張 勇， 丁 榮， 張 景

美羅培南延長輸注時間治療老年人醫(yī)院獲得性肺炎的臨床研究

張 勇， 丁 榮， 張 景

目的比較美羅培南常規(guī)輸注（30 min）和延長輸注時間（3 h）兩種給藥方法治療老年人醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的臨床療效和安全性，觀察腎清除率增加（ARC）對臨床療效的影響。方法采用開放性隨機對照臨床單盲研究。選擇2015年9月－2016年8月住院的需要使用美羅培南治療的老年HAP患者40例。隨機分為對照組、研究組各20例。對照組給藥方案為美羅培南1 g加入0.9% NaCl 溶液100 mL中，使用靜脈輸液泵勻速維持30 min，每8小時給藥1次；研究組給藥方案為美羅培南1 g加入0.9% NaCl 溶液100 mL中，使用輸液泵勻速維持3 h，每8小時給藥1次。兩組至少用藥7 d。比較兩組患者的臨床療效和藥物不良反應(yīng)。進一步將40例患者中肌酐清除率（Ccr）≥130 （mL/min）/1.73 m2的患者列為A1組，其余患者列為A2組。將對照組和研究組中Ccr≥130 （mL/min）/1.73 m2的患者分別列為B1組和B2組。單獨比較A1組和A2組，B1組和B2組的臨床療效。結(jié)果與對照組比較，研究組臨床治愈率和28 d生存率明顯升高[臨床治愈率：70.00%（14/20）比50.00%（10/20）；28 d生存率：85.00%（17/20）比65.00%（13/20），P均＜0.05]，臨床肺部感染評分（CPIS）、降鈣素原（PCT）明顯改善[CPIS降低值（分）：（2.88±2.51）比（1.25±1.67）；PCT降低值（μg/ L）：（2.43±0.68）比（1.05±0.27），P均＜0.05]，而美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異（P ＞?0.05）。兩組患者的主要不良反應(yīng)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。進一步分析，與A2組比較，A1組臨床治愈率，28 d生存率明顯降低[臨床治愈率：44.44%（4/9）比64.52%（20/31）；28 d生存率：66.67%（6/9）比77.42%（24/31），P均＜0.05]，CPIS評分及PCT下降值亦有明顯差異[CPIS降低值（分）：1.62±1.61比2.19±2.2；PCT降低值（μg/L）：（1.41±0.39）比（1.84±0.5），P均＜0.05]，而美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異。與B1組比較，B2組的臨床治愈率、28 d生存率明顯提高（臨床治愈率：3/5比1/4；28 d生存率：4/5比2/4，P均＜0.05），CPIS評分、PCT值明顯改善[CPIS降低值（分）：（2.56±2.29）比（0.68±0.93）；PCT降低值（μg/L）：（2.21±0.63）比（0.61±0.15），P 均＜0.05]，美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論與30 min常規(guī)輸注給藥方法相比，延長美羅培南輸注時間至3 h可以提高老年HAP患者的臨床療效，不良反應(yīng)未增加。ARC導(dǎo)致患者臨床療效下降，通過延長美羅培南輸注時間可提高ARC患者的臨床療效。

美羅培南； 延長輸注時間給藥； 醫(yī)院獲得性肺炎； 腎清除率增加

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是我國第1位的醫(yī)院感染，發(fā)病率達1.3%～3.5%，在各部位感染構(gòu)成比中約占1/3[1]。老年人（年齡≥65歲）由于年齡或伴有基礎(chǔ)疾病其HAP的發(fā)病率更是高達15%。老年人HAP往往病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多、死亡率高、預(yù)后差，需要及時有效的治療。而治療的關(guān)鍵在于選擇有效、安全的抗菌藥物。

美羅培南是碳青霉烯類抗生素的代表藥物，對臨床上常見的需氧菌和厭氧菌均有較強的抗菌活性，對產(chǎn)酶（包括ESBL和AmpC酶）的細菌亦有強大的抗菌活性，是HAP特別是初始治療無效的HAP的適宜選擇。但隨著細菌耐藥現(xiàn)象不斷加重，美羅培南治療細菌感染的療效也逐年下降。因此，如何通過優(yōu)化給藥方法提高美羅培南的療效，成了目前臨床上的一大課題。本研究通過延長美羅培南輸注時間來觀察其對老年人HAP的有效性和安全性，同時觀察腎臟清除率增加（ARC）對臨床療效的影響。

1 材料與方法

本研究為開放性隨機對照臨床單盲研究，經(jīng)過泰州市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.1 研究對象

選擇2015年9月－2016年8月，因HAP入住我科應(yīng)用美羅培南治療的患者40例。入選病例均符合2016年美國感染病協(xié)會（IDSA）指南HAP的診斷標準[2]，具體標準如下：①體溫上升，＞?38℃；②咳嗽、咯膿痰或呼吸道吸出膿性分泌物，可有肺部啰音、叩濁等體征；③咳嗽、咯痰，白細胞計數(shù)增高，血氧分壓降低；④X線胸片新出現(xiàn)的或進展性肺浸潤影，可伴有空洞；⑤起病于住院72 h、術(shù)后24 h、機械通氣48 h后或拔除氣管插管48 h之內(nèi)（VAP）。④、⑤ + ①～③中的2項可確診。

1.2 方法

1.2.1分組及給藥方案 40例患者按照計算機抽選隨機納入對照組和研究組，每組20例，除給予化痰、對癥支持等常規(guī)治療外；①對照組采用傳統(tǒng)輸注方式給藥，美羅培南1 g加入0.9% NaCl 溶液100 mL中，使用靜脈輸液泵勻速泵入，維持30 min，每8小時給藥1次；②研究組采用延長輸注方式給藥，美羅培南 1 g 加入0.9% NaCl 溶液100 mL中，使用靜脈輸液泵勻速維持3 h，每8小時給藥1次。兩組至少用藥7 d。③亞組：將40例患者中肌酐清除率（Ccr）≥130 （mL/min）/1.73 m2的患者納入A1組，其余患者納入A2組；將對照組中Ccr≥130 （mL/min）/1.73 m2的患者納入B1組，研究組中Ccr≥130 （mL/min）/1.73 m2的患者納入B2組。

1.2.2觀察指標及臨床療效評價 ①主要評價指標為臨床療效和28 d生存率。②次要評價指標包括用藥療程、住院時間、臨床肺部感染評分（CPIS）、血清降鈣素原（PCT）等。其中臨床療效依據(jù)2015年國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）頒布的《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]進行評價，臨床療效分為臨床治愈及臨床無效，評價時間點在抗菌藥物療程結(jié)束后7～14 d。

1.2.3不良反應(yīng)評價 在治療期間隨時監(jiān)察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，按不良反應(yīng)/事件分析的5條標準將關(guān)聯(lián)性評價分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑有關(guān)、不可能有關(guān)5級?？隙ㄓ嘘P(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)記為不良反應(yīng)。

1.2.4數(shù)據(jù)分析及處理 采用SPSS17.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

①對照組、研究組：兩組患者性別比例、年齡、基礎(chǔ)疾病、治療前的器官衰竭數(shù)、CPIS評分、PCT值及Ccr、Ccr≥130 mL/(min·1.73 m2)患者的比例等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。大部分患者（70%～75%）使用美羅培南之前均應(yīng)用其他抗菌藥物，分別為第三、第四代頭孢菌素，哌拉西林-他唑巴坦或喹諾酮類藥物，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。40例患者中檢出病原菌8株，陽性率20%，分別為肺炎克雷伯菌3株、銅綠假單胞菌2株、大腸埃希菌1株、陰溝腸桿菌1株、鮑曼不動桿菌1株。藥敏結(jié)果顯示大多對美羅培南敏感，1株鮑曼不動桿菌中介。②亞組：分析A1、A2、B1、B2組基線資料，發(fā)現(xiàn)A1與A2組比較，年齡、Ccr差異明顯（P ＜0.05），性別比例、CPIS評分、PCT值以及采用傳統(tǒng)和延長輸注方式給藥患者比例無明顯差異（P ＞?0.05）。B1與B2組比較，各項指標均無明顯差異（P＞0.05）。見表1～3。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Baseline clinical data of the patients in study and control groups

表2 對照組、研究組患者使用美羅培南之前應(yīng)用抗菌藥物情況比較Table 2 Prior antibiotic use before meropenem treatment[n（%）]

2.2 臨床療效比較

研究組臨床治愈率70.00%（14/20），28 d生存率85.00%（17/20），對照組臨床治愈率50.00%（10/20），28 d生存率65.00%（13/20）。研究組臨床治愈率、28d生存率明顯高于對照組（P ＜0.05），治療后CPIS評分、PCT下降值亦明顯高于對照組（P＜0.05）。兩組患者美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異（P＞0.05），見表4。經(jīng)治療，8株檢出的細菌中，3株肺炎克雷伯菌、1株大腸埃希菌、1株陰溝腸桿菌均完全清除，2株銅綠假單胞菌清除1株，1株鮑曼不動桿菌未清除。

表3 亞組患者的基線資料比較Table 3 Baseline clinical data in the subgroups

表4 對照組、研究組患者臨床療效比較Table 4 Clinical efficacy compared between study group and control group

進一步進行亞組分析，A1組臨床治愈率4/9，28 d生存率6/9，A2組臨床治愈率64.52%（20/31），28 d生存率77.41%（24/31）。A1組臨床治愈率、28 d生存率明顯低于A2組（P ＜0.05），治療后CPIS評分、PCT下降值亦明顯低于A2組（P＜0.05），美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異（P＞0.05）。B1組臨床治愈率1/4，28 d生存率2/4，B2組臨床治愈率3/5，28 d生存率4/5。B2組臨床治愈率、28 d生存率明顯高于B1組（P＜0.05），治療后CPIS評分、PCT下降值亦明顯高于B1組（P＜0.05），美羅培南治療天數(shù)、住院時間無明顯差異（P＞0.05）。見表5。

2.3 不良反應(yīng)

兩組均按照肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑有關(guān)、不可能有關(guān)進行分層。兩組患者主要不良反應(yīng)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），經(jīng)保肝、調(diào)節(jié)腸道菌群等處理后癥狀改善，均未停止使用美羅培南。見表6。

3 討論

HAP尤其是老年人HAP病原菌以革蘭陰性菌為主。中國醫(yī)院感染的抗菌藥物耐藥性監(jiān)測計劃（CARES）顯示，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌是導(dǎo)致HAP感染最常見的病原菌[4]，入住ICU患者鮑曼不動桿菌感染比例增加。因此初始經(jīng)驗治療必須覆蓋革蘭陰性桿菌。

表5 亞組患者臨床療效比較Table 5 Clinical efficacy compared between subgroups

表6 對照組、研究組患者不良反應(yīng)比較Table 6 Incidence of adverse reactions compared between study group and control group[n（%）]

對老年人HAP來說，不恰當?shù)某跏贾委熓遣∷缆试黾雍妥≡簳r間延長的主要因素[6]。在患者HAP診斷明確后，進一步判斷患者的病情嚴重程度和細菌耐藥的風險。對病情嚴重，細菌耐藥風險高的患者，直接使用美羅培南治療。對其他患者，根據(jù)情況選擇第三、第四代頭孢菌素或哌拉西林-他唑巴坦等藥物治療。72 h后判斷療效，如療效不佳，則改為美羅培南治療。本研究中兩組患者中70%～75%為后來升級為美羅培南治療。

美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，半衰期較短，常以給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過致病菌最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時間（T＞MIC）作為藥動學（PK）/藥效學（PD）參數(shù)。T＞MIC為20%時對敏感菌有抑菌效應(yīng)，T＞MIC為40%時可對敏感菌表現(xiàn)出最大殺菌效應(yīng)[6]。隨著細菌耐藥現(xiàn)象的不斷加重，由于美羅培南常規(guī)劑量不足、常規(guī)30 min輸注時間不夠等原因，常常難以使T＞MIC超過40%，而延長美羅培南輸注時間能夠更好地延長T＞MIC時間，提高臨床療效。Jaruratanasirikul等[7]通過對接受美羅培南治療呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）患者的PK／PD進行研究，發(fā)現(xiàn)美羅培南1 g每8小時1次，每次靜脈輸注30 min的T＞MIC在MIC為l6、8、4和l mg/ L 時分別占給藥間隔的28.33%、45.89%、57.00%和74.67%，而每次靜脈輸注3 h則數(shù)據(jù)分別為37.78%、58.1l%、72.67%和93.56%。本研究結(jié)果表明，將美羅培南輸注時間從30 min延長至3 h，可以提高老年人HAP的臨床療效，改善預(yù)后。

ARC[8]是近年提出的一個新概念，指危重癥患者腎小球濾過率（Ccr）增加，對循環(huán)溶質(zhì)的清除能力增強，通常定義為Ccr≥130（mL/ min） /1.73 m2[9]。ARC常見于重癥但血肌酐正常的患者，一般年齡較輕（＜55歲）。ARC的發(fā)生率不同研究之間報道不一，最低為28%[10]，最高為57.7%[11]。本研究中ARC的發(fā)生率為22.5%（9/40），明顯低于既往文獻報道，可能與入選患者年齡大（≥65歲）有關(guān)。多項研究表明，ARC顯著降低抗菌藥物血藥濃度和療效。Claus等[12]前瞻性研究表明，在128例ICU患者中，51.6%患者存在ARC，其治療失敗率顯著高于非ARC患者，分別為27.3%和12.9%，P=0.04。對于ARC患者，通過合理增加給藥劑量，延長輸注時間可提高抗菌藥物PK/PD達標率，改善預(yù)后。對亞組進行分析后發(fā)現(xiàn)：①基線資料。A1組較A2組年齡輕，但病情相近。②臨床療效。分析A1組與A2組療效，可以發(fā)現(xiàn)ARC導(dǎo)致患者臨床療效下降。兩組患者雖采用了兩種不同給藥方式，但使用比例無明顯差異，療效具有可比性；分析B1組與B2組療效，可以發(fā)現(xiàn)，將美羅培南輸注時間從30 min延長至3 h，可以提高ARC患者的臨床療效。

觀察藥物的不良反應(yīng)可以發(fā)現(xiàn)，兩組的主要不良反應(yīng)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。提示延長輸注時間給藥并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，對老年人HAP來說，將美羅培南輸注時間從30 min延長至3 h給藥方法可以提高患者的臨床療效，同時不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。ARC導(dǎo)致患者的臨床療效下降，通過延長美羅培南輸注時間可提高ARC患者的臨床療效。但本研究是單中心臨床研究，入組病例少，尤其是ARC病例少，故尚需多中心、多樣本的隨機對照研究。

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Clinical evaluation of prolonged infusion versus standard infusion of meropenem in the treatment of hospital-acquired pneumonia in elderly patients

ZHANG Yong, DING Rong, ZHANG Jing.
（Department of Respiratory Medicine, Taizhou No. 4 People's Hospital, Taizhou Jiangsu 225300, China）

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of meropenem administered by standard 30-minute infusion or prolonged 3-hour infusion regimen in treatment of hospital acquired pneumonia (HAP) in elderly patients, and evaluate the effect of augmented renal clearance on clinical efficacy.MethodsAn open-label randomized controlled clinical trial was conducted. A total of 40 elderly patients (≥65 years of age) with HAP requiring meropenem therapy were enrolledfrom September 1, 2015 to August 31, 2016. The patients were randomly assigned to receive meropenem 1.0 g in 100 mL of 0.9%NaCl solution by constant-rate continuous intravenous infusion over 3 hours (study group, n=20) or by constant-rate intravenous infusion over 30 minutes (control group, n=20), every 8 hours, for at least 7 days. Clinical efficacy and safety were compared between groups. According to the level of creatinine clearance (Ccr), the 40 patients were further divided into group A1 [Ccr≥130(mL/min)/1.73 m2]and A2 [Ccr＜130 (mL/min)/1.73 m2]. The patients with Ccr≥130 (mL/min)/1.73 m2in control group belonged to group B1, and those in study group belonged to group B2. Clinical efficacy was compared between group A1 and A2, and between group B1 and B2.ResultsThe clinical cure rate was 70.00% (14/20) in study group and 50.00% (10/20) in control group (P＜0.05).The 28-day survival rate was 85.00% (17/20) in study group and 65.00% (13/20) in control group (P＜0.05). The clinical pulmonary infection score (CPIS) was improved significantly in study group (reduction of 2.88±2.51) than in control group (reduction of 1.25±1.67) (P＜0.05). Procalcitonin (PCT) level was more improved in study group [reduction of (2.43±0.68) μg/L]than in control group [reduction of (1.05±0.27) μg/L](P＜0.05). The duration of meropenem treatment and days of hospital stay did not show significant difference between study group and control group (P＞0.05). The common adverse reactions were transient elevation of serum transaminases and diarrhea in both groups. The incidence of adverse reactions did not show significant difference between groups (P＞0.05). Further analysis indicated that the clinical cure rate was 44.44% (4/9) in group A1 and 64.52% (20/31) in group A2 (P＜0.05). The 28-day survival rate was 66.67% (6/9) in group A1 and 77.42% (24/31) in group A2 (P＜0.05). CPIS reduction was 1.62±1.61 in group A1 and 2.19±2.2 in group A2 (P＜0.05). The reduction of PCT level was (1.41±0.39) μg/L in group A1 and (1.84±0.5) μg/L in group A2 (P＜0.05). The duration of meropenem treatment and days of hospital stay did not show significant difference between group A1 and group A2. The clinical cure rate was 1/4 in group B1 and 3/5 in group B2 (P＜0.05). The 28-day survival rate was 2/4 in group B1 and 4/5 in group B2 (P＜0.05). CPIS reduction was 0.68±0.93 in group B1 and 2.56±2.29 in group B2 (P＜0.05). The reduction of PCT level was (0.61±0.15) μg/L in group B1 and (2.21±0.63) μg/L in group B2 (P＜0.05).The duration of meropenem treatment and days of hospital stay did not show significant difference between group B1 and group B2 (P＞0.05). Conclusions Prolonged intravenous infusion of meropenem over 3 hours provides better clinical efficacy than the standard 30-minute infusion of meropenem in the treatment of HAP in elderly patients without increase of adverse reactions. Augmented renal clearance may reduce the clinical efficacy of meropenem, which can be improved by 3-hour prolonged infusion of meropenem.

meropenem; prolonged intravenous infusion; hospital acquired pneumonia; augmented renal clearance

R563.11

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0623-06

10.16718/j.1009-7708.2017.06.002

江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇泰州 225300。

張勇（1974—），男，學士，主任醫(yī)師，主要從事肺部感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病研究。

張勇，E-mail：7773330083@sina.com。

2016-11-01 修回日期：2017-05-08