馬 丹，代忠建，龍如洋，何滿菊，方 琴

(1.貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院藥劑科，貴陽 550058； 2.貴州醫(yī)科大學藥學院，貴陽 550001；3.貴州醫(yī)科大學神奇民族醫(yī)藥學院,貴陽 550005；4.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測對治療急性淋巴細胞白血病有效性與安全性的影響*

馬 丹1,4，代忠建2，龍如洋2，何滿菊3，方 琴1△

(1.貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院藥劑科，貴陽 550058； 2.貴州醫(yī)科大學藥學院，貴陽 550001；3.貴州醫(yī)科大學神奇民族醫(yī)藥學院,貴陽 550005；4.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

血藥濃度監(jiān)測；甲氨蝶呤；急性淋巴細胞白血??；不良反應

急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病,異常增生的原始細胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結、性腺、肝等。目前甲氨蝶呤(MTX)是治療ALL化療方案中必不可缺的藥物，維持較高的MTX血藥濃度對于預防和治療髓外白血病至關重要[1]。由于MTX用藥劑量大、周期長、藥物毒性作用大，因此不良反應較多，可嚴重影響治療效果及患者生活質量。臨床治療中需采用亞葉酸鈣(CF)解救治療，并及時給予水化、堿化尿液處理，可在一定程度上減輕MTX的毒性[2-3]。但是，仍有不同程度的不良反應發(fā)生，其發(fā)生率與嚴重程度直接取決于MTX血藥濃度的高低和持續(xù)治療時間的長短[4]。因此，監(jiān)測MTX血藥濃度對臨床使用MTX的用藥安全具有重要意義。本研究通過觀察血藥濃度監(jiān)測組與非血藥濃度監(jiān)測組的不良反應發(fā)生率，分析血藥濃度監(jiān)測對MTX治療ALL的安全性影響。

表1 兩組患者用藥后不良反應的發(fā)生情況比較[n(%)]

-：表示無數(shù)據(jù)

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月至2016年9月貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院確診ALL并使用MTX治療的患者60例，分為血藥濃度監(jiān)測組(試驗組)與非血藥濃度監(jiān)測組(對照組)。試驗組采用血藥濃度監(jiān)測對ALL患者的MTX進行監(jiān)測，并根據(jù)血藥濃度情況隨時對患者用藥劑量進行調整；對照組患者采用常規(guī)劑量MTX與CF進行治療，不進行血藥濃度監(jiān)測。其中，對照組男18例，女12例，年齡4～44歲，平均(18.27±9.09)歲。試驗組，男13例，女17例，年齡4～57歲，平均(16.37±14.62)歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 (1)試驗組為MTX用藥36 h后開始應用CF進行解救，劑量為30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，靜脈注射，并在停藥后24 h開始監(jiān)測患者的血藥濃度，每隔24 h監(jiān)測1次或多次血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測結果調整解救劑量與次數(shù)，如果MTX血藥濃度低于0.3 mol/L時就停止解救。(2)對照組為MTX用藥36 h后開始應用CF進行解救，劑量為30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，靜脈注射，不做血藥濃度監(jiān)測，解救次數(shù)根據(jù)口腔黏膜損傷情況解救6～8次。兩組患者進行MTX 的治療前均進行水化堿化液靜脈滴注，使尿液的pH>7.0。在患者應用大劑量MTX 的當天和之后的3 d 繼續(xù)進行水化堿化，劑量為3 000 mL·m-2·d-1。

1.3觀察指標

1.3.1藥物不良反應 用藥后MTX的不良反應包括骨髓抑制、黏膜損害、胃腸道反應、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害。記錄在化療前與化療結束后血常規(guī)中白細胞計數(shù)(WBC)降低、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白(HB)低于70 g/L的數(shù)值及貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血例數(shù)，統(tǒng)計血清肌酐、尿素氮、尿酸升高例數(shù)，天門冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸轉氨酶(AST/ALT)異常的例數(shù)，聯(lián)合應用用藥物不良反應常見術語標準(NCI-CTC3.0)對藥物的不良反應進行分析。

1.3.2藥物治療結果判定 化療的結果根據(jù)緩解程度不同可分為3個等級。(1)完全緩解：經(jīng)治療后，臨床、血常規(guī)、骨髓項均得到改善，臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；血常規(guī)血紅蛋白大于90 g/L，白細胞正?；蚪档?，分類無幼稚細胞；骨髓項原始細胞加早幼細胞小于5%，紅細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)正常。(2)部分緩解：臨床、血常規(guī)及骨髓項3項中有1項或2項未達到完全緩解標準，骨髓項中原始細胞加早幼細胞小于20%時，可判斷為部分緩解。(3)未緩解：經(jīng)過一段時間規(guī)范治療后，臨床、血常規(guī)及骨髓項3項均未達到完全緩解標準，骨髓項中原始細胞加早幼細胞大于20%，其中包括無效者。患者藥物治療的效果為：總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，完全緩解率=完全緩解/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者藥物不良反應的發(fā)生情況比較 兩組患者用藥后不良反應的發(fā)生情況見表1。對照組30例患者中發(fā)生不良反應的為28例，不良反應發(fā)生率為93.33%；試驗組30例患者中發(fā)生不良反應的為20例，不良反應發(fā)生率為66.67%，對照組的不良反應發(fā)生率明顯高于試驗組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2兩組患者藥物治療效果比較 試驗組完全緩解率和總有效率分別為50.0%和90.0%，顯著高于對照組的26.7%和80.0%，完全緩解率組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，總有效率組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者用藥后治療結果比較

3 討 論

近年來ALL聯(lián)合化療的廣泛應用，ALL患者的無病存活率明顯提高，這與有效合理地使用大劑量MTX來對髓外白血病防治有重要作用，髓外白血病防治在對患者的長期緩解中有著重要影響[5]。患者要達到長期緩解的目的必須降低髓外白血病的復發(fā)，但常規(guī)劑量的MTX很難穿過血睪丸屏障和血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸，而增加MTX的劑量可以有效突破血睪丸屏障和血腦屏障，減少髓外白血病的發(fā)生[6]。據(jù)報道，大劑量MTX的不良反應十分嚴重，主要不良反應有骨髓抑制、黏膜損害、胃腸道反應、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害等[7-9]，并且MTX的不良反應程度會隨著劑量的增大而增加[10],如何減輕不良反應，減少患兒痛苦，提高患者治療的依從性是本文探究的目的。本研究對象是采取個體化用藥原則，對照組常規(guī)治療，試驗組通過監(jiān)測用藥后MTX 的濃度調整CF的劑量及應用次數(shù)和相應的水化堿化尿液處理，這與王軍等[1]和高珊[11]報道相似。

本研究結果顯示，兩組均有不良反應情況發(fā)生，試驗組的不良反應總發(fā)生率為66.67%，對照組的總發(fā)生率為93.33%，兩組的不良反應發(fā)生率都相對較高，產(chǎn)生這一結果的原因可能是：ALL患者治療主要是采用聯(lián)合藥物化療，在應用的藥物中其他藥物也會產(chǎn)生與MTX相似的不良反應,從而使患者的不良反應發(fā)生率增加；少數(shù)ALL患者在治療過程中會使用治療外的藥物，這些藥物也能產(chǎn)生與MTX相似的不良反應，間接導致不良反應發(fā)生率增加；但患者的不良反應主要還是由MTX引起。兩組不良反應發(fā)生率比較，對照組明顯高于試驗組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，從兩組患者不同類別的不良反應的發(fā)生情況分析，試驗組的黏膜損害、胃腸道反應、發(fā)熱、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制等不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，組間分析比較，肝功能損害、骨髓抑制兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),腎功能損害兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。腎功能損害有待大樣本資料的觀察研究。從治療結果來看，試驗組的完全緩解率大約是對照組的2倍，在進行了血藥濃度監(jiān)測后明顯提高了患者的完全緩解率，總有效率也稍高于對照組，組間分析比較，完全緩解率組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，總有效率組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，通過血藥濃度監(jiān)測，降低了不良反應的發(fā)生率，提高了完全緩解率，說明血藥濃度監(jiān)測的必要性。因此在應用大劑量MTX進行治療的過程中應該進行血藥濃度監(jiān)測并及時調整解救方案，來提高患者的治療效果和生活質量。

[1]王軍，宋森花，鄭云艷，等．大劑量甲氨蝶呤在治療急性淋巴細胞白血病中血藥濃度監(jiān)測的意義[J]．華南國防醫(yī)學雜志，2014，28(3)：215-217．

[2]葉輝，顧龍君，陳靜．大劑量甲氨蝶呤靜滴后四氫葉酸鈣解救方案的探討[J]．中華血液學雜志，2000，21(2)：92．

[3]錢鑫，李龍寬，王清忱．大劑量甲氨蝶呤-亞葉酸鈣解救方案治療兒童急性淋巴細胞白血病研究[J]．中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36(18)：1613-1618．

[4]楊林海，王寧玲，張善堂，等．大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的血藥濃度監(jiān)測[J]．臨床輸血與檢驗，2008，10(1)：53-93．

[5]羅超．大劑量甲氨蝶呤的血藥濃度監(jiān)測對治療急性淋巴細胞白血病的臨床指導[J]．醫(yī)學綜述，2012，18(22)：3836-3838．

[6]張擎，周春林，付明偉，等．成人T 細胞急性淋巴細胞白血病的臨床研究[J]．中國實驗血液學雜志，2012，20(2)：478-482．

[7]周亮，衛(wèi)晉菲，王心慧，等．甲氨蝶呤國外不良反應及處置研究進展[J]．實用藥物與臨床，2013，16(11)：1074-1076．

[8]石祥奎，顏根喜，龔培堯．甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義[J]．中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33(2)：79-80．

[9]趙丹秋．采用甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義探析[J]．醫(yī)學理論與實踐，2016，29(2)：2080-2081．

[10]王弘，遲昨非，李爽，等．大劑量甲氨蝶呤治療180 例兒童急性淋巴細胞白血病的療效,副作用和血藥濃度監(jiān)測意義[J]．中國實驗血液學雜志，2011，19(4)：949-952．

[11]高珊．大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病臨床耐受性研究[J]．安徽醫(yī)藥，2009，3(12)：1551-1553．

目的觀察甲氨蝶呤(MTX)血藥濃度監(jiān)測對治療急性淋巴細胞白血病(ALL)不良反應發(fā)生率的影響。方法將2014年1月至2016年9月貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的ALL患者60例，分為血藥濃度監(jiān)測組(試驗組，30例)和非血藥濃度檢測組(對照組，30例)。試驗組患者應用大劑量MTX后，通過血藥濃度監(jiān)測隨時對其劑量及解救藥亞葉酸鈣(CF)劑量進行調整；對照組患者應用大劑量MTX后，應用固定劑量的MTX和亞葉酸鈣治療。比較兩組患者不良反應的發(fā)生率和療效。結果對照組的黏膜損害、胃腸道反應、發(fā)熱、腎功能損害、肝功能損害等不良反應的發(fā)生率均高于試驗組,試驗組的完全緩解率和總有效率高于對照組，且兩組骨髓抑制、肝功能損害發(fā)生率、完全緩解率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論應用大劑量MTX治療ALL時應該開展血藥濃度監(jiān)測，并實行個體化的給藥方案。

R917

B

1671-8348(2017)31-4394-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.025

貴州省社會攻關項目(黔科合SY字[2015]3036)。

馬丹(1986-)，主管技師，博士，主要從事臨床血液學檢驗工作。△

，E-mail:fq_fangqin@sina.com。

2017-05-11

2017-07-06)