胡燁超 陳方芳 荀運(yùn)浩

IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與原發(fā)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

胡燁超 陳方芳 荀運(yùn)浩

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與原發(fā)性肝癌(HCC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān) IL-18 基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年8月。2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入7個(gè)病例對(duì)照研究，包括HCC患者1 021例和對(duì)照者1 696例。Meta分析結(jié)果顯示IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)性，其中A vs C （OR=1.05，95%CI：0.87～1.27，P=0.63）；AA+CAvs CC（OR=1.06，95%CI：0.88～1.27，P=0.56）；AA vs CA+CC （OR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.79）；AA vs CC （OR=1.19，95%CI：0.77～1.84，P=0.44）；CA vs CC （OR=1.05，95%CI：0.87～1.28，P=0.60）；AA+CC vs CA（OR=0.95，95%CI：0.81～1.11，P=0.50）。按照人種、基礎(chǔ)疾病和對(duì)照來(lái)源進(jìn)行亞組分析，IL-18 基因啟動(dòng)子 -607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)尚不支持IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，這一結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

原發(fā)性肝癌 IL-18 位點(diǎn)多態(tài)性 易感性 Meta分析 病例對(duì)照研究

原發(fā)性肝癌，習(xí)慣稱為肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率高，遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳。據(jù)全球數(shù)據(jù)顯示，HCC是男性癌癥相關(guān)死亡的第2大死因，是女性癌癥相關(guān)死亡的第6大死因，嚴(yán)重威脅人類健康[1-2]。然而目前尚缺乏對(duì)HCC的高效預(yù)防措施或預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡管與HCC發(fā)生相關(guān)的某些危險(xiǎn)因素已經(jīng)明確，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）慢性感染等，但不同個(gè)體，慢性HBV感染的臨床結(jié)局不同，提示個(gè)體遺傳因素和免疫學(xué)差異影響著該疾病的發(fā)展[3-4]。

IL-18是一種強(qiáng)烈的促炎性細(xì)胞因子，在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等中均有表達(dá)。研究表明IL-18不僅在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，同時(shí)能夠促進(jìn)可能有助于清除體內(nèi)HBV的Th1型免疫應(yīng)答[5-8]。編碼人類IL-18的基因位于第11號(hào)染色體，其表達(dá)量受上游啟動(dòng)子區(qū)域基因的調(diào)控，Giedraitis等[9]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)發(fā)生C→A突變時(shí)，該基因的轉(zhuǎn)錄活性降低，使IL-18的表達(dá)量減少，進(jìn)而影響一些疾病的發(fā)生、發(fā)展[10-13]。

雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)已有多個(gè)研究，但有關(guān)HCC的研究較少，且單個(gè)研究納入的樣本量較小，得出的結(jié)論存在分歧。因此，本研究希望通過(guò)Meta分析方法評(píng)價(jià)IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：病例對(duì)照研究。（2）研究對(duì)象：經(jīng)臨床明確診斷為HCC的患者。（3）暴露因素：IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性。（4）結(jié)局指標(biāo)：HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）綜述、摘要、會(huì)議論文及 Meta分析；（3）非中、英文文獻(xiàn)；（4）未提供充分原始數(shù)據(jù)或無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC相關(guān)性的病例對(duì)照研究。檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2016年8月。檢索采用多個(gè)自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整檢索策略。同時(shí)，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：肝癌、肝細(xì)胞癌、IL-18、白細(xì)胞介素18、白介素18、多態(tài)性、變異、突變；英文檢索詞包括：hepatocellular carcinoma、liver cancer、HCC、IL-18、interleukin-18、polymorphism、polymorphisms、variant、variants、mutation、mutations。以PubMed為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如遇分歧，則通過(guò)討論達(dá)成一致。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、人種、基因型檢測(cè)方法；（2）研究對(duì)象來(lái)源、基礎(chǔ)疾病情況、病例組和對(duì)照組基因型頻數(shù)；（3）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分9分，評(píng)分≥7分為高質(zhì)量研究[14]。

表1 PubMed檢索策略

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件。首先對(duì)納入研究對(duì)照組基因型分布是否符合哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）進(jìn)行檢測(cè)。采用OR值及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，分別計(jì)算6種遺傳模型（A vs C、AA+CA vs CC、AA vs CA+CC、AA vs CC、CA vs CC、AA+CC vs CA）下的合并效應(yīng)值，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。在合并分析前，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。根據(jù)種族、基礎(chǔ)疾病、對(duì)照組來(lái)源等進(jìn)行亞組分析。通過(guò)逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析。采用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)136篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7個(gè)病例對(duì)照研究[15-21]，共1 021例HCC患者和1 696例對(duì)照。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的7項(xiàng)研究中，中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)5篇；其中5項(xiàng)針對(duì)亞洲人進(jìn)行，另2項(xiàng)則分別在美洲人[17]和高加索人[19]中進(jìn)行。7篇文獻(xiàn)均準(zhǔn)確說(shuō)明了基因檢測(cè)方法及對(duì)照組來(lái)源。當(dāng)中除1篇[17]外，其余均符合HWE。納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 等位基因（A vs C） 共納入1 021例HCC患者和1 696例對(duì)照，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=1.05，95%CI：0.87～1.27，P=0.63），見圖 2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3.2 顯性模型（AA+CA vs CC） 共納入1 021例HCC患者和1 696例對(duì)照，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=1.06，95%CI：0.88～1.27，P=0.56），見圖 3。

2.3.3 隱性模型（AA vs CA+CC） 共納入1 021例HCC患者和1 696例對(duì)照，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.79），見圖 4。

2.3.4 共顯性模型1（AA vs CC） 共納入498例HCC患者和843例對(duì)照，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=1.19，95%CI：0.77～1.84，P=0.44），見圖 5。

2.3.5 共顯性模型2（CA vs CC） 共納入779例HCC患者和1 267例對(duì)照，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=1.05，95%CI：0.87～1.28，P=0.60），見圖 6。

2.3.6 超顯性模型（AA+CC vs CA） 共納入1 021例HCC患者和1 696例對(duì)照，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，該多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（OR=0.95，95%CI：0.81～1.11，P=0.50），見圖 7。

2.4 亞組分析 Meta分析結(jié)果顯示，有3個(gè)基因模型（A vs C、AA vs CA+CC、AA vs CC）存在異質(zhì)性，為探討異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)該3個(gè)模型進(jìn)行基于人種的亞組分析，結(jié)果提示，在亞洲人群中，IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。按照基礎(chǔ)疾病和對(duì)照來(lái)源進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

2.5 敏感性分析 逐一剔除單個(gè)研究，對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示各遺傳模型合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯變化，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定。

表2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.6 發(fā)表偏倚 Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除CA vs CC模型存在發(fā)表偏倚（Begg’s檢驗(yàn)：P=0.02，Egger’s檢驗(yàn)：P=0.03）外（圖 8），其余各模型均未見明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（A vs C）

圖3 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（AA+CA vs CC）

圖4 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（AA vs CA+CC）

圖5 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（AA vs CC）

圖6 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（CA vs CC）

圖7 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析（AA+CC vs CA）

3 討論

本研究采用Meta分析方法，對(duì)IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示6個(gè)遺傳模型均與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果與Zhu等[22]的Meta分析結(jié)果相似，該研究的納入文獻(xiàn)與本研究所納入文獻(xiàn)一致，并且同樣得出了陰性結(jié)果，從而進(jìn)一步佐證了本研究結(jié)果的可靠性與真實(shí)性。而本研究的優(yōu)勢(shì)在于，在數(shù)據(jù)處理分析過(guò)程中，額外采用了超顯性模型（AA+CC vs CA）以更加全面地評(píng)估IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，其結(jié)果仍為陰性。值得注意的是，本研究有3個(gè)基因模型存在顯著異質(zhì)性，其主要來(lái)源可能是納入研究的人群種族、基因型檢測(cè)方法、對(duì)照組來(lái)源和基礎(chǔ)疾病不同等。筆者也觀察到本Meta分析的納入研究中有1項(xiàng)研究[17]對(duì)照組不符合HWE，并且，發(fā)表偏倚顯示在CA vs CC模型中存在發(fā)表偏倚?？紤]到以上因素，對(duì)于本研究結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

表3 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的亞組分析

圖8 IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Begg's漏斗圖（CA vs CC）

目前已有的關(guān)于IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)的研究主要集中于CHB尚未發(fā)展為HCC階段。Hirankarn等[23]的研究表明，在泰國(guó)人群中，IL-18基因啟動(dòng)子-607位點(diǎn)A/A基因型與慢性HBV感染相關(guān)。國(guó)內(nèi)的1項(xiàng)研究顯示，IL-18基因啟動(dòng)子-607A/A基因型及A等位基因可能是CHB的危險(xiǎn)因素[24]。Motavaf等[25]的研究也得出了相似的結(jié)果。由于慢性HBV感染是HCC發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，IL-18基因多態(tài)性或許能夠通過(guò)影響CHB，進(jìn)一步影響HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為探討IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HBV相關(guān)HCC的相關(guān)性，筆者根據(jù)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，6個(gè)基因模型均未發(fā)現(xiàn)IL-18基因啟動(dòng)子-607 C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HBV相關(guān)HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。并且Teixeira等[17]、Lau等[20]2項(xiàng)研究是隱性模型和共顯性模型1異質(zhì)性的主要來(lái)源。這可能與該2項(xiàng)研究納入人群種族不同和復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病狀況有關(guān)。按人種進(jìn)行的亞組分析表明，IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與亞洲人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。需要注意，由于本研究納入的關(guān)于美洲人群[17]及高加索人群[19]的研究均僅有1項(xiàng)，筆者未進(jìn)一步對(duì)該兩個(gè)亞組進(jìn)行分析，因此，將來(lái)的研究可進(jìn)一步討論該多態(tài)性與特定人群HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

本研究的局限性：（1）納入研究數(shù)量較少，樣本量偏小，并且只納入了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；（2）納入研究均為病例對(duì)照研究，各研究間存在較大異質(zhì)性，缺乏高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的支持；（3）HCC的病因可能是多方面的，與遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)，本研究并未對(duì)多個(gè)因素如基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用進(jìn)行分析；（4）納入研究多針對(duì)亞洲人群，使本研究結(jié)論的外推性受到一定的限制。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)的Meta分析表明，尚不能認(rèn)為IL-18基因啟動(dòng)子-607C/A位點(diǎn)多態(tài)性與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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Association between IL-18 gene promoter-607C/A polymorphism and risk of hepatocellular carcinoma：a meta-analysis

HU Yechao,CHEN Fangfang,XUN Yunhao.
Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China

Objective To assess the association between IL-18 gene promoter-607C/A polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma(HCC). Methods Electronic databases PubMed,Web of Science,The Cochrane Library (Issue 7,2016),CNKI,WanFang Data,VIP and CBM from inception to August 2016 were searched for case-control studies on the association between IL-18 gene promoter-607C/A polymorphism and the risk of HCC.Two reviewers independently screened literatures,extracted data and assessed the risk of biases of included studies.Meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results Seven case-control studies involving 1 021 HCC cases and 1 696 controls were included.The results of meta-analysis showed that there was no significant association between IL-18 single-nucleotide polymorphism and the risk of HCC(A vs C,OR=1.05,95%CI:0.87-1.27,P=0.63,AA+CA vs CC,OR=1.06,95%CI:0.88-1.27,P=0.56,AA vs CA+CC,OR=1.05,95%CI:0.73-1.51,P=0.79,AA vs CC,OR=1.19,95%CI:0.77-1.84,P=0.44,CA vs CC,OR=1.05,95%CI:0.87-1.28,P=0.60,AA+CC vs CA:OR=0.95,95%CI:0.81-1.11,P=0.50).According to subgroup-analysis by ethnicity,underlying disease and control source,no significant association was found between IL-18 gene promoter-607C/A polymorphism and the risk of HCC as well. Conclusion On the basis of current evidence,the-607C/A polymorphism in IL-18 gene promoter is not associated with the risk of HCC.Due to the limited quantity and quality of included data,more large-scale,high-quality studies are needed to verify the above conclusion.

Hepatocellular carcinoma IL-18 Polymorphism genetic Disease susceptibility Meta-analysis Casecontrolstudies

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1088

杭州市科技發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目（20140733Q40）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（胡燁超、陳方芳）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科（荀運(yùn)浩）

荀運(yùn)浩，E-mail：xuxuxun0924@aliyun.com

2017-05-11）

陳麗）