病小鼠的餐后血糖水平,這可能與鼠李糖乳桿菌CCFM0528對α-糖苷酶的抑制作用有關(guān)[31]。Panwar等[32]對來自嬰兒糞便的15株乳桿菌、7株參考菌株、1株陽性對照菌株及2株陰性對照菌株的實驗研究表明:15株乳桿菌加熱和超聲處理后的無細胞提取物在體外對α-糖苷酶均有抑制作用,通過喂食加熱和超聲處理后的鼠李糖乳桿菌提取物(1 g/kg)可以降低糖尿病大鼠的血糖波動,因此可以起到緩解糖尿病的作用。勞鳳云等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)菌株可通過產(chǎn)生反競爭性或非競爭性的抑制物來抑制α-葡萄糖苷酶的活力。因此,菌株對α-葡萄糖苷酶活力的抑制作用可能與其無細胞上清和無細胞提取物中含有酶抑制作用的物質(zhì)有關(guān)。一旦α-葡萄糖苷酶的活力降低,淀粉和多糖降解為可被吸收的單糖的速率變慢,這將影響葡萄糖的吸收,而有利于降低餐后血糖水平。

3.2調(diào)節(jié)腸道菌群

報道表明,糖尿病患者的腸道菌群失衡[34],然而益生菌可定植于腸道,調(diào)節(jié)腸道菌群及增加粘附蛋白的表達,與腸粘膜一起構(gòu)成腸道的天然生物屏障。該屏障可降低腸道有害菌數(shù)量,增加有益菌數(shù)量,維持腸道菌群平衡,從而降低內(nèi)毒素脂多糖含量及腸道上皮細胞通透性,減少炎性因子的釋放及氧化應(yīng)激反應(yīng),從而減輕對胰島的β細胞破壞。Stenman等[35]研究表明:糖尿病小鼠喂食雙歧桿菌乳酸亞種420可以改善葡萄糖耐受性,增加腸道屏障作用,降低炎癥及血漿脂多糖水平。Wei[36]等實驗顯示:與對照組相比,由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的I型糖尿病小鼠表現(xiàn)出較高的產(chǎn)氣莢膜梭菌,而乳酸菌和雙歧桿菌的比例相對較低;糖尿病小鼠喂食馬乳酒樣乳桿菌M和開菲爾乳桿菌H，可以通過上調(diào)乳酸菌和雙歧桿菌的比例,降低產(chǎn)氣莢膜梭菌來恢復(fù)腸道菌群的平衡,同時顯著降低糖尿病小鼠的血糖水平,減少β細胞的破壞。

3.3抗氧化作用

糖尿病通常伴隨氧化應(yīng)激反應(yīng),即:自由基產(chǎn)量過多和抗氧化防御系統(tǒng)破壞。這將導(dǎo)致細胞和酶損害,脂質(zhì)過氧化增加,形成胰島素抵抗。其也會破壞胰島β細胞進而導(dǎo)致糖尿病。

菌株的抗氧化作用已被研究證實,其抗氧化機制可以分為清除活性氧、螯合金屬離子、抑制促氧化酶的活性、還原活性和抑制抗壞血酸的氧化[37]。Uskova等[38]體外實驗表明乳酸菌具有抗氧化作用。本課題組對40株益生菌的體外抗氧化實驗研究結(jié)果表明:大多數(shù)菌株都具有抗氧化作用,其中乳酸乳球菌清除自由基的能力最強,嗜熱鏈球菌次之,乳桿菌和雙歧桿菌相對較弱。在體內(nèi),Yadav等[39]研究顯示益生菌可顯著降低由高果糖誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)、高血糖、血脂異常、葡萄糖不耐癥。Chen等[40]研究表明給高脂肪飲食及注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病小鼠喂食干酪乳桿菌CCFM0412可以顯著降低活性氧,而谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的活力、谷胱甘肽顯著增加。Hanie等[41]研究結(jié)果顯示:給Ⅱ型糖尿病患者食用含有乳酸菌La5和雙歧桿菌BB12的酸奶,可以顯著降低禁食血糖和糖化血紅蛋白的水平,增加紅細胞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力,提高總抗氧化能力。

3.4調(diào)節(jié)免疫及降低炎癥作用

糖尿病通常與長期的低度炎癥有關(guān),炎癥可通過破壞內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能,使胰島素在組織細胞中的轉(zhuǎn)運產(chǎn)生障礙,同時導(dǎo)致胰島β細胞結(jié)構(gòu)與功能障礙,從而形成糖尿病。益生菌可通過粘附上皮細胞調(diào)節(jié)機體免疫功能,并通過調(diào)節(jié)抗炎性因子的分泌來降低炎癥,從而預(yù)防和控制糖尿病的發(fā)生。

Calcinaro等[42]研究表明,小鼠口服益生菌VSL#3可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎性因子白細胞介素-10(IL-10),進而抑制炎癥及胰島β細胞的死亡,從而阻止自發(fā)性自身免疫糖尿病。Hsieh等[43]用羅伊氏乳桿菌GMNL-263喂食由高果糖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠可以顯著降低脂肪組織炎性因子TNF-α和IL-6的水平。Chen等[31]研究顯示:與非糖尿病組小鼠相比,高脂肪、鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病小鼠血清中的炎性因子TNF-α和IL-8水平顯著提高,然而喂食鼠李糖乳桿菌CCFM0528可以抑制糖尿病小鼠血清炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8的增加,同時可以誘導(dǎo)抗炎性因子、白細胞介素-4(IL-4)、IL-10的生成,改善胰島素抵抗。

4 結(jié)論

遺傳、膳食、運動、肥胖及腸道菌群與糖尿病生成有關(guān)。然而,腸道菌群越來越受到研究者的關(guān)注。由于腸道菌群失調(diào)與糖尿病之間的因果關(guān)系以及其中所涉及的機制并未完全闡明,這需進一步研究進行解釋。近來研究表明益生菌可作為有效的生物醫(yī)療手段來達到干預(yù)糖尿病的目的。但菌株的益生作用具有特異性,同一物種的不同菌株可能會產(chǎn)生不同的效果,其預(yù)防糖尿病和降低血糖所涉及的確切分子機制仍需進行深入和系統(tǒng)的研究。此外,益生菌的安全性、穩(wěn)定性也值得關(guān)注。

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Researchprogressontheinterventionaleffectsofprobioticsondiabetes

ZHUZong-tao,HANBing,WANFeng,MENGXiang-chen*

(Key Laboratory of Dairy Science,Ministry of Education,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)

Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease caused by many factors. It is one of the major diseases threatening human health in the 21st century because of high morbidity,morbidity and mortality. Recent studies showed that intestinal flora was closely related to the development and progression of diabetes. Intestinal flora disorder could lead to increased intestinal permeability,systemic inflammation,and oxidative stress response,thereby promoting the formation and development of diabetes. However,probiotics could prevent the occurrence of diabetes by regulating the host intestinal flora,reducing oxidative stress and balancing immune regulation. In this paper,the characteristics of intestinal flora and the interventional effect of probiotics on diabetes mellitus were discussed in this article,in order to provide a reference for diabetes-related research.

diabetes;intestinal flora;probiotics

2017-04-21

朱宗濤(1990-)，男，碩士研究生，研究方向：食品微生物與生物技術(shù),E-mail:ZZT303507293@163.com。

*

孟祥晨(1970-)，女，博士，教授，研究方向：食品微生物與生物技術(shù),E-mail:xchmeng@163.com。

國家重點研發(fā)計劃資助(2017YFD0400300)。

TS201.3

A

1002-0306(2017)22-0321-05

10.13386/j.issn1002-0306.2017.22.062