薛 焱,劉海潤,楊子聰,曾 濤,劉 伶,許能文,施 瑩△

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科 530021；2.認(rèn)知睡眠中心，南寧 530021)

血漿同型半胱氨酸與急性心肌梗死患者預(yù)后的相關(guān)性研究*

薛 焱1,劉海潤2,楊子聰1,曾 濤1,劉 伶1,許能文1,施 瑩1△

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科 530021；2.認(rèn)知睡眠中心，南寧 530021)

同型半胱氨酸；急性心肌梗死；主要心血管不良事件

急性心肌梗死(AMI)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上發(fā)生的斑塊破裂、急性血栓形成導(dǎo)致冠脈管腔堵塞，心肌持續(xù)缺血缺氧所致心肌壞死，具有很高的致死率、致殘率，帶來極大的社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同型半胱氨酸(Hcy)是一種具有硫醇基團(tuán)的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的一種重要中間產(chǎn)物，與人體抗氧化水平和甲基化水平直接相關(guān)。近年來一些來自臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究提示Hcy在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，是冠心病可能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1-2]。另一些研究則發(fā)現(xiàn)血漿高Hcy與無心肌梗死患者慢性心力衰竭進(jìn)程密切相關(guān)，高Hcy水平患者的死因與心血管并發(fā)癥密切相關(guān)[3-4]。因此，本研究連續(xù)納入共326例AMI患者，收集研究對(duì)象的臨床基線資料，對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，定期進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間(17.0±1.3)個(gè)月，記錄主要心血管不良事件(MACE)，探討不同血漿Hcy水平與AMI患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年3月至2014年12月在本院心內(nèi)科住院治療的AMI患者共326例，女77例(23.6%)，男249例(76.4%)，年齡34～85歲，平均(62.45±11.13)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為心肌損傷標(biāo)志物升高超過正常參考值上限的99%可信區(qū)間，同時(shí)伴有以下情況至少1項(xiàng)：(1)體表心電圖改變，相鄰2個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)典型的ST-T改變或典型動(dòng)態(tài)演變；新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；新出現(xiàn)的病理性Q波等；(2)具有典型的心肌梗死臨床表現(xiàn)，如持續(xù)性胸痛等；(3)影像學(xué)檢查提示存活心肌喪失或新發(fā)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常[5]。合并嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎疾病、重癥感染、休克、自身免疫疾病等均不予納入研究，354例AMI患者中符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共326例，入組率為92.1%，本研究已通過廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1同型半胱氨酸(Hcy)及其他指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象在入院24 h內(nèi)空腹采集肘靜脈血檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)，Hcy及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、N端B型腦鈉鈦前體(NT-Pro BNP)等均由本院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2心臟彩色多普勒超聲檢查 所有研究對(duì)象均在入院24 h內(nèi)進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查(超聲設(shè)備：GE ViVid E9，美國GE公司)，對(duì)左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室短軸縮短率(FS)、等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，LVEF使用改良Simpson法測(cè)量，隨訪1年后，復(fù)查心臟超聲多普勒，再次測(cè)量FS、LVEF等相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3臨床基線資料收集 所有研究對(duì)象首次入院時(shí)詳盡采集以下資料：性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往高血壓病史、糖尿病史、心肌梗死病史、吸煙史、飲酒史、早發(fā)冠心病家族史等。

1.2.4定期隨訪 對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，記錄MACE包括再次心力衰竭入院治療、再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、死亡進(jìn)行記錄，記錄患者用藥情況[P2Y12受體拮抗劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、β-受體阻滯劑等]，記錄1年后心臟超聲結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 對(duì)Hcy水平與MACE發(fā)生率進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果提示Hcy水平為11.69 μmol/L時(shí)可能為AMI患者出現(xiàn)MACE的最佳預(yù)測(cè)值，線下面積0.741，敏感度79.2%，特異度61.6%(圖1)。按最佳預(yù)測(cè)值將不同Hcy水平研究對(duì)象分為Hcy(H)組及Hcy(L)組，兩組間NT-pro BNP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

圖1 Hcy水平與AMI患者發(fā)生MACE的ROC曲線分析

指標(biāo)Hcy(L)組(n=145)Hcy(H)組(n=181)PHcy(x±s，μmol/L)9．07±1．8617．78±5．52<0．01性別(n/n，男/女)108/37141/400．096年齡(x±s，歲)61．08±10．7861．38±11．450．420LVEF(x±s，%)55．23±9．4850．79±10．680．029?FS(x±s，%)29．22±5．325．56±4．330．040?肌酐(x±s，μmol/h)92．34±50．3698．41±99．560．432體質(zhì)量指數(shù)(x±s，kg/m2)20．31±11．6921．74±10．210．354NT?proBNP(x±s，pg/mL)501．46±118．351324．11±523．130．019TC(x±s，mmol/h)1．44±0．531．38±0．830．563LDL(x±s，mmol/h)2．47±1．233．28±1．180．001吸煙史[n(%)]81(55．9)99(54．7)0．720飲酒史[n(%)]58(40．0)68(37．6)0．849既往史[n(%)] 高血壓84(57．9)126(69．6)0．031 糖尿病30(20．7)42(23．2)0．722冠心病家族史[n(%)]4(2．8)8(4．4)0．580出院服藥情況[n(%)] 阿司匹林142(97．9)175(96．7)0．910 Beta?B121(83．4)140(77．3)0．581 他汀類藥物141(97．2)179(98．9)0．761 ACEI/ARB101(69．7)129(71．3)0．699 氯吡格雷127(87．6)143(79．0)0．323

2.2Hcy水平與LVEF的相關(guān)性 所有研究對(duì)象入院24 h內(nèi)進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查，結(jié)果提示Hcy(L)組與Hcy(H)組間LVEF及FS存在顯著性差異[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03;(29.22±5.30)%vs. (25.56±4.33)%,P=0.04]，隨訪1年后Hcy(H)組LVEF與基線相比明顯降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)組MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Hcy(L)組，校正相關(guān)混雜因素后仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，而Hcy(L)組LVEF、左室短軸縮短率(FS)與基線資料相比無明顯差異[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%、(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05] 。

2.3Hcy水平與MACE發(fā)生率的相關(guān)性 326例患者均行冠狀動(dòng)脈造影，其中292例患者(89.6%)接受冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，271例患者(83.1%)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(PCI)，共5例患者(1.53%)到心外科接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)。對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間(17.0±1.3)個(gè)月，共239例(73.31%)完成隨訪，失訪率約為26.69%。隨訪期間Hcy(L)組與Hcy(H)組組間藥物使用情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)：氯吡格雷(79.0%vs. 87.6%)，阿司匹林(96.7%vs. 97.9%)，ACEI/ARB(71.3%vs. 69.7%)，他汀類藥物(98.9%vs. 97.2%)，Beta-受體阻滯劑(83.4%vs. 77.3%)。隨訪發(fā)現(xiàn)36例AMI患者出現(xiàn)MACE時(shí)[Hcy(L)組8例，Hcy(H)組28例]，校正了性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、早發(fā)冠心病家族史、高血壓史、糖尿病史、Gensini評(píng)分、TC、LDL-C、用藥史等因素后，COX回歸HR顯示Hcy(H)組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)較Hcy(L)組明顯增加(HR95%可信區(qū)間：2.46(1.06～4.21)，P=0.048)。見表2、3，圖3。

表2 AMI患者不同Hcy水平主要心血管不良事件發(fā)生率

表3 AMI患者 Hcy 水平與MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[n(%)]

圖3 AMI患者 Hcy 水平與MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

3 討 論

Hcy是一種具有硫醇基團(tuán)的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的一種重要中間產(chǎn)物，與人體抗氧化水平和甲基化水平直接相關(guān)。近年來一些來自臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究提示Hcy在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，是冠心病可能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1-2]。一項(xiàng)來自韓國的臨床研究納入了5 839例冠心病患者，進(jìn)行了為期4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿高Hcy水平者較低Hcy水平者預(yù)后差，經(jīng)過多元Cox回歸模型對(duì)混雜因素進(jìn)行校正后，這種差異仍然存在，提示高Hcy水平冠心病患者遠(yuǎn)期MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[6]。Hassan等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血漿Hcy超過13.5 μmol/L時(shí)，冠心病接受PCI患者遠(yuǎn)期發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，提示Hcy可能是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。與此同時(shí)，另一些研究得出了不一致的結(jié)果，一項(xiàng)Meta分析納入了23項(xiàng)研究共48 175例冠心病患者，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)高Hcy水平冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，并且接受葉酸及B族維生素降Hcy治療也并未降低心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8-11]。因此，本研究共納入了326例AMI患者，對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行隨訪，記錄MACE，探討血漿Hcy水平與AMI患者預(yù)后的相關(guān)性。本研究對(duì)Hcy水平與MACE發(fā)生率進(jìn)行ROC曲線分析，將研究對(duì)象分為Hcy(L)組及Hcy(H)組，結(jié)果提示，Hcy(L)組NT-proBNP水平、既往高血壓病史的患者比例明顯低于Hcy(H)組，LVEF明顯高于Hcy(H)組，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，隨訪1年后Hcy(L)組LVEF與FS較基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而Hcy(H)組LVEF較基線資料顯著降低，并且Hcy(H)組MACE的風(fēng)險(xiǎn)較Hcy(L)組明顯增高，對(duì)相關(guān)混雜因素進(jìn)行校正后仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。一些研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與AMI患者急性期發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并且與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度也明顯相關(guān)。Schnyder等[12]的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)冠心病接受PCI患者隨訪58周后發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與全因病死率、心原性死亡、 靶血管再次血運(yùn)重建發(fā)生率密切相關(guān)。Morita等[13]的研究則提示血漿Hcy水平與PCI患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄也存在明顯的相關(guān)性，提示血漿Hcy水平可能是冠心病患者尤其是接受PCI術(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。本研究混雜因素進(jìn)行了校正，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平的AMI患者遠(yuǎn)期發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)仍明顯高于低Hcy水平者，并且Hcy(H)組AMI患者左心室功能明顯降低，預(yù)后較差，這可能與高Hcy水平導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷、促進(jìn)脂質(zhì)斑塊形成、增加氧自由基形成、抑制血管舒張因子的形成和釋放、促進(jìn)血小板黏附及聚集從而引起血栓生成等機(jī)制密切相關(guān)。

綜上所述，AMI合并血漿高Hcy水平患者發(fā)生遠(yuǎn)期MACE風(fēng)險(xiǎn)較血漿低Hcy水平者明顯增加，預(yù)后較差，提示血漿高Hcy水平是AMI患者預(yù)后不良可能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，但其在AMI發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制及Hcy干預(yù)治療能否改善AMI患者預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究。

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Studyoncorrelationbetweenplasmahomocysteinelevelandprognosisinpatientswithacutemyocardialinfarction*

XueYan1,LiuHairun2,YangZicong1,ZengTao1,LiuLing1,XuNengwen1,ShiYing1△

(1.DepartmentofCardiology;2.CognitionandSleepCenter,GuangxiZhuangAutonomousRegionPeoplesHospital,Nanning,Guangxi530021,China)

homocysteine;acute myocardial infarction;MACE

目的探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平與急性心肌梗死(AMI)患者遠(yuǎn)期發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的相關(guān)性。方法連續(xù)納入2012年3月至2014年12月該院心血管內(nèi)科住院治療的AMI患者共326例，Hcy等實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)均由醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)Hcy水平與MACE發(fā)生率進(jìn)行ROC曲線分析，按Cut-off值11.69 μmol/L將研究對(duì)象分為Hcy(L)組及Hcy(H)組，收集研究對(duì)象的臨床基線資料，并定期隨訪，記錄MACE。結(jié)果Hcy(L)組血漿N端B型腦鈉鈦前體(NT-pro BNP)水平明顯低于Hcy(H)組[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02]，而左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)則明顯高于Hcy(H)組[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03]。隨訪1年后Hcy(H)組LVEF與基線相比明顯降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)組MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Hcy(L)組，校正相關(guān)混雜因素后仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，而Hcy(L)組LVEF、左心室短軸縮短率(FS)與基線資料相比無明顯差異[(54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)% 、 (28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05]。結(jié)論AMI合并高血漿Hcy水平患者發(fā)生遠(yuǎn)期MACE風(fēng)險(xiǎn)較低血漿Hcy水平者明顯增加，預(yù)后較差，提示血漿高Hcy水平是AMI患者預(yù)后不良可能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，但其在AMI發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制及Hcy干預(yù)治療能否改善AMI患者預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究。

R542.2+2

A

1671-8348(2017)31-4342-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.007

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2014213)；廣西壯族自治區(qū)重大科技攻關(guān)課題(桂科攻14124003-9)。

薛焱(1992-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事介入心臟病學(xué)方面的研究?！?/p>

，Email：723400749@qq.com。

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma homocysteine(Hcy) and long term occurrence of main adverse cardiac events(MACE) in the patients with acute myocardial infarction(AMI).MethodsA total of 326 inpatients with AMI in the cardiology department of this hospital from Mar.2012 to Dec. 2014 were continuously included.The related laboratory biochemical indicators such as Hcy were detected according to the standard flow process by the hospital clinical laboratory department.The Hcy level and MACE occurrence rate were performed the receiver operating characteristic(ROC) curve analysis.The research subjects were divided into the Hcy(L) group and Hcy(H) group according to the cut-off value 11.69 μmol/L.The base line data of all subjects were collected and the follow up was conducted for recording MACE.ResultsThe plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-ProBNP) level in the Hcy(L) group was significantly lower than that in the Hcy(H) group[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02],while the left ventricular ejection fraction(LVEF) was significantly higher than that in the Hcy(H) group[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03].After 1-year follow up,LVEF in the Hcy(H) group was significantly decreased compared with the base line [(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05],moreover the MACE occurrence risk in the Hcy(H) group was significantly higher than that in the Hcy(L) group,the difference after correcting the related confounding factors had statistical significance (P=0.048),but LVEF and minor axis shortening rate of left ventricle(FS) in the Hcy(L) group had no obvious difference compared with the base line data[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%,(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%,P>0.05].ConclusionThe risk of long term MACE occurrence in the patients with AMI complicating plasma high Hcy level is obviously increased compared with that in the patients with plasma low Hcy level and the prognosis is poor,prompting that plasma high Hcy level is one of possible independent predicting factors for poor prognosis in the patients with AMI.But its action mechanism and whether the Hcy interventional therapy improving prognosis of AMI patients still need to further study.

2017-04-20

2017-07-08)