戴 娜，朱 驍，胡 晶，何迎春，陳劍雄，宋 嵐

1.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 2.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院 3.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥針灸推拿學(xué)院 4.410208 湖南省長沙市，中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 5.410208 湖南省長沙市，中醫(yī)五官湖南省重點(diǎn)學(xué)科

·前沿進(jìn)展·

血管平滑肌細(xì)胞自噬與心血管疾病關(guān)系及藥物干預(yù)的研究進(jìn)展

戴 娜1，2，朱 驍3，胡 晶1，2，何迎春2，4，5，陳劍雄2，宋 嵐2

1.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 2.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院 3.410208 湖南省長沙市，湖南中醫(yī)藥針灸推拿學(xué)院 4.410208 湖南省長沙市，中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 5.410208 湖南省長沙市，中醫(yī)五官湖南省重點(diǎn)學(xué)科

心血管疾病是危害人們身體健康的常見疾病之一，可損傷心臟及血管功能，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)功能在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，而自噬在VSMC的生長、分化過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本文主要綜述了VSMC自噬與心血管疾病關(guān)系及藥物干預(yù)的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為心血管疾病發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)及新藥開發(fā)研究提供參考。

肌細(xì)胞，平滑??；血管；自噬；心血管疾??；藥物療法

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展，人們生活節(jié)奏的加快，外界環(huán)境及自身精神壓力、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等均發(fā)生了巨大改變，加上人口老齡化進(jìn)程不斷加劇，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率逐年升高，疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，成為影響人們身體健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題之一。目前，心血管疾病位居居民疾病總死亡構(gòu)成的首位，且未來10年心血管疾病患病人數(shù)仍將快速增長[1]。臨床研究顯示，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)異常增殖是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、血管狹窄等多種心血管疾病的重要原因之一[2]。近年隨著細(xì)胞自噬研究的深入，以VSMC自噬為靶點(diǎn)，探討心血管疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)防治療及藥物作用機(jī)制的研究越來越多。本文主要從VSMC自噬與心血管疾病的關(guān)系及藥物干預(yù)方面進(jìn)行綜述，為心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及防治措施提供參考。

1 細(xì)胞自噬的概念

自噬概念是20世紀(jì)60年代由Christian de Duve首次提出[3]，其被稱作是Ⅱ型程序性細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞內(nèi)雙層膜包裹胞質(zhì)和胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，進(jìn)而降解包裹的內(nèi)容物、清除廢物、重新利用營養(yǎng)物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身代謝、更新，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[4]。生理?xiàng)l件下，細(xì)胞增殖、自噬和凋亡的平衡可控制組織增生，其中自噬具有調(diào)控作用，自噬能清除廢物、促進(jìn)細(xì)胞正常生長，在細(xì)胞生長發(fā)育過程中具有保護(hù)作用；但自噬不足和過度均有害，自噬不足可導(dǎo)致細(xì)胞增殖過度，自噬過度可引起個(gè)體細(xì)胞或整體細(xì)胞凋亡[5]。

細(xì)胞自噬的發(fā)生受多種基因和信號(hào)通路的調(diào)控。目前的研究結(jié)果顯示，至少有30多種自噬特異性基因和50多種相關(guān)基因[6]可以調(diào)控細(xì)胞自噬，主要信號(hào)通路有mTOR信號(hào)通路[7]、Beclin-1信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路[8]、p38MAPK信號(hào)通路[9]、P53信號(hào)通路[10]、Sirts信號(hào)通路[11]等。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并不局限于生理程序性死亡，還可介導(dǎo)多種病理?xiàng)l件下的細(xì)胞凋亡，與人類疾病的發(fā)生密切相關(guān)[12]。臨床研究顯示，細(xì)胞自噬參與了AS[13]、心力衰竭[14]、心肌病[15]和阿爾茨海默病[16]等疾病的發(fā)生發(fā)展過程；另外，腫瘤[17-18]、神經(jīng)退行性病變[19]、免疫系統(tǒng)疾病、衰老[20]等也與細(xì)胞自噬有密切關(guān)系，特別是2016年日本科學(xué)家大隅良典因細(xì)胞自噬獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，細(xì)胞自噬成為了研究熱點(diǎn)。

2 VSMC自噬與心血管疾病的關(guān)系

VSMC是血管中膜的主要細(xì)胞之一，其可移入內(nèi)膜并異常增殖，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，進(jìn)而參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。自噬既是細(xì)胞的一種程序性死亡方式，又可以調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡，故以VSMC自噬為靶點(diǎn)，尋找心血管疾病新的治療方法具有重要的臨床意義。

2.1 VSMC自噬與AS的關(guān)系 AS是一種動(dòng)脈管壁內(nèi)膜慢性炎性疾病，VSMC是血管壁的重要細(xì)胞組分。臨床研究顯示，VSMC異常遷移和增殖是AS發(fā)生的關(guān)鍵[21]，VSMC自噬參與了AS的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，VSMC自噬能抑制細(xì)胞增殖，從而抑制AS形成；但VSMC自噬過度可導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定[22]，VSMC自噬不足可促進(jìn)AS發(fā)展[5]。GROOTAERT等[23]通過敲除影響VSMC自噬的基因Atg7發(fā)現(xiàn)，VSMC自噬能抑制AS形成。JIA等[24]研究結(jié)果顯示，腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過c-Jun氨基末端激酶和蛋白激酶B(PKB)通路可誘導(dǎo)MAPCLC-3 mRAN和Beclin-1蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)VSMC自噬，而胰島素樣生長因子1(IGF-1)通過PKB/Akt通路能抑制MAPCLC-3 mRAN轉(zhuǎn)錄，提示VSMC自噬可能與AS斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。

血管鈣化可使鈣鹽沉積于血管壁，導(dǎo)致血管壁變硬、順應(yīng)性降低，是AS的重要影響因素之一[25]。血管鈣化實(shí)質(zhì)上與VSMC鈣化密切相關(guān)，其關(guān)鍵步驟是VSMC向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[26]，其中細(xì)胞自噬在VSMC鈣化過程中發(fā)揮著重要作用[27]。LI等[28]研究結(jié)果顯示，CD137-CD137L信號(hào)可通過調(diào)節(jié)VSMC胞外分泌的自噬體而影響AS鈣化形成；陸立鶴等[29]研究結(jié)果顯示，氧化型低密度脂蛋白可能通過上調(diào)cbfal和Beclin-1的表達(dá)而促使VSMC鈣化，而使用細(xì)胞自噬抑制劑后cbfal和Beclin-1表達(dá)下調(diào)，提示氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)VSMC鈣化過程中存在細(xì)胞自噬現(xiàn)象。

2.2 VSMC自噬與肺動(dòng)脈高壓(PAH)的關(guān)系 PAH是引起心力衰竭的重要原因之一，其主要病理學(xué)表現(xiàn)為肺動(dòng)脈末端結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而引起VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管壁增厚[30]。近年來，關(guān)于PAH發(fā)生過程中內(nèi)皮細(xì)胞自噬的研究報(bào)道較多，而關(guān)于VSMC自噬的研究報(bào)道較少，但不可否認(rèn)VSMC自噬在PAH發(fā)生過程中亦發(fā)揮著重要作用。

細(xì)胞自噬具有雙重作用，生理?xiàng)l件下，激活細(xì)胞自噬能促進(jìn)廢物清除、維持有利的細(xì)胞生長環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移。有研究結(jié)果顯示，低氧能激活細(xì)胞自噬現(xiàn)象，促進(jìn)PAH的發(fā)生及VSMC的遷移、增殖，而通過抑制低氧條件下細(xì)胞自噬能抑制VSMC的增殖和遷移[31]。LONG等[32]研究結(jié)果顯示，阻斷VSMC自噬通路可抑制VSMC增殖、刺激VSMC凋亡，且對PAH的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。另外，細(xì)胞自噬也參與了PAH誘導(dǎo)的心室肥大及舒張期心力衰竭[33]。因此，通過調(diào)節(jié)PAH過程中VSMC自噬程度可抑制PAH的發(fā)展。

2.3 VSMC自噬與其他心血管疾病的關(guān)系 有研究顯示，VSMC自噬調(diào)節(jié)的VSMC增殖遷移、纖維化及鈣化均能使血管壁增厚，管腔狹窄，順應(yīng)性降低，與高血壓、血管再狹窄[34]、心力衰竭[33]等多種心血管疾病關(guān)系密切。

3 藥物干預(yù)

正常情況下，VSMC僅保持基礎(chǔ)的自噬活性以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，當(dāng)遇到特殊因素干擾，細(xì)胞自噬可能加強(qiáng)或減弱。VSMC自噬不足和過度均會(huì)擾亂機(jī)體穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致或加重疾病。因此，通過藥物干預(yù)誘導(dǎo)VSMC自噬或抑制VSMC過度自噬是目前研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

近年來，關(guān)于藥物干預(yù)VSMC自噬的研究報(bào)道越來越多。XU等[35]通過建立血管鈣化模型證實(shí)，饑餓素能上調(diào)血管鈣化大鼠自噬標(biāo)志性蛋白LC3和Beclin-1的表達(dá)，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可通過激活A(yù)MPK通路而調(diào)控自噬，抑制鈣質(zhì)沉積和堿性磷酸酶(ALP)的活性，從而抑制饑餓素的血管鈣化作用。阿托伐他汀通過抑制心血管重塑過程中VSMC的炎癥和增殖而抑制AS，分析其主要作用機(jī)制如下：通過β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)VSMC自噬，從而抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的VSMC鈣化；通過抑制或改善VSMC鈣化而增加血管順應(yīng)性，進(jìn)而改善心血管疾病。

4 展望

近年來，隨著細(xì)胞自噬研究的深入及自噬研究技術(shù)的進(jìn)步，以細(xì)胞自噬為靶點(diǎn)，尋找調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的相關(guān)基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、疾病發(fā)病機(jī)制及藥物作用機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。目前，心血管疾病作為影響人們身體健康的常見疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，故從細(xì)胞自噬方面研究心血管疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要的臨床意義。

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2017-06-12；

2017-10-16)

(本文編輯：謝武英)

ProgressonRelationshipbetweenVascularSmoothMuscleCellAutophagyandCardiovascularDiseaseandRelevantPharmacologicalIntervention

DAINa1，2，ZHUXiao3，HUJing1，2，HEYing-chun2，4，5，CHENJian-xiong2，SONGLan2

1.GraduateSchool，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China2.MedicalCollege，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China3.SchoolofAcupuncture&MoxibustionandTui-na，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China4.HunanProvincialKeyLaboratoryforthePreventionandTreatmentofOphthalmologyandOtolaryngologyDiseaseswithTraditionalChineseMedicine，Changsha410208，China5.HunanProvincialKeyDisciplineofChineseFacialMedicine，Changsha410208，China

SONGLan，E-mail：33230025@qq.com

Cardiovascular disease is one of common diseases that may endanger people′s heatlth，it can cause heart and vascular function damage，and vascular smooth muscle cell(VSMC)play an import role in the occurrence and development of cardiovascular disease，whereas autophagy play an import role in the growth and differentiation of VSMC.This paper reviewed the progress on relationship between VSMC autophagy and cardiovascular disease and relevant pharmacological intervention，in order to provide references for the researches about pathogenesis and pathology of cardiovascular disease and the development of new drugs.

Myocytes，smooth muscle；Blood vessels；Autophagy；Cardiovascular diseases；Drug therapy

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31371161)；湖南省“百人計(jì)劃”

(湘組2015 8號(hào))；2015年湖南省大學(xué)生研究性學(xué)習(xí)與創(chuàng)新性試驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目

通信作者：宋嵐，E-mail：33230025@qq.com

R 329.25 R 54

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.10.001

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