陸 地,王 曉,姚 娟,吳廣延,李 軒,隋建峰,吳 冰(中國人民解放軍第4醫(yī)院精神衛(wèi)生中心,重慶 40004;濟南軍區(qū)第89中心醫(yī)院神經(jīng)外科;第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實驗中心;共同第一作者；通訊作者,E-mail:aaa07@6.com)

中圖分類號： R338 文獻標(biāo)志碼： A 文章編號： 1007-6611(2017)11-1198-04 DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2017.11.024

海馬和mPFC參與聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)及其機制研究進展

陸 地1*,王 曉2#,姚 娟3,吳廣延3,李 軒3,隋建峰3,吳 冰3*(1中國人民解放軍第324醫(yī)院精神衛(wèi)生中心,重慶 400041;2濟南軍區(qū)第89中心醫(yī)院神經(jīng)外科;3第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實驗中心;#共同第一作者；*通訊作者,E-mail:aaa3027@163.com)

中圖分類號： R338文獻標(biāo)志碼： A文章編號： 1007-6611(2017)11-1198-04DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2017.11.024

聯(lián)合運動學(xué)習(xí)是個體為適應(yīng)環(huán)境通過聯(lián)合學(xué)習(xí)而獲得的條件化運動行為。聯(lián)合學(xué)習(xí)需要兩個刺激事件以一定的時間關(guān)系重復(fù)發(fā)生,并最終導(dǎo)致刺激在腦內(nèi)形成關(guān)聯(lián)[1-4]。聯(lián)合運動學(xué)習(xí)對于個體的自我防御、生存進化具有重要意義,但目前對其調(diào)節(jié)的回路機制知之甚少。由于神經(jīng)回路的異常是許多神經(jīng)及心理疾病重要的發(fā)病基礎(chǔ),探討聯(lián)合運動學(xué)習(xí)及其調(diào)節(jié)的回路機制不僅有助于理解特定行為的腦機制,對于研究運動調(diào)節(jié)和運動障礙性疾病的病理生理機制也具有十分重要的意義。瞬目條件反射(eyeblink conditioning,EBC)作為一種簡單的聯(lián)合運動學(xué)習(xí),其基本的中樞回路機制近年來已得到充分闡明,但目前其調(diào)節(jié)機制仍不明確,本綜述回顧了近年來在EBC調(diào)節(jié)相關(guān)領(lǐng)域的研究進展。

1 海馬和前額葉參與聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)

與聯(lián)合學(xué)習(xí)的分類一致,聯(lián)合運動學(xué)習(xí)也可分為兩類基本形式：延遲型及痕跡型(見圖1)。在延遲型,兩個刺激事件在時間上有部分重疊從而導(dǎo)致兩者在腦內(nèi)易于建立關(guān)聯(lián);而在痕跡型,兩個刺激事件在時間上完全分離從而增加了兩者在腦內(nèi)建立關(guān)聯(lián)的難度。長期以來,多個研究領(lǐng)域以簡單的聯(lián)合運動學(xué)習(xí)條件化瞬目行為為模型,在神經(jīng)回路、細(xì)胞,甚至分子水平上進行了大量卓越的研究工作,深入探討了EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的神經(jīng)回路機制及其調(diào)節(jié),取得了許多重要進展[2,4-9]。已經(jīng)明確的是,延遲型EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)主要依賴于以小腦為中心的基本回路(介導(dǎo)回路),小腦平行纖維——蒲氏細(xì)胞突觸的LTD是聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的細(xì)胞基礎(chǔ)[8-10]。而對于痕跡型EBC,除了依賴基本回路外尚依賴于由大量皮層或皮層下結(jié)構(gòu)廣泛參與組成的調(diào)節(jié)回路,特別是海馬以及內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)參與其中[1,5,10-14]。

CS：條件刺激；US：非條件刺激圖1 兩類聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的訓(xùn)練模式

關(guān)于海馬和mPFC對聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)作用,長期的基礎(chǔ)以及臨床研究采用包括藥理學(xué)失活或毀損[15,16]、細(xì)胞電活動記錄[1,17,18]、轉(zhuǎn)基因動物[19,20]、PET功能成像[21]、雙光子鈣成像[22]等方法做了大量工作,實驗結(jié)果強烈提示海馬和mPFC參與對于痕跡型EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)過程,且其作用具有一定的時間依賴性。本實驗室早前的行為藥理學(xué)研究工作發(fā)現(xiàn),海馬和mPFC不僅對于痕跡型EBC,對于弱線索引導(dǎo)的延遲型EBC也是必需的[12,13]。

除了最受關(guān)注的海馬和mPFC參與對痕跡型EBC的調(diào)節(jié)外,其他許多小腦外的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)包括杏仁核、丘腦、感覺皮層甚至運動皮層等等似乎也參與了對痕跡型EBC的調(diào)節(jié)[23-28],如此簡單的EBC行為竟有如此廣泛的調(diào)節(jié)機制，反映了腦調(diào)節(jié)功能高度復(fù)雜的特點。遺憾的是,長期以來,該領(lǐng)域始終存在一個未能回答問題:雖然已經(jīng)初步證實眾多相關(guān)腦區(qū)參與了對EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)控,但是這些區(qū)域是如何發(fā)揮對EBC的調(diào)節(jié)作用的?特別是最為關(guān)鍵的EBC調(diào)節(jié)腦區(qū)海馬和mPFC通過何種通路和細(xì)胞機制實現(xiàn)其對痕跡型聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)，目前了解甚少。

2 海馬和mPFC參與聯(lián)合運動學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)的可能機制

過去大量的傳統(tǒng)研究包括失活與毀損、電活動記錄、成像研究等已確定相關(guān)腦區(qū)或結(jié)構(gòu)是否參與對EBC的調(diào)控,但未能明確其調(diào)節(jié)機制特別是通路和細(xì)胞機制。因為傳統(tǒng)的干預(yù)策略無法解決細(xì)胞特異性干預(yù)、通路特異性干預(yù)等難題。近年來快速發(fā)展和成熟的具有高度時空特異性的光遺傳學(xué)技術(shù)能通過瞬時性沉默或激活特定類型的神經(jīng)元或特定的投射通路,成功解決上述難題。近年來已有大量引領(lǐng)性工作[5,29,30]通過光遺傳學(xué)技術(shù)在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用揭示出新的發(fā)現(xiàn)并對相關(guān)傳統(tǒng)結(jié)論作出了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男拚?有力推動了相關(guān)領(lǐng)域的研究進展。例如情景性恐懼的提取機制研究修正了海馬不參與遠期記憶的認(rèn)識[29];嗅刺激引導(dǎo)的延遲樣本非匹配任務(wù)研究則區(qū)分了mPFC神經(jīng)元在記憶保持與注意力控制過程中的不同作用[30],等等。

值得注意的是,依托該技術(shù)的應(yīng)用,關(guān)于mPFC對于EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)的通路機制研究近期取得重要進展。前期我們首先完成了光遺傳學(xué)興奮大鼠mPFC錐體神經(jīng)元作為條件刺激能支持聯(lián)合型學(xué)習(xí)的研究,并發(fā)現(xiàn)mPFC錐體神經(jīng)元在此過程中具有編碼特異性[11],隨后,在本實驗室剛剛發(fā)表的基于光遺傳學(xué)技術(shù)的工作中[5],我們發(fā)現(xiàn)mPFC通過其對腦橋核的神經(jīng)投射特異性參與調(diào)節(jié)弱線索引導(dǎo)的延遲型EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)。實驗中我們觀察到,通過光遺傳學(xué)手段抑制mPFC神經(jīng)元或其投射到腦橋核的軸突末梢,能顯著影響弱條件刺激引導(dǎo)的延遲型EBC的建立以及其近期和遠期提取,而對強條件刺激引導(dǎo)建立的延遲型EBC無顯著的影響。mPFC-腦橋核調(diào)節(jié)通路的鑒定是EBC神經(jīng)調(diào)節(jié)機制研究的重要突破。目前對于mPFC通過何種投射通路參與調(diào)節(jié)痕跡型EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)尚無證據(jù),但根據(jù)現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)可以推測,mPFC-腦橋投射仍有可能是mPFC發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的主要通路。但關(guān)于海馬通過何種回路機制調(diào)節(jié)EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)目前缺乏基本的了解甚至缺乏理論推測。

腦橋核是條件刺激信息進入小腦的必經(jīng)之路,也是最后一站[31]。已經(jīng)確認(rèn),各種外源性條件刺激信息在上傳大腦的通路中,可從不同水平包括腦干、丘腦、大腦皮層等發(fā)出投射經(jīng)腦橋核進入小腦,故腦橋核控制著來自中樞及外周進入小腦的大部分信息,可能是EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)重要調(diào)節(jié)靶點。有足夠理由相信,雖然小腦包含必要和充分的神經(jīng)可塑性機制足以支持簡單的聯(lián)合運動學(xué)習(xí),但必須以具有足夠的條件刺激輸入(包括強度和時長)為前提,否則,需要依賴小腦外結(jié)構(gòu)包括mPFC、海馬對其傳入進行調(diào)節(jié)。因此,海馬對于EBC的調(diào)控機制也應(yīng)考慮其對于條件刺激傳入的調(diào)節(jié)。但問題是,海馬并沒有直接到腦橋核的投射纖維,但有到mPFC或是基底外側(cè)杏仁核等其他腦區(qū)的投射[32]。海馬能否通過其對mPFC的神經(jīng)投射通路調(diào)節(jié)EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)值得關(guān)注。

3 海馬-mPFC投射可能在EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用

解剖學(xué)研究早已證明,嚙齒類和靈長類動物的海馬(主要是腹海馬)具有到mPFC的大量單突觸的同側(cè)投射[33,34];而mPFC到海馬的投射則有兩條途徑,一是經(jīng)扣帶回、內(nèi)嗅皮層到海馬的間接投射,已受到廣泛關(guān)注,二是mPFC到海馬(主要是背海馬)的直接投射[35,36]。有關(guān)研究最近確認(rèn)了小鼠mPFC到背海馬的單突觸直接投射。該投射起源于前扣帶回而終止于海馬CA3區(qū)[37,38]。

研究顯示,海馬-mPFC回路參與了多種認(rèn)知功能以及認(rèn)知功能的發(fā)育[39],是實現(xiàn)工作記憶和抑制控制的關(guān)鍵[40];海馬-mPFC回路功能異常與多種神經(jīng)、精神疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。早期一項工作采用空間記憶模型研究發(fā)現(xiàn)mPFC可對海馬加工不連續(xù)事件的功能提供補充[41];最近的相關(guān)研究也表明,正常認(rèn)知功能的實現(xiàn)依賴于海馬和PFC組成的雙向回路的完整[37]。來自人體研究的結(jié)果表明這兩個腦區(qū)的神經(jīng)活動能隨任務(wù)需求的變化表現(xiàn)出動態(tài)的相關(guān)性[42,43]。靈長類動物的研究發(fā)現(xiàn),工作記憶及陳述性記憶過程中海馬和mPFC活動存在相互關(guān)聯(lián)[44,45];而臨床研究注意到,精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥等精神疾病的發(fā)病均與海馬-mPFC之間的連接受到破壞有關(guān)[46]。

有鑒于海馬-mPFC之間的直接投射及其功能聯(lián)系、mPFC在工作記憶和抑制控制中的作用、以及本室關(guān)于mPFC通過腦橋核投射調(diào)節(jié)延遲型EBC的機制的最新發(fā)現(xiàn),似乎有理由做如下假設(shè):①海馬可能通過海馬-mPFC投射實現(xiàn)對EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié);②海馬和mPFC可能通過相互作用共同完成對EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)。未來應(yīng)采用具有瞬時干預(yù)、選擇性干預(yù)優(yōu)勢的光遺傳學(xué)技術(shù)等,通過選擇性抑制腹海馬CA1區(qū)興奮性神經(jīng)元及其向mPFC不同亞區(qū)投射的瞬時活動,探討海馬調(diào)節(jié)EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)的通路機制;并通過選擇性抑制mPFC向背海馬的投射活動,探討mPFC對于海馬在調(diào)節(jié)EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)中的協(xié)同作用。

另外,免疫細(xì)胞學(xué)研究表明[47],海馬到mPFC的纖維除了與mPFC錐體細(xì)胞形成單突觸連接外,還與GABA能中間神經(jīng)元形成單突觸連接,這種連接方式參與mPFC錐體細(xì)胞的興奮狀態(tài)的調(diào)控。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),在小鼠進行感覺引導(dǎo)的學(xué)習(xí)行為過程中,大腦皮層的抑制通路比興奮性通路更加活躍[48-50];在動物主動觸摸行為中,抑制性神經(jīng)元的激活對松散編碼(sparse coding)具有重要的調(diào)節(jié)作用[48,51]。因此,抑制性神經(jīng)元在海馬-mPFC通路調(diào)控聯(lián)合運動學(xué)習(xí)中的作用值得關(guān)注。最近,人們已經(jīng)把大腦皮層抑制性神經(jīng)元分為以下三種類型:Parvalbumin+(PV+),Somatostatin+(SOM+)和5-hydroxytryptamine receptor 3A+(5-HT3aR+)神經(jīng)元,這三種類型的細(xì)胞占皮層全部的抑制性神經(jīng)元的近100%[52]。采用PV-Cre,SOM-Cre和5-HT3aR-Cre的轉(zhuǎn)基因小鼠,結(jié)合在體光遺傳學(xué)干預(yù)技術(shù)探討mPFC不同亞區(qū)內(nèi)特定的GABA能神經(jīng)元亞群在EBC聯(lián)合運動學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)中的作用值得嘗試。

4 展望

功能神經(jīng)回路的異常是許多心理及神經(jīng)疾病重要的發(fā)病基礎(chǔ),但功能回路的研究受技術(shù)方法的限制早期止步不前,近年來因光遺傳學(xué)等新技術(shù)的成熟,相關(guān)領(lǐng)域的研究受到極大推動,但目前仍有大量的功能神經(jīng)回路亟待澄清。明確聯(lián)合運動學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)的回路機制不僅對于解構(gòu)特定行為的腦機制、深入理解腦基本工作原理具有重要價值,對于探討相關(guān)心理及神經(jīng)疾病的發(fā)病機制及治療研究也具有深遠的意義。

[1] Gruart A, Sanchez-Campusano R, Fernandez-Guizan A,etal. A differential and timed contribution of identified hippocampal synapses to associative learning in mice[J]. Cereb Cortex, 2015, 25(9): 2542-2555.

[2] Chen H, Yang L, Xu Y,etal. Prefrontal control of cerebellum-dependent associative motor learning[J]. Cerebellum, 2014, 13(1): 64-78.

[3] Gogolla N, Caroni P, Luthi A,etal. Perineuronal nets protect fear memories from erasure[J]. Science, 2009, 325(5945): 1258-1261.

[4] Thompson RF. In search of memory traces[J]. Annu Rev Psychol, 2005, 56: 1-23.

[5] Wu GY, Liu SL, Yao J,etal. Medial prefrontal cortex-pontine nuclei projections modulate suboptimal cue-induced associative motor learning[J]. Cereb Cortex, 2017, Published online, doi: 10.1093/cercor/bhw410.

[6] Keifer J, Tiwari NK, Buse L,etal. Subunit-specific synaptic delivery of AMPA receptors by auxiliary chaperone proteins TARPgamma8 and GSG1L in classical conditioning[J]. Neurosci Lett, 2017, 645:53-59.

[7] Connor DA, Gould TJ. The role of working memory and declarative memory in trace conditioning[J]. Neurobiol Learn Mem, 2016, 134: 193-209.

[8] Freeman JH. Cerebellar learning mechanisms[J]. Brain Res, 2015, 1621: 260-269.

[9] Halverson HE, Khilkevich A, Mauk MD. Relating cerebellar purkinje cell activity to the timing and amplitude of conditioned eyelid responses[J]. J Neurosci, 2015, 35(20): 7813-7832.

[10] Linden DJ.From molecules to memory in the cerebellum[J]. Science, 2003, 301(5640): 1682-1685.

[11] Wu GY, Liu GL, Zhang HM,etal. Optogenetic stimulation of mPFC pyramidal neurons as a conditioned stimulus supports associative learning in rats[J]. Sci Rep, 2015, 5:10065.

[12] Wu GY, Yao J, Hu B,etal. Reevaluating the role of the hippocampus in delay eyeblink conditioning[J]. PLoS One, 2013, 8(8):e71249.

[13] Wu GY, Yao J, Zhang LQ,etal. Reevaluating the role of the medial prefrontal cortex in delay eyeblink conditioning[J]. Neurobiol Learn Mem, 2012, 97(3): 277-288.

[14] Oswald B, Knuckley B, Mahan K,etal. Prefrontal control of trace versus delay eyeblink conditioning: role of the unconditioned stimulus in rabbits (Oryctolagus cuniculus)[J]. Behav Neurosci, 2006, 120(5): 1033-1042.

[15] Oswald BB, Maddox SA, Tisdale N,etal. Encoding and retrieval are differentially processed by the anterior cingulate and prelimbic cortices: a study based on trace eyeblink conditioning in the rabbit[J]. Neurobiol Learn Mem, 2010, 93(1): 37-45.

[16] Shors TJ. Memory traces of trace memories: neurogenesis, synaptogenesis and awareness[J]. Trends Neurosci, 2004, 27(5): 250-256.

[17] Weible AP, O’Reilly JA, Weiss C,etal. Comparisons of dorsal and ventral hippocampus cornu ammonis region 1 pyramidal neuron activity during trace eye-blink conditioning in the rabbit[J]. Neuroscience, 2006, 141(3): 1123-1137.

[18] Gilmartin MR, McEchron MD. Single neurons in the dentate gyrus and CA1 of the hippocampus exhibit inverse patterns of encoding during trace fear conditioning[J]. Behav Neurosci, 2005, 119(1): 164-179.

[19] Kloth AD, Badura A, Li A,etal. Cerebellar associative sensory learning defects in five mouse autism models[J]. Elife, 2015, 4:e06085.

[20] Ortiz O, Delgado-Garcia JM, Espadas I,etal. Associative learning and CA3-CA1 synaptic plasticity are impaired in D1R null, Drd1a-/-mice and in hippocampal siRNA silenced Drd1a mice[J]. J Neurosci, 2010, 30(37): 12288-12300.

[21] Plakke B, Freeman JH, Poremba A. Metabolic mapping of rat forebrain and midbrain during delay and trace eyeblink conditioning[J]. Neurobiol Learn Mem, 2009, 92(3): 335-344.

[22] Modi MN, Dhawale AK, Bhalla US. CA1 cell activity sequences emerge after reorganization of network correlation structure during associative learning[J]. Elife, 2014, 3:e01982.

[23] Diaz-Mataix L, Tallot L, Doyere V. The amygdala: a potential player in timing CS-US intervals[J]. Behav Processes, 2014, 101: 112-122.

[24] Freeman JH, Steinmetz AB. Neural circuitry and plasticity mechanisms underlying delay eyeblink conditioning[J]. Learn Mem, 2011, 18(10): 666-677.

[25] Taub AH, Mintz M. Amygdala conditioning modulates sensory input to the cerebellum[J]. Neurobiol Learn Mem, 2010, 94(4): 521-529.

[26] Halverson HE, Freeman JH. Medial auditory thalamic input to the lateral pontine nuclei is necessary for auditory eyeblink conditioning[J]. Neurobiol Learn Mem, 2010, 93(1): 92-98.

[27] Halverson HE, Freeman JH. Ventral lateral geniculate input to the medial pons is necessary for visual eyeblink conditioning in rats[J]. Learn Mem, 2010, 17(2): 80-85.

[28] Campolattaro MM, Halverson HE, Freeman JH. Medial auditory thalamic stimulation as a conditioned stimulus for eyeblink conditioning in rats[J]. Learn Mem, 2007, 14(3): 152-159.

[29] Goshen I, Brodsky M, Prakash R,etal. Dynamics of retrieval strategies for remote memories[J].Cell,2011,147(3):678-689.

[30] Liu D, Gu X, Zhu J,etal. Medial prefrontal activity during delay period contributes to learning of a working memory task[J]. Science, 2014, 346(6208): 458-463.

[31] Moya MV, Siegel JJ, McCord ED,etal. Species-specific differences in the medial prefrontal projections to the pons between rat and rabbit[J]. J Comp Neurol, 2014, 522(13): 3052-3074.

[32] Ishikawa A, Nakamura S. Ventral hippocampal neurons project axons simultaneously to the medial prefrontal cortex and amygdala in the rat[J]. J Neurophysiol, 2006, 96(4): 2134-2138.

[33] Hoover WB, Vertes RP. Anatomical analysis of afferent projections to the medial prefrontal cortex in the rat[J]. Brain Struct Funct, 2007, 212(2): 149-179.

[34] Laroche S, Davis S, Jay TM. Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses: dual roles in working memory and consolidation[J]. Hippocampus, 2000, 10(4): 438-446.

[35] Hurley KM, Herbert H, Moga MM,etal. Efferent projections of the infralimbic cortex of the rat[J]. J Comp Neurol, 1991, 308(2): 249-276.

[36] Sesack SR, Deutch AY, Roth RH,etal. Topographical organization of the efferent projections of the medial prefrontal cortex in the rat: an anterograde tract-tracing study with Phaseolus vulgaris leucoagglutinin[J].J Comp Neurol,1989,290(2):213-242.

[37] Sigurdsson T, Duvarci S. Hippocampal-prefrontal interactions in cognition, behavior and psychiatric disease[J]. Front Syst Neurosci, 2015, 9: 190.

[38] Rajasethupathy P, Sankaran S, Marshel JH,etal. Projections from neocortex mediate top-down control of memory retrieval[J]. Nature, 2015, 526(7575): 653-659.

[39] Zhang M, Cai JX. Neonatal tactile stimulation enhances spatial working memory, prefrontal long-term potentiation, and D1 receptor activation in adult rats[J]. Neurobiol Learn Mem, 2008, 89(4): 397-406.

[40] Wang GW, Cai JX. Disconnection of the hippocampal-prefrontal cortical circuits impairs spatial working memory performance in rats[J]. Behav Brain Res, 2006, 175(2): 329-336.

[41] Lee I, Kesner RP. Time-dependent relationship between the dorsal hippocampus and the prefrontal cortex in spatial memory[J]. J Neurosci, 2003, 23(4): 1517-1523.

[42] Harris AZ, Gordon JA. Long-range neural synchrony in behavior[J]. Annu Rev Neurosci, 2015, 38: 171-194.

[43] Gregoriou GG, Gotts SJ, Zhou H,etal. Long-range neural coupling through synchronization with attention[J]. Prog Brain Res, 2009, 176: 35-45.

[44] Bahner F, Demanuele C, Schweiger J,etal. Hippocampal-dorsolateral prefrontal coupling as a species-conserved cognitive mechanism: a human translational imaging study. Neuropsycho-pharmacology[J], 2015, 40(7): 1674-1681.

[45] Brincat SL, Miller EK. Frequency-specific hippocampal-prefrontal interactions during associative learning[J]. Nat Neurosci, 2015, 18(4): 576-581.

[46] Godsil BP, Kiss JP, Spedding M,etal. The hippocampal-prefrontal pathway: the weak link in psychiatric disorders[J]? Eur Neuropsychopharmacol, 2013, 23(10): 1165-1181.

[47] Gabbott P, Headlam A, Busby S. Morphological evidence that CA1 hippocampal afferents monosynaptically innervate PV-containing neurons and NADPH-diaphorase reactive cells in the medial prefrontal cortex (Areas 25/32) of the rat[J]. Brain Res, 2002, 946(2): 314-322.

[48] Crochet S, Poulet JF, Kremer Y,etal. Synaptic mechanisms underlying sparse coding of active touch[J]. Neuron, 2011, 69(6): 1160-1175.

[49] Gentet LJ, Avermann M, Matyas F,etal. Membrane potential dynamics of GABAergic neurons in the barrel cortex of behaving mice[J]. Neuron, 2010, 65(3): 422-435.

[50] Crochet S, Petersen CC. Correlating whisker behavior with membrane potential in barrel cortex of awake mice[J]. Nat Neurosci, 2006, 9(5): 608-610.

[51] Mateo C, Avermann M, Gentet LJ,etal. In vivo optogenetic stimulation of neocortical excitatory neurons drives brain-state-dependent inhibition[J].Curr Biol,2011,21(19):1593-1602.

[52] Sigurdsson T, Duvarci S. Hippocampal-prefrontal interactions in cognition, behavior and psychiatric disease[J]. Front Syst Neurosci, 2016, 9:190.

陸地,男,1960-06生,學(xué)士,主任醫(yī)師,E-mail:LUDI12345678@126.com

2017-06-27