杜方兵 楊萬(wàn)春

口服磷酸奧司他韋引起嚴(yán)重精神癥狀1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杜方兵 楊萬(wàn)春

病例資料

患者，杜某某，男，70歲，系“咳嗽伴胸悶、發(fā)熱4天”于2014年2月7日入院。入院前5天受涼后出現(xiàn)咳嗽、胸悶不適，伴有發(fā)熱，體溫最高39℃，外院輸注頭孢他啶3天,癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。發(fā)病前1周內(nèi)無(wú)禽類接觸史，無(wú)發(fā)熱病人以及禽流感病人接觸史，周圍接觸者無(wú)類似病史。既往有高血壓病史多年(口服復(fù)方降壓片)。入院時(shí)查體：T：39.6℃，P：90次/分，R：21次/分，BP：152/60mmHg，SpO290%(末梢血氧)。神志清楚，精神差?？诖綗o(wú)紫紺，雙肺呼吸音粗，兩下肺可聞及少許濕啰音，心率90次/分，律齊，腹平軟，全腹部無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，生理反射存在，病理征未引出。2月7日血常規(guī)：白細(xì)胞7.54×109/L，中性粒細(xì)胞6.14×109/L，紅細(xì)胞5.00×1012/L，血紅蛋白152g/L，血小板164.0×109/L。血?dú)夥治觯?pH 7.525，PaO250mmHg，PaCO226.3 mmHg，BE-1 mmol/L。02月07日胸部CT提示：兩肺多發(fā)斑片狀模糊病灶(見圖a)。入院診斷“重癥肺炎；I型呼吸衰竭”。予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿奇霉素抗感染治療，同時(shí)行無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣改善患者缺氧?；颊叱掷m(xù)高熱，最高39.8℃，退熱處理后體溫控制不理想。2月9日復(fù)查胸部CT兩肺斑片狀病灶較前明顯增多，并出現(xiàn)雙側(cè)少量胸腔積液(見圖b)?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速，咽拭子甲型流感病毒初步篩查實(shí)驗(yàn)陰性。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《2014版人感染H7N9禽流感診療方案》[1]中，關(guān)于甲型流感病毒抗原快速檢測(cè)陰性但病情快速進(jìn)展及其他不明原因肺炎病例亦應(yīng)使用抗病毒藥物的原則，于2月9日起加用磷酸奧司他韋75mg bid口服。2月10日夜間患者體溫逐漸下降，2月11日體溫基本正常，2月12日出現(xiàn)輕度譫妄，2月13日出現(xiàn)興奮、思維紊亂、幻覺并在病房?jī)?nèi)隨地大小便，謾罵攻擊醫(yī)護(hù)人員。行顱腦CT檢查未見異常。患者既往無(wú)精神疾病史，精神科會(huì)診后，排除了精神刺激因素，出現(xiàn)的精神癥狀考慮是由磷酸奧司他韋引起，故立即停藥。停藥后當(dāng)天，患者情緒漸漸穩(wěn)定，精神癥狀逐漸減輕，2天后精神癥狀完全消失。繼續(xù)予以無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣及對(duì)癥治療，病情穩(wěn)定于2014年3月30日復(fù)查胸部CT病灶基本吸收后出院(見圖c)。后隨訪24個(gè)月未再出現(xiàn)過(guò)類似精神癥狀。

圖a 02月07日兩肺多發(fā)病灶 圖b 2月9日兩肺病灶較前明顯增多，并出現(xiàn)雙側(cè)少量胸腔積液 圖c 3月30日兩肺病灶基本吸收

討 論

磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate，商品名達(dá)菲)是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，能夠通過(guò)阻斷病毒的神經(jīng)氨酸酶來(lái)阻止流感病毒侵犯呼吸道細(xì)胞。磷酸奧司他韋可以減少流感的并發(fā)癥，同時(shí)明顯減少了抗生素的使用，因此成為目前治療流感的常用藥物，也是抗禽流感病毒的有效藥物之一[2-3]。

臨床實(shí)踐中磷酸奧司他韋的副作用主要是乏力、頭痛和腹痛等[4]，但服用磷酸奧司他韋期間也出現(xiàn)過(guò)神經(jīng)精神不良事件的報(bào)道，表現(xiàn)為行為異常和譫妄，且多見于兒童和青少年。本例患者為老年人，口服磷酸奧司他韋后出現(xiàn)神經(jīng)精神異常，表現(xiàn)為躁狂、易怒、行為異常等。患者及其直系親屬均無(wú)神經(jīng)精神類疾病病史。治療過(guò)程中使用的藥物也無(wú)容易導(dǎo)致精神神經(jīng)障礙的藥物。停用磷酸奧司他韋，其它藥物按照原劑量及原給藥途徑繼續(xù)使用，患者行為異常等癥狀24小時(shí)內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，48小時(shí)后完全正常。由此我們推斷磷酸奧司他韋與該患者神經(jīng)精神不良事件之間存在聯(lián)系，甚至可能是導(dǎo)致患者行為異常的原因，但具體的機(jī)制尚不清楚。

磷酸奧司他韋是否直接引起神經(jīng)精神不良事件一直存在爭(zhēng)議。一方面是因?yàn)榱鞲斜旧砜梢詫?dǎo)致的腦炎或者腦病，進(jìn)而出現(xiàn)意識(shí)障礙和驚厥等神經(jīng)精神癥狀[5]，這與磷酸奧司他韋引起的神經(jīng)精神不良事件難以區(qū)分；另一方面多數(shù)患者可能存在同時(shí)服用多種藥物或者不排除合并癔癥等其它情況。早期有關(guān)磷酸奧司他韋引起神經(jīng)精神不良事件的報(bào)道主要見于日本，例如2005年至2007年日本報(bào)道了多起16歲以下兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)，表現(xiàn)為譫妄、幻覺、精神錯(cuò)亂、行為異常、驚厥等，甚至導(dǎo)致12名青少年死亡。不過(guò)近來(lái)也有英國(guó)等國(guó)家報(bào)道兒童服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)輕度神經(jīng)精神障礙[6]。2008年Toovey S等學(xué)者分析了主要來(lái)自日本、美國(guó)和其它地區(qū)共計(jì)2466例不良反應(yīng)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件的具體情況如下：日本兒童99例/100萬(wàn)例，日本成人28例/100萬(wàn)例，美國(guó)兒童19例/100萬(wàn)例，美國(guó)成人8例/100萬(wàn)例。16歲以下的兒童比成人更易發(fā)生(兒童1808例/2218例，成人658例/833例)，且通常出現(xiàn)在開始使用磷酸奧司他韋的最初48小時(shí)內(nèi)；神經(jīng)精神不良事件主要表現(xiàn)為行為異常(1160例，38.0%)和譫妄(661例，21.7%)。上述數(shù)據(jù)說(shuō)明應(yīng)用磷酸奧司他韋過(guò)程中的確可能出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件，但該學(xué)者認(rèn)為這并不高于磷酸奧司他韋三期臨床試驗(yàn)時(shí)報(bào)道的輕度神經(jīng)精神不良事件的發(fā)生率，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)磷酸奧司他韋在腦組織中濃度低，不存在致使神經(jīng)精神不良事件發(fā)生的機(jī)制[7]。其他學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)使用磷酸奧司他韋的流感患者組，神經(jīng)精神不良事件發(fā)生率不高于未使用患者組[8]。隨著對(duì)磷酸奧司他韋的深入研究，上述觀點(diǎn)遭到了質(zhì)疑。Jefferson T等學(xué)者分析2.4萬(wàn)人的臨床試驗(yàn)結(jié)后認(rèn)為磷酸奧司他韋只是緩解流感的癥狀，作為預(yù)防藥物使用時(shí)，磷酸奧司他韋會(huì)增加精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)[9]。近期也有研究證實(shí)幼年大鼠腦組織內(nèi)奧司他韋的濃度遠(yuǎn)高于成年大鼠，同時(shí)提出如果相同情況發(fā)生在人類的話，這可能就是兒童和青少年使用磷酸奧司他韋后容易出現(xiàn)神經(jīng)精神事件的原因[10]。因此我們推測(cè)使用磷酸奧司他韋是否出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件與人種及年齡有關(guān)，這可能是因?yàn)榱姿釆W司他韋在體內(nèi)各個(gè)組織器官的濃度存在個(gè)體差異性，但有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，使用磷酸奧司他韋期間的確可能出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件，但是否與磷酸奧司他韋直接相關(guān)尚需進(jìn)一步證實(shí)。值得注意的是，磷酸奧司他韋使用期間應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的神經(jīng)精神不良事件。

[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).人感染H7N9禽流感診療方案(2014年版)[J].中華臨床感染病雜志,2014,7(1):1-3.

[2] Whitley RJ,Hayden FG,Reisinger KS,et al.Oral oseltamivir treatment of influenza in children[J].Pediatr Infect Dis J,2001,20(2):127-133.

[3] Lye DC,Ang BS,Leo YS.Review of human infections with avian influenza H5N1 and proposed local clinical management guideline[J].Ann Acad Med Singapore,2007,36(4):285-292.

[4] Wallensten A,Oliver I,Lewis D,et al.Compliance and side effects of prophylactic oseltamivir treatment in a school in South West England[J].Euro Surveill,2009,14(30):19285.

[5] Wang GF,Li W,Li K.Acute encephalopathy and encephalitis caused by influenza virus infection[J].Curr Opin Neurol,2010,23(3):305-311.

[6] Kitching A,Roche A,Balasegaram S,et al.Oseltamivir adherence and side effects among children in three London schools affected by influenza A(H1N1)v,May 2009-an internet-based cross-sectional survey[J].Euro Surveill,2009,14(30):19287.

[7] Toovey S,Rayner C,Prinssen E,et al.Assessment of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir: a comprehensive review[J].Drug Saf,2008,31(12):1097-1114.

[8] Smith JR,Sacks S.Incidence of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir or no antiviral treatment[J].Int J Clin Pract,2009,63(4):596-605.

[9] Jefferson T,Jones MA,Doshi P,et al.Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD008965.

[10] Morimoto K,Nagami T,Matsumoto N,et al.Developmental changes of brain distribution and localization of oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802 in rats[J].J Toxicol Sci,2012,37(6):1217-1223.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.053

230011 安徽 合肥， 合肥市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2017-04-20]