劉桂蘭 ， 鄧旭明 ， 劉愛玲 ， 王建鋒 ， 李旭東 ， 聶麗娜

[1.吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院 ， 吉林 長(zhǎng)春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物藥業(yè)有限公司 ， 天津 東麗 300300]

牛乳房炎用藥國(guó)內(nèi)外制劑審批情況

劉桂蘭1,2， 鄧旭明1， 劉愛玲2， 王建鋒1， 李旭東2， 聶麗娜2

[1.吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院 ， 吉林 長(zhǎng)春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物藥業(yè)有限公司 ， 天津 東麗 300300]

奶牛乳腺炎又名奶牛乳房炎，是接觸性傳染病原微生物和/或環(huán)境性病原體侵入乳房導(dǎo)致，其他疾病繼發(fā)、飼養(yǎng)管理不當(dāng)?shù)葢?yīng)激因素也可以使乳腺防御能力下降，從而引起實(shí)質(zhì)和間質(zhì)組織的炎癥及乳汁成分的變化。在線監(jiān)督、加強(qiáng)管理、使用疫苗、早期診斷，對(duì)癥治療配合適當(dāng)?shù)妮o助療法是增強(qiáng)乳房特異性抵抗力、治療乳腺炎的傳統(tǒng)手段，其中，抗生素的使用發(fā)揮了很好的治療作用?？股仉m然療效較好，但因抗生素殘留危害人畜健康并產(chǎn)生耐藥性，動(dòng)物排泄物也因含有抗生素而導(dǎo)致水土污染嚴(yán)重，不斷優(yōu)化奶牛乳房炎用藥也是臨床急需的，本文因此對(duì)中國(guó)、美國(guó)、歐盟、英國(guó)、澳大利亞批準(zhǔn)用于奶牛乳腺炎預(yù)防、治療相關(guān)藥物進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析，希望對(duì)臨床用藥研發(fā)、應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。

1 中國(guó)目前牛用乳房炎藥物分析

中國(guó)的獸藥使用在逐漸規(guī)范，所有臨床使用獸藥均要符合農(nóng)業(yè)部下發(fā)的各類獸藥標(biāo)準(zhǔn)，主要包括獸藥典[1]、《獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》[2]、《獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品中藥卷第一冊(cè)》[3]等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)奶牛乳房炎的有磺胺類藥物、喹諾酮類、中藥等(見圖1)。

1.1 中國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎藥物分類 通過對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收集、分析，目前中國(guó)批準(zhǔn)了用于奶牛乳房炎治療化藥、中藥、消毒以減少乳腺炎發(fā)生的消毒劑41個(gè)。通過分析可以看出，其中磺胺類藥物7個(gè)、解熱鎮(zhèn)痛2個(gè)、消毒防腐3個(gè)、中獸藥10個(gè)、其他抗生素19個(gè)。

1.2 中國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎用化藥情況 中國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎治療藥物中，涉及的磺胺類藥物包括磺胺二甲嘧啶片、磺胺嘧啶片、磺胺噻唑片、磺胺二甲嘧啶鈉注射液、磺胺嘧啶鈉注射液、復(fù)方磺胺嘧啶鈉注射液7個(gè)?？捎糜谌榉垦字委煹母煞坩槃┯凶⑸溆闷S星青霉素、青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑西林鈉、乳糖酸紅霉素、氨芐西林鈉、硫酸鏈霉素、氯唑西林鈉、普魯卡因青霉素9個(gè)品種。注射用干粉針劑較為經(jīng)典，除注射用乳糖酸紅霉素為靜脈注射、注射用氯唑西林鈉為乳管注入外，其余均為肌肉注射，部分產(chǎn)品單支的含量規(guī)格在不斷完善，逐漸能適合一頭牛使用，是多年來臨床一線用抗生素，在乳腺炎防治上起到了良好效果。

圖1 中國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎用相關(guān)藥物類型占比

用于乳房炎治療藥物中，化藥注射液有4個(gè)，分別是：硫酸卡那霉素注射液(5%、10%、25% 3種含量規(guī)格)、硫酸慶大霉素注射液(2%、4%兩種含量規(guī)格)、普魯卡因青霉素注射液(10 mL∶300萬單位、450萬單位兩種規(guī)格)、恩諾沙星注射液(5 mL：50 mg、0.125 g、0.25 g、0.5 g；10 mL：0.5 g、1 g、2.5 g；100 mL：5 g、10 g)；解熱鎮(zhèn)痛抗炎的是0.5%、5%兩個(gè)含量規(guī)格氟尼辛葡甲胺注射液、2%美洛昔康注射液。隨著藥物的不斷開發(fā)，目前臨床使用較多的是預(yù)填充注射器包裝的乳房注入劑，此乳管內(nèi)注射給藥的制劑基本上是近5年批準(zhǔn)的新獸藥，已批準(zhǔn)的7個(gè)乳房注入劑見表1所示。

1.3 中國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎中藥情況 中國(guó)在奶牛飼養(yǎng)過程中不僅開發(fā)出了生乳散、通乳散等疏通乳房的藥物，更開發(fā)出了5個(gè)液體制劑(山楂乳房注入劑、魚腥草注射液、魚金注射液、三花當(dāng)歸灌注液、雙丁注射液)、5個(gè)粉散劑(萬乳康、歸芪乳康散、蒲芪青王散、銀藿散、公英散)，用于奶牛乳房炎的治療；其中經(jīng)典的針對(duì)乳房炎的中藥散劑是公英散、銀藿散，在中藥領(lǐng)域是應(yīng)用最大的，其次是歸芪乳康散；萬如康臨床應(yīng)用效果很好，但因?yàn)樽笮溥驊?yīng)用限制，逐步退出臨床應(yīng)用；魚腥草注射液、雙丁注射液因給藥方便，臨床應(yīng)用較多。

表1 獸藥標(biāo)準(zhǔn)中收錄的奶牛乳房炎用乳房注入劑(化藥成分)

1.4 中國(guó)批準(zhǔn)乳房炎用藥特點(diǎn) 奶牛乳房炎用藥物部分單包裝的劑量偏小。磺胺類片劑的口服劑量基本上是0.14～0.2 g/kg體重，對(duì)于1頭體重400 kg左右的奶牛而言一般需要112片～160片；磺胺類注射液的給藥劑量是22 mg～100 mg/kg體重，1頭成年奶牛需要給藥量是8.8 g～40 g，對(duì)應(yīng)20% 20 mL的注射液而言，是需要5支～20支，目前規(guī)格藥物的計(jì)數(shù)，增加了臨床應(yīng)用難度與復(fù)雜性。

藥品包裝材料對(duì)環(huán)境污染問題。注射用的干粉針劑一般臨床用量為400萬單位或更多，而80萬、160萬單位的干粉針劑仍廣泛存在，干粉針劑一般采用西林瓶包裝，這些西林瓶、膠塞、鋁蓋包材對(duì)環(huán)境的污染是長(zhǎng)期；新批準(zhǔn)的、臨床使用方便的預(yù)填充注射器灌裝藥物，也存在包材對(duì)環(huán)境的污染問題，這是中國(guó)獸藥界普遍存在、需要系統(tǒng)解決的一個(gè)問題。

還存在給藥不便的劑型，如注射用氯唑西林鈉注射用前稀釋后，經(jīng)乳導(dǎo)管給藥用，操作稍有不便。

2 美國(guó)目前批準(zhǔn)的奶牛乳房炎藥物

2.1 美國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎藥物整體結(jié)構(gòu) 截止2017年7月1日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)官方網(wǎng)站發(fā)布的批準(zhǔn)用于牛乳房炎相關(guān)的各品規(guī)藥品單品、復(fù)方藥物共18個(gè)藥物41個(gè)文號(hào)；按藥物有效成分來分，單方制劑16個(gè)，復(fù)方制劑2個(gè)；涉及到的磺胺類藥物有3種，分別是磺胺二甲嘧啶、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧噠嗪，三者的批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)分別是9個(gè)、1個(gè)、4個(gè)，占總文號(hào)數(shù)的34.1%；18種乳房炎治療藥物的主要成分明細(xì)如下表2所示。

表2 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的奶牛乳房炎用藥物

炎藥物中國(guó)內(nèi)沒有涉及的有紅霉素、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧噠嗪海他西林、聚乙酰膽堿、新生霉素等，中國(guó)有注射用乳糖酸紅霉素，F(xiàn)DA紅霉素為300 mg或600 mg的乳房注入劑。在劑型方面包括注射液、干粉針劑、口服混懸液、長(zhǎng)效丸劑、乳房注入劑、靜脈注射等，其中乳房注入劑有21個(gè)文號(hào)，占總文號(hào)數(shù)的51.2%，具體FDA牛乳房炎藥物制劑類型批準(zhǔn)文號(hào)比例見下圖2所示。

圖2 FDA批準(zhǔn)的奶牛乳房炎相關(guān)藥物劑型比例

2.2 FDA批準(zhǔn)奶牛乳房炎藥物的特色 在同一個(gè)制劑中，可以使用不同輔料，棄奶期也不同，例如普魯卡因青霉素G乳房注入劑，均含普魯卡因青霉素10萬單位，但可以選擇使用花生油、芝麻油或豆油3種載體，3種載體的棄奶期從60 h(5次擠奶)到84 h(7次擠奶)不等。

同一藥物類型，開發(fā)出了既適合泌乳期乳房炎牛的治療制劑，又開發(fā)出了可用于奶牛干奶，減少后續(xù)乳房炎發(fā)病的制劑，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)5個(gè)這樣的藥物，分別為紅霉素、普魯卡因青霉素G、新生霉素鈉、新生霉素鈉普魯卡因青霉素、鹽酸頭孢噻呋。

3 歐盟和英國(guó)批準(zhǔn)的奶牛乳房炎藥物

3.1 歐盟批準(zhǔn)奶牛乳房炎藥物整體結(jié)構(gòu) 雖然歐盟是世界第一大乳業(yè)生產(chǎn)地，但截止2017年7月1日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)官方網(wǎng)站發(fā)布的批準(zhǔn)用于牛乳房炎的藥品共14項(xiàng)[]，其中美洛昔康制劑最多為11項(xiàng)，鹽酸吡利霉素、聚乙酰膽堿、腸桿菌J5的滅活/金黃色葡萄球菌(CP8)株SP 140滅活表達(dá)抗原復(fù)合物溶液各1項(xiàng)。因?yàn)闅W盟批準(zhǔn)藥物是要經(jīng)過歐洲20多個(gè)國(guó)家全部同意，才能批準(zhǔn)，因此可檢索到的藥物非常少。

3.2 英國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房?jī)?nèi)用的消炎藥 到目前為止，英國(guó)獸藥理事會(huì)(Veterinary Medicines Directorate，VMD)批注藥物數(shù)據(jù)庫(kù)中，共收錄34個(gè)奶牛乳房炎用消炎藥[]，按有效成分計(jì)共有16種抗生素類型，其中單方制劑僅有6個(gè)，其余10個(gè)均為復(fù)方制劑，復(fù)方制劑中加入強(qiáng)的松的有5個(gè)藥物，加入普魯卡因青霉素G的有4個(gè)藥物。具體列表如表3所示。

表3 英國(guó)批準(zhǔn)奶牛乳房炎抗炎藥

4 澳大利亞批準(zhǔn)的奶牛乳房炎藥物

4.1 澳大利亞奶牛藥物整體情況 奶牛業(yè)是澳大利亞主要的農(nóng)業(yè)支柱產(chǎn)業(yè)，并且澳大利亞是世界上僅有的8個(gè)奶牛群體規(guī)模逐漸增加的國(guó)家之一。澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局(Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority, APVMA)[]是澳大利亞獸藥管控機(jī)構(gòu)，通過該網(wǎng)站獸藥數(shù)據(jù)看奶牛乳房炎治療相關(guān)藥物的統(tǒng)計(jì)、分析，得出以下結(jié)論：澳大利亞奶牛乳房炎用藥包括19個(gè)廠家的80個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品，其中抗生素相關(guān)產(chǎn)品35個(gè)、外部皮膚用35個(gè)，多用途用藥10個(gè)。涉及的35個(gè)文號(hào)抗生素產(chǎn)品中包括16種藥物，其中復(fù)方制劑9個(gè)，單方制劑7個(gè)；多用途藥物主要包括托芬那酸、堿式硝酸鉍、美洛昔康、氟尼辛葡甲胺、堿式硝酸鉍等藥物；外部皮膚用藥物主要是消毒劑、洗劑，主要成分是聚乙烯吡咯烷酮-碘、葡萄糖酸氯己定、羊毛脂、溴化十六烷基三甲銨(一種局部防腐消毒劑)、甘油、地塞米松異煙酸酯、碘、山梨糖醇等。

4.2 澳大利亞奶牛用抗生素分析 澳大利亞批準(zhǔn)奶牛乳房炎相關(guān)35個(gè)抗生素文號(hào)中，涉及數(shù)目最多的是芐星鄰氯青霉素，僅單方就有10個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。具體批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)如表4所示。

表4 澳大利亞批準(zhǔn)奶牛乳房炎抗炎藥

從以上中國(guó)、美國(guó)、歐盟、英國(guó)、澳大利亞奶牛用藥物類型和劑型的比較可以看出，中國(guó)用于奶牛乳房炎的藥物雖然已經(jīng)達(dá)到41個(gè)，批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)在超過了100個(gè)，在所有國(guó)家中最多，還包括有特點(diǎn)的10個(gè)中藥產(chǎn)品，但制劑不新、以單方為主，這已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要了，例如歐盟和美國(guó)都有的聚乙酰膽堿，其在圍產(chǎn)期牛中使用，用于降低泌乳期的乳房炎，國(guó)內(nèi)還沒有；歐盟有腸桿菌表達(dá)抗原復(fù)合物溶液用于乳房炎的治療，這種新成分物質(zhì)也值得我們研究。與FDA的11種乳房注入劑相比，中國(guó)僅有7種成分的乳房注入劑的制劑類型，并且全部為單方制劑；澳大利亞乳房注入劑有9個(gè)復(fù)方制劑，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的乳房炎用16種抗生素類型，其中單方制劑僅有6個(gè)，其余10個(gè)均為復(fù)方制劑，復(fù)方制劑占比達(dá)到62.5%；美洛昔康、氟尼辛葡甲胺在國(guó)外臨床使用范圍遠(yuǎn)大于中國(guó)。紅霉素乳房注入劑、復(fù)方乳房注入劑藥物研發(fā)是值得開展。

隨著對(duì)牛奶無抗、無殘留的逐步重視，中草藥、微生態(tài)這些中國(guó)特色藥物在乳房炎防控中的應(yīng)用范圍會(huì)逐步擴(kuò)大，牧場(chǎng)也將逐步意識(shí)到這些制劑的優(yōu)勢(shì)。我國(guó)奶牛用藥物研發(fā)仍處于快速發(fā)展階段，市場(chǎng)急需更高效的復(fù)方藥物及便利劑型，不斷補(bǔ)充、健全牛用乳房炎藥物，建立有效的牛乳房炎綜合防控方案也勢(shì)在必行。

[1] 中國(guó)獸藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)獸藥典(一部)、(二部)[M]. 北京: 中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社, 2016.

[2] 農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心. 獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(第一冊(cè))、(第二冊(cè))、(第三冊(cè))[M]. 北京: 中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社, 2010—2012.

[3] 中國(guó)獸藥典委員會(huì). 獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品(中藥卷 第一冊(cè))[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2013.

[4] 美國(guó)FDA動(dòng)物藥品http://www.accessdata.fda.gov/scripts/animaldrugsatfda/

[5] 歐洲藥品管理局http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/vet_epar_search. jspamp;murl=menus/medicines/medicines.jspamp;mid=WC0b01ac058001fa1c.

[6] 英國(guó)獸藥理事會(huì)官方網(wǎng)站http://www.vmd.defra.gov.uk/ProductInformationDatabase/Default.aspx.

[7] 澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局官方網(wǎng)站https://apvma.gov.au/

2017-07-03

天津市現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)專項(xiàng)(ITTCRS-2017008)

劉愛玲，E-mail:liual@163.com